本技术领域是有关苯并杂环化合物及其用途，且具体而言是有关含有其的医药组成物及其作为自分泌运动因子(autotaxin)抑制剂的用途。
背景技术：
自分泌运动因子(atx)为人体中大约120kda的分泌型酵素，其由enpp2基因编码。自分泌运动因子亦称作外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ectonucleotidepyrophosphatase/phosphodiesterase)家族成员第二型(npp2或enpp2)或溶血磷脂酶d(lysophospholipased)。
溶血磷脂酸(lysophosphatidicacid；lpa)活化至少六个g蛋白偶联受体(g-proteincoupledrecpetors)，其促进细胞增生、存活、迁移、及肌肉收缩，而自分泌运动因子具有溶血磷脂酶d活性，其将溶血磷脂酰胆碱(lysophosphatidylcholine)转化为溶血磷脂酸。自分泌运动因子在产生脂质信号分子lpa时极为重要。
非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfattyliverdisease；nafld)为肝细胞中额外脂肪的累积，其非由酒精引起。非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis；nash)为nafld的最极端型式。此外，nash被认为是原因不明的肝硬化的主要原因，且atx-lpa信号传递与肝纤维化(hepaticfibrogenesis)发生有关。
特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis；ipf)为慢性、持续性进行的肺纤维化疾病，主要发生于老年人。据报导，在鼠科与人类纤维化肺中，可检测到atx浓度增加。
自分泌运动因子与lpa亦涉及许多发炎造成的疾病，如气喘与关节炎。此外，自分泌运动因子与lpa亦证实涉及许多癌症。
据此，亟需开发自分泌运动因子抑制剂以治疗疾病，如癌症、nafld、ipf等。
技术实现要素：
依据一些具体实施例，本发明提供一式(i)苯并杂环化合物，或其医药上可接受盐类、溶剂合物、水合物、几何异构物、镜像异构物、非镜像异构物(diastereoisomer)、或外消旋化合物：
其特征在于，
依据其他具体实施例，本发明亦提供一医药组成物，包含：一治疗有效量的本发明苯并杂环化合物；以及一医药上可接受载体。
依据又其他具体实施例，本发明进一步提供一抑制环境中自分泌运动因子活性的方法，包含：以一有效量的本发明苯并杂环化合物或本发明医药组成物接触环境。
下列具体实施例中提供详尽说明。
附图说明
无
具体实施方式
在以下详尽说明中，基于解释的目的，阐述了许多具体细节，以提供所揭示具体实施例的透彻理解。然而，显而易见的是，在没有彼等具体细节的情况下，亦可实践一或多个具体实施例。
新颖化合物
本发明提供一式(i)苯并杂环化合物，或其医药上可接受盐类、溶剂合物、水合物、镜像异构物、或非镜像异构物：
其中
在本发明的一些具体实施例中，式(i)苯并杂环化合物可为式(ii)的结构，或其医药上可接受盐类、溶剂合物、水合物、镜像异构物、或非镜像异构物：
其中---为单键或双键；
n为0或1；
x为-ch2-、o、nr1、或s；
y1为-c(ra1)(ra2)-或-n(ra1)-，其中ra1与ra2独立地选自于由：
氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、及c1-c3烃组成的群组；
y2为烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、c1-c3烃、-raaorbb、-c(o)oraarbb、-c(o)raarbb、-c(o)nraarbb、-so2raarbb、或-so2nraarbb，其中raa与rbb独立地为无基团、氢、卤素、烷基、或芳基；
y3为无基团、氢、cn、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、或c1-c3烃，其可选择地经至少一取代基取代，该取代基独立地选自于由氢、烷基、及卤素组成的群组；
y4为无基团、氢、卤素、芳基、或杂芳基，其可选择地经至少一取代基取代，该取代基独立地选自于由氢、烷基、及卤素组成的群组；
r1为氢或烷基；
z为c或n；
r3为-r3aor3b、-r3ac(o)or3br3c、-r3ac(o)r3br3c、-r3ac(o)nr3br3c、-r3anr3bc(o)nr3cr3d、-r3anr3bc(o)r3cr3d、-r3anr3bc(o)or3cr3d、-r3aso2r3br3c、-r3anr3bso2nr3cr3d、或-r3aso2nr3br3c，其可选择地经至少一取代基取代，该取代基独立地选自于由烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、及芳基组成的群组；
其中r3a、r3b、r3c、及r3d独立地选自于由无基团、氢、卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、芳基、及c1-c6烃组成的群组，其可选择地经至少一取代基取代，该取代基独立地选自于由-or3e、＝o、＝s、-so2r3e、-so2nr3er3f、-nr3gso2nr3er3f、-nr3gc(o)nr3er3f、-c(o)nhr3e、-nhc(o)r3e、-nhc(o)or3e、-no2、-co2r3e、及-c(o)r3e组成的群组，
其中r3e、r3f、及r3g独立地为氢或烷基。
术语的定义
除非另有说明，“烷基”乙词意指具有1至10个(如，1至10个、1至9个、1至8个、1至7个、1至6个、1至5个、1至4个、1至3个、1至2个、或1个)碳原子的直链、支链、及/或环状烃。“低级烷基”意指具有1至4个碳(c1–4烷基)的烷基部分。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、2-异丙基-3-甲基丁基、戊基、戊-2-基、己基、异己基、庚基、庚-2-基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、及十二烷基。除非另有规定，否则烷基的各实例独立地任意以一或多个取代基取代，亦即，未经取代(“未经取代的烷基”)或经取代(“经取代的烷基”)。在特定具体实施例中，烷基为经取代的c2–10烷基。
“环烷基”乙词意指具有3至30个碳原子(如，c3-c10)的饱和烃单环或多环(如，稠环、桥环、或螺环)系统。环烷基的实例包括但不局限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、及金刚烷基。
“杂环烷基”意指具有环碳原子与1至4个环杂原子的3至10元非芳香环系统基团，其中各杂原子独立地选自于氮、氧、硫、磷、及硅(“3-10元杂环烷基”)。在含有一或多个氮原子的杂环基中，连接点可为碳或氮原子，只要原子价容许。除非另有规定，杂环烷基的各实例独立地任意以一或多个取代基取代，亦即，未经取代(“未经取代的杂环烷基”)或经取代(“经取代的杂环烷基”)。在一些具体实施例中，杂环基为具有环碳原子与1至4个环杂原子的5-8元非芳香环系统，其中各杂原子独立地选自于氮、氧、及硫。在一些具体实施例中，杂环烷基为具有环碳原子与1至4个环杂原子的5-6元非芳香环系统，其中各杂原子独立地选自于氮、氧、及硫。在一些具体实施例中，5-6元杂环基具有1-3个环杂原子，其选自于氮、氧、及硫。在一些具体实施例中，5-6元杂环基具有1-2个环杂原子，其选自于氮、氧、及硫。在一些具体实施例中，5-6元杂环烷基具有1个环杂原子，其选自于氮、氧、及硫。含有1个杂原子的示例性5元杂环基包括但不局限于，四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基、及吡咯基-2,5-二酮。含有2个杂原子的示例性5元杂环基包括但不局限于，二氧戊环基、氧代磺酰基(oxasulfuranyl)、二磺酰基(disulfuranyl)、及恶唑烷-2-酮。含有3个杂原子的示例性5元杂环基包括但不局限于，三唑啉基、恶二唑啉基、及噻二唑啉基。含有1个杂原子的示例性6元杂环基包括但不局限于，哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、及硫杂环丁烷基(thianyl)。含有2个杂原子的示例性6元杂环基包括但不局限于，哌嗪基、吗啉基、二噻烷基、及二恶烷基。含有2个杂原子的示例性6元杂环基包括但不局限于，三嗪烷基(triazinanyl)。含有1个杂原子的示例性7元杂环基包括但不局限于，氮
除非另有说明，“芳基”乙词意指由碳与氢原子组成的芳香环或部分芳香环系统。芳基部分可包含多个环连接或融合在一起。芳基部分的实例包括萘基及苯基。除非另有规定，芳基的各实例独立地任意以一或多个取代基取代，亦即，未经取代(“未经取代的芳基”)或经取代(“经取代的芳基”)。在特定具体实施例中，芳基为经取代的苯基。
除非另有说明，“杂芳基”乙词意指一芳基部分其中至少其一碳原子以一杂原子(如，氮、氧、或硫)取代。在一些具体实施例中，杂芳基为芳香环系统中具有环碳原子与1-4个环杂原子的5-10元芳香环系统，其中各杂原子独立地选自于氮、氧、及硫(“5-10元杂芳基”)。在一些具体实施例中，杂芳基为芳香环系统中具有环碳原子与1-4个环杂原子的5-8元芳香环系统，其中各杂原子独立地选自于氮、氧、及硫(“5-8元杂芳基”)。在一些具体实施例中，杂芳基为芳香环系统中具有环碳原子与1-4个环杂原子的5-6元芳香环系统，其中各杂原子独立地选自于氮、氧、及硫(“5-6元杂芳基”)。在一些具体实施例中，5-6元杂芳基具有1-3个环杂原子，其选自于氮、氧、及硫。在一些具体实施例中，5-6元杂芳基具有1-2个环杂原子，其选自于氮、氧、及硫。在一些具体实施例中，5-6元杂芳基具有1个环杂原子，其选自于氮、氧、及硫。除非另有规定，杂芳基的各实例独立地任意以一或多个取代基取代，亦即，未经取代(“未经取代的杂芳基”)或经取代(“经取代的杂芳基”)。在特定具体实施例中，杂芳基为未经取代的5-14元杂芳基。在特定具体实施例中，杂芳基为经取代的5-14元杂芳基。含有1个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不局限于，吡咯基、呋喃基、及噻吩基。含有2个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不局限于，咪唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、及异噻唑基。含有3个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不局限于，三唑基、恶二唑基、及噻二唑基。含有4个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不局限于，四唑基。含有1个杂原子的示例性6元杂芳基包括但不局限于，吡啶基。含有2个杂原子的示例性6元杂芳基包括但不局限于，哒嗪基、嘧啶基、及吡嗪基。含有3或4个杂原子的示例性6元杂芳基分别包括但不局限于，三嗪基与四嗪基。含有1个杂原子的示例性7元杂芳基包括但不局限于，氮杂环庚烯基(azepinyl)、氧杂环庚烯基(oxepinyl)、及硫杂环庚烯基(thiepinyl)。
除非另有说明，“烷氧基”或“烷氧基团”乙词意指-o-烷基。烷氧基的实例包括但不局限于，-och3、-och2ch3、-o(ch2)2ch3、-o(ch2)3ch3、-o(ch2)4ch3、及-o(ch2)5ch3。“低级烷氧基”乙词意指-o-(低级烷基)，如-och3与-och2ch3。
除非另有说明，“卤素”与“卤”等词意指涵盖氟、氯、溴、及碘。
“胺基”乙词意指化学式的一部分为-n(r)2，其中r的各实例独立地为本文所述的取代基，或者r的二实例相连接，以形成经取代或未经取代的杂环基。在特定具体实施例中，胺基为未经取代的胺基(亦即，-nh2)。在特定具体实施例中，胺基为经取代的胺基，其中r的至少一实例不为氢。
除非另有说明，“经取代”乙词在用于说明一化学结构或部分时，意指该结构或部分的衍生物，其中一或多个氢原子以原子取代，该化学部分或官能基诸如但不局限于，-oh、-cho、烷氧基、烷酰氧基(如，-oac)、烯基、烷基(如，甲基、乙基、丙基、叔丁基)、芳基、芳氧基、卤代、或卤代烷基(如，-ccl3、-cf3、-c(cf3)3)。
除非另有说明，紧接在一系列名词之前的一或多个形容词应理解为适用于各名词。举例而言，“任意地/可选择地经取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基”乙词具有与“任意地/可选择地经取代的烷基、任意地/可选择地经取代的环烷基、任意地/可选择地经取代的杂环烷基、任意地/可选择地经取代的芳基、或任意地/可选择地经取代的杂芳基”相同的意义。
“溶剂合物”乙词意指化合物的形式与溶剂相结合，通常利用溶剂分解(solvolysis)反应。此物理性结合可包括氢键。常规的溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、二甲基亚砜(dmso)、四氢呋喃(thf)、乙醚、及其类似物。本文所述化合物可以诸如结晶形式制备，且可为溶剂化。适用的溶剂合物包括医药上可接受的溶剂合物，且进一步包括化学计量溶剂合物及非化学计量溶剂合物。在特定实例中，溶剂合物能分离，例如，当一或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”涵盖溶液相与可溶性溶剂合物两者。代表性溶剂合物包括水合物、乙醇化物、及甲醇化物。
“水合物”乙词意指化合物与水相结合。通常，含于化合物的水合物中的水分子数量与水合物中化合物分子的数量成一定比例。因此，化合物的水合物可以，例如，通式r·xh2o表示，其中r为化合物，且x为大于0的数字。给定的化合物可形成一类以上的水合物，包括例如，单水合物(x为1)、低级水合物(x为大于0且小于1的数字，如，半水合物(r·0.5h2o))、及多水合物(x为大于1的数字，如，二水合物(r·2h2o)、及六水合物(r·6h2o))。
除非另有说明，化合物的“一有效量”为在治疗或管理疾病、环境、或病症中足以提供疗效或积极效益，或延迟或最小化与疾病、环境、或病症相关联的一或多个症状的量。化合物的一有效量为一治疗剂的量，其单独或与其他疗法结合，在治疗或管理疾病、环境、或病症时提供治疗效益。“有效量”乙词涵盖可改进整体治疗、减少或避免疾病、环境、或病症的症状或成因，或增进另一治疗剂治疗效用的一个量。
“医药上可接受盐类”乙词意指彼等盐类在合理的医学判断范围内，适用于与人和低等动物组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应、及其类似物，且具有合理的益处/风险比率。医药上可接受盐类为本领域习知。本发明化合物的医药上可接受盐类包括彼等衍生自适当的无机与有机酸和碱者。医药上可接受无毒酸加成盐类的实例为与无机酸，如氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、及过氯酸，或与有机酸，如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、或丙二酸，或利用本领域习知的其他方法如离子交换法，形成的胺盐类。其他医药上可接受盐类包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬胺酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐(picrate)、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐、及其类似物。衍生自适当碱基的盐类包括碱金属、碱土金属、铵盐、及n+(c1-4烷基)4-盐类。代表性的碱金属或碱土金属盐类包括钠、锂、钾、钙、镁、及其类似物。进一步的医药上可接受盐类包括，当适用时，以反离子如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐、及芳基磺酸盐形成的无毒铵、四级铵及、胺阳离子。
“医药上可接受载体”乙词意指一载体，不论是稀释剂或赋形剂，其兼容于制剂的其他成分，且对其接受者无害。适用的医药上可接受载体揭示于多个参考文献，包括raymondcrowe,pauljsheskey,andmarianequinn编辑的handbookofpharmaceuticalsexcipients。在一非局限的具体实施例中，该医药上可接受载体可选自于由惰性稀释剂、分散剂及/或制粒剂、界面活性剂及/或乳化剂、崩解剂、黏合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂、及油剂组成的群组。该组成物任意地进一步包含额外的生物活性化合物或试剂的至少一者。
亦应理解到，具有相同分子式但其原子键接的性质或顺序或其原子在空间中的排列不同的化合物称作“异构物”。在空间中其原子排列不同的异构物称作“立体异构物”。
“几何异构物”意指非镜像异构物，其存在阻碍双键或环烷基连接子(如，1,3-环丁基)的旋转。彼等构形的名称由于前缀顺式与反式，或z与e，而有不同，这表明依据cahn-ingold-prelog序列法则，基团在分子中双键的同侧或对侧。
彼此不为镜像的立体异构体称作“非镜像异构物”且彼此为不可叠加的镜像者称作“镜像异构物”。当一化合物具有不对称中心时，例如，其与四个不同基团键接，可能为一对镜像异构物。镜像异构物的特征可为，其不对称中心的绝对构型，其依据cahnandprelog的r与s序列法则描述，或依据分子旋转偏振光平面的方式，指定为右旋或左旋(亦即，分别为(+)或(-)异构物)。手性化合物可以单独的镜像异构物或其混合物的形式存在。含有相等比例镜像异构物的混合物称作“外消旋混合物”或“外消旋化合物”。
医药配方
在一些具体实施例中，本发明的苯并杂环化合物适合作为医药活性试剂。更佳地，本发明的化合物配制成用于投予的药物制剂。在一些具体实施例中，本发明的化合物可配制成用于投予至一环境(如一细胞)。在一些具体实施例中，医药组成物包含一治疗有效量的本发明式(i)或式(ii)化合物。
在一些具体实施例中，式(i)化合物以约0.1至99重量％的程度存在，其以医药组成物的总重量为基准。在一些具体实施例中，式(i)化合物以至少1重量％的程度存在，其以医药组成物的总重量为基准。在特定具体实施例中，式(i)化合物以至少5重量％的程度存在，其以医药组成物的总重量为基准。在又其他具体实施例中，式(i)化合物以至少10重量％的程度存在，其以医药组成物的总重量为基准。在又另外其他具体实施例中，式(i)化合物以至少25重量％的程度存在，其以医药组成物的总重量为基准。
一般而言，本发明医药组成物通过将本发明化合物与液体或细碎的固体载体、或两者均匀且紧密地混合而制备，然后，视需求，将所得混合物成型。在一些具体实施例中，医药上可接受载体选自于由惰性稀释剂、分散剂及/或制粒剂、界面活性剂及/或乳化剂、崩解剂、黏合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂、及油剂组成的群组。
在一些具体实施例中，本发明提供含有本文所述的式(i)或式(ii)化合物，或其医药上可接受盐类的医药组成物，其含于医药上可接受载体，以任何适当的途径投予，包括但不局限于，口服、静脉注射、肌内、皮肤、皮下、鞘内、皮内、透皮、植入、舌下、口腔、直肠、阴道、眼、耳、鼻、吸入、局部、口腔、非经口、及雾化方式给药。
新颖化合物的合成
本发明的苯并杂环化合物可以本领域习知方法的任一者任何制备。举例而言，下列流程图说明用于制备本发明苯并杂环化合物的常见合成途径。
实施例
流程图1
欲制备化合物8-9，请参照流程图1及以下细节：
流程图1.1
将含6-溴吲哚(6-bromoindanole)(4.3g/20.3mmole)(化合物1)与甲基胺(20ml，9.8m，溶于meoh)的甲醇(50ml)装入圆底烧瓶中，并在室温下搅拌约3.5小时，形成溶液。在室温下将硼氢化钠(1.2g)缓慢加入溶液中以形成混合物，然后搅拌混合物并维持，以完成反应隔夜。之后，在真空下将混合物中的溶剂与多余的甲基胺移除，产生一残余物。将冰水加入残余物中，随后产生棕黑色固体，过滤、收取、及利用nahco3(aq.)清洗。接着，固体在真空下干燥，得一产物(4.04g，产率87％)。产物为化合物2(6-溴-n-甲基-2,3-二氢-1h-茚-1-胺)。产物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
流程图1.2
在0℃下，将tea(1.88ml，2.0eq.)与4-硝基苯基氯甲酸酯(2.1g，1.5eq.)加入化合物2(6-溴-n-甲基-2,3-二氢-1h-茚-1-胺)(1.526g，6.7487mmol)与干燥ch2cl2(10.0ml)的混合物中。所得反应混合物在室温下搅拌隔夜，并以tlc确认完成的反应。利用柱层析法(etoac/己烷＝1/4)纯化所得的粗产物，得黄色油状物。黄色油状物为化合物3(4-硝基苯基(6-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-基)(甲基)胺甲酸酯)(817mg，31％)。
流程图1.3
在0℃下，将3,5-二氯芐基醇(2929.3mg，2.0eq.)与叔丁醇钠(1558.3mg，2.0eq.)加入化合物3(4-硝基苯基(6-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-基)(甲基)胺甲酸酯)(3.172g，8.1079mmol)与干燥thf(20.0ml)的混合物中。所得混合物在室温下搅拌隔夜。当反应完成时(注意：混合物溶液的颜色从黄色变为橙色)，所得混合物以2nhcl(aq)酸化(注意：混合物溶液的颜色从橙色转换为白色)，并以etoac萃取。有机相以na2so4干燥，并于减压下浓缩，得粗混合物。利用柱层析法(etoac/己烷＝1/5)纯化粗混合物，得黄色油状物。黄色油状物为化合物4(3,5-二氯芐基(6-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-基)(甲基)胺甲酸酯)(3.117g，89.6％)。
流程图1.4
在室温下，将na2co3(274mg，3.0eq.)、pd(dppf)cl2(31.5mg，0.05eq.)、及n-boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(n-boc-1,2,3,6-tetrahydropyridine-4-boronicacidpinacolester,533mg，2.0eq.)加入化合物4(3,5-二氯芐基(6-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-基)(甲基)胺甲酸酯)(370mg，0.8622mmol)与干燥dmf(6.0ml)的混合物中，产生反应混合物。将反应混合物脱气并在室温下在ar(g)下搅拌15分钟。之后，反应混合物在100℃下搅拌隔夜。利用tlc确认完成的反应。之后，将水加入反应混合物中，随后以etoac萃取反应混合物，得有机相。有机相以na2so4干燥并减压浓缩，得粗混合物。利用柱层析法(etoac/己烷＝1/8至etoac/己烷＝1/4)纯化粗混合物，得绿色产物。绿色产物为化合物5，叔丁基4-(3-((((3,5-二氯芐基)氧基)羰基)(甲基)胺基)-2,3-二氢-1h-茚-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸酯(280mg，61％)。
流程图1.5
在0℃下，将4nhcl(溶于1,4-二恶烷，2.5ml)加入化合物5(叔丁基4-(3-((((3,5-二氯芐基)氧基)羰基)(甲基)胺基)-2,3-二氢-1h-茚-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸酯)(280mg，0.5268mmol)与干燥ch2cl2(6.0ml)的混合物中，产生反应混合物。反应混合物在室温下搅拌隔夜。利用tlc确认完成的反应。将饱和nahco3加入反应混合物中，随后以ch2cl2萃取反应混合物，得有机相。有机相以na2so4干燥并减压浓缩，得棕色产物。棕色产物为化合物6，3,5-二氯芐基甲基(6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)胺甲酸酯(165mg，73％)。
流程图1.6
将羟基吖唉盐酸盐(hydroxyazetidinehydrochloride)(4.8g，43.8mmol，1eq.)加入含有碳酸钾(13.3g，96mmol，2.2eq.)的水性(32ml)悬浮液中，产生反应混合物。在室温下搅拌反应混合物直到完全溶解，随后以35ml的dcm稀释，并在逐滴导入氯乙酰氯(4.2ml，1.2eq.)达30分钟之前冷却至0℃。在室温下搅拌2小时后，过滤反应混合物，将有机层分开并保存，并以etoac与nbuoh(1:1)(6x16ml)的混合物萃取水相，得有机层。将二个有机层合并。以mgso4干燥合并的有机层，过滤并在真空下浓缩。将残余物悬浮在丙酮(48ml)中，并剧烈搅拌20分钟，随后过滤。在真空下浓缩滤液，得化合物7，2-氯-1-(3-羟基吖唉-1-基)乙烷-1-酮(4.2g，64％)。
流程图1.7
在室温下，将k2co3(106mg，2.0eq.)与化合物7(2-氯-1-(3-羟基吖唉-1-基)乙烷-1-酮)(74mg，1.3eq.)加入化合物6(3,5-二氯芐基甲基(6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)胺甲酸酯)(165mg，0.3825mmol)与干燥mecn(2.5ml)的混合物中，产生反应混合物。反应混合物在80℃下搅拌5小时，并使其冷却至室温。之后，反应混合物在室温下搅拌隔夜。利用tlc确认完成的反应。移除反应混合物中的溶剂，随后将水加入反应混合物中。之后，以etoac萃取反应混合物。所得有机相以na2so4干燥并减压浓缩，得粗混合物。利用柱层析法(meoh/etoac＝1/15至meoh/etoac＝1/10)纯化粗混合物，得白色产物。白色产物为化合物8，3,5-二氯芐基(6-(1-(2-(3-羟基吖唉-1-基)-2-氧代乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)(甲基)胺甲酸酯(49mg，23.5％)。
流程图1.8
将hobt(35.5mg，0.5eq.)、edc(133mg，1.5eq.)、nmm(0.1ml，2.0eq.)、及4-氧代-2-硫基-3-四氢噻唑基乙酸(133mg，1.5eq.)加入化合物6(3,5-二氯芐基甲基(6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)胺甲酸酯)(200mg，0.4637mmol)与干燥ch2cl2(6.0ml)的混合物中。反应混合物在室温下搅拌隔夜。利用tlc确认完成的反应。之后，将水加入混合物中，且以ch2cl2萃取混合物。所得有机相以na2so4干燥并减压浓缩，得粗混合物。利用柱层析法(etoac/己烷＝1/1至etoac/己烷＝2/1)纯化粗混合物，得有机产物。有机产物为化合物9，3,5-二氯芐基甲基(6-(1-(2-(4-氧代-2-硫基四氢噻唑-3-基)乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)胺甲酸酯(190mg，68％)。
化合物8与9的光谱数据
化合物8
化合物8，1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ7.32-7.24(m,4h),7.19(d,1h),7.13(d,1h),6.02-5.90(m,1h),5.88-5.73(m,1h),5.21-5.10(m,3h),4.68(br,1h)4.52-4.48(m,1h),4.33-4.29(m,1h),4.13(dd,1h),3.91(dd,1h),3.22(s,2h),3.18(s,2h),3.00-2.95(m,1h),2.89-2.83(m,1h),2.81-2.74(m,2h),2.76(d,3h),2.42(s,2h),2.22(s,1h),2.05-1.96(m,1h)。esi-msm/z计算值为c28h31cl2n3o4543.17，观察值为544.3[m+h]+。
化合物9
化合物9，1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ7.36-7.18(m,5h),7.13-7.05(m,1h),6.05-5.95(m,1h),5.93-5.70(m,1h),5,22-5.08(m,2h),4.87(d,2h),4.22(s,2h),4.15-4.09(m,2h),3.85-3.77(m,1h),3.75-3.70(m,1h),3.05-2.95(m,1h),2.93-2.82(m,1h),2.68(d,3h),2.60-2.35(m,2h),2.05-1.90(m,2h)。esi-msm/z计算值为c28h27cl2n3o4s2603.08，观察值为604.2[m+h]+。
实施例2.化合物10-30
利用流程图1.1至1.7的相同方法产生化合物10-17与19-21。利用流程图1.1至1.6及流程图1.8的相同方法产生化合物18、22、24-30。利用化合物10的相同方法产生化合物23，其中以草酰氯替代氯乙酰氯。
化合物10-30的光谱数据
化合物10
化合物10，1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ7.32-7.24(m,4h),7.19(d,1h),7.13(d,1h),6.02-5.90(m,1h),5.89-5.71(m,1h),5.21-5.10(m,2h),3.83-3.55(m,8h),3.32(m,2h),3.23-3.19(m,2h),3.02-2.95(m,1h),2.90-2.83(m,1h),2.77(t,1h),2.71(m,1h),2.70-2.62(m,3h),2.57-2.48(m,2h),2.53-2.41(m,1h),2.01-1.93(m,1h)。esi-msm/z计算值为c29h33cl2n3o4557.18，观察值为558.3[m+h]+。
化合物11
化合物11，1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ7.31-7.26(m,4h),7.19(d,1h),7.13(d,1h),6.02-5.90(m,1h),5.85-5.70(m,1h),5.21-5.09(m,2h),3.91-3.87(m,4h),3.49(s,2h),3.31-3.23(m,2h),3.06-2.92(m,1h),2.89-2.83(m,1h),2.79(t,2h),2.70-2.69(m,4h),2.58-2.44(m,5h),2.43-2.38(m,1h),2.04-1.89(m,1h)。esi-msm/z计算值为c30h33cl2n3o4569.18，观察值为570.3[m+h]+。
化合物12
化合物12，1h-nmr(300mhz,cdcl3)：δ7.32-7.09(m,6h),6.05-5.98(m,1h),5.95-5.70(m,1h),5.15(m,2h),4.58-4.49(m,1h),3.72-3.52(m,5h),3.35-3.27(m,3h),3.06-2.92(m,1h),2.90-2.78(m,2h),2.70-2.62(m,4h),2.61-2.51(m,2h),2.48-2.32(m,1h),2.19-1.89(m,4h)。esi-msm/z计算值为c29h33cl2n3o4557.18，观察值为558.3[m+h]+。
化合物13
化合物13，1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ7.38-7.20(m,4h),7.16(d,1h),7.10(d,1h),6.05-5.98(m,1h),5,89-5.71(m,1h),5.20-5.10(m,2h),3.52-3.40(m,4h),3.38(s,3h),3.01-2.94(m,1h),2.92-2.81(m,3h),2.71-2.62(m,3h),2.61-2.52(m,2h),2.48-2.35(m,1h),2.05-1.91(m,2h),1.89-1.78(m,4h)。esi-msm/z计算值为c29h33cl2n3o3541.19，观察值为542.3[m+h]+。
化合物14
化合物14，1h-nmr(300mhz,cdcl3)：δ7.32-7.22(m,4h),7.18(d,1h),7.14(d,1h),6.02-5.97(m,1h),5.90-5.84(m,1h),5.21-5.09(m,2h),3.45-3.34(m,4h),3.29(m,2h),3.25-3.22(m,2h),3.02-2.91(m,1h),2.90-2.84(m,1h),2.80-2.77(m,2h),2.70-2.61(m,3h),2.59-2.50(m,2h),2.48-2.28(m,1h),2.09-1.88(m,1h),1.27-1.16(m,6h)。esi-msm/z计算值为c29h35cl2n3o3543.21，观察值为544.3[m+h]+。
化合物15
化合物15，1h-nmr(300mhz,cdcl3)：δ7.32-7.22(m,4h),7.19(d,1h),7.13(d,1h),6.04-5.98(m,1h),5.91-5.68(m,1h),5,21-5.09(m,2h),4.12(q,2h),3.63-3.60(m,4h),3.54-3.47(m,4h),3.32(s,2h),3.22-3.19(m,2h),3.03-2.94(m,1h),2.93-2.82(m,1h),2.78(t,2h),2.69-2.62(m,3h),2.58-2.49(m,2h),2.47-2.33(m,1h),2.07-1.88(m,1h),1.26(t,3h)。esi-msm/z计算值为c32h38cl2n4o5628.22，观察值为629.3[m+h]+。
化合物16
化合物16，1h-nmr(300mhz,cdcl3)：δ7.33-7.22(m,4h),7.20(d,1h),7.13(d,1h),6.04-5.98(m,1h),5.92-5.69(m,1h),5,22-5.09(m,2h),4.16-4.05(m,4h),3.37(s,2h),3.21-3.16(m,2h),3.12-3.01(m,4h),3.00-2.80(m,3h),2.76(t,1h),2.74-2.66(m,3h),2.60-2.49(m,2h),2.47-2.32(m,1h),2.08-1.92(m,1h)。esi-msm/z计算值为c29h33cl2n3o5s605.15，观察值为606.3[m+h]+。
化合物17
化合物17，1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ7.33-7.21(m,4h),7.19(d,1h),7.13(d,1h),6.04-5.98(m,1h),5.90-5.70(m,1h),5.22-5.08(m,2h),3.82-3.68(m,4h),3.33(s,2h),3.27-3.14(m,6h),3.03-2.93(m,1h),2.91-2.82(m,1h),2.78(s,3h),2.76(t,2h),2.70-2.65(m,3h),2.57-2.48(m,2h),2.46-2.35(m,1h),2.05-1.90(m,1h)。esi-msm/z计算值为c30h36cl2n4o5s634.18，观察值为635.3[m+h]+。
化合物18
化合物18，1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ7.34-7.19(m,5h),7.16-7.08(m,1h),6.09-5.94(m,1h),5.92-5.70(m,1h),5,22-5.09(m,2h),4.21(dd,2h),3.87-3.68(m,6h),3.24(d,2h),3.03-2.95(m,1h),2.93-2.80(m,1h),2.76(d,3h),2.63-2.49(m,6h),2.47-2.33(m,1h),2.08-1.90(m,1h)。esi-msm/z计算值为c29h33cl2n3o4557.18，观察值为558.3[m+h]+。
化合物19
化合物19，1h-nmr(300mhz,cdcl3)：δ7.34-7.22(m,4h),7.20-7.11(m,2h),6.06-5.99(m,1h),5.90-5.66(m,1h),5,22-5.08(m,2h),4.52(d,1h),3.95(s,1h),3.83(d,1h),3.54(d,1h),3.35-3.23(m,3h),3.04-2.92(m,2h),2.83(t,1h),2.82-2.72(m,1h),2.71-2.54(m,5h),2.50-2.30(m,1h),2.01-1.82(m,3h),1.67-1.40(m,5h)。esi-msm/z计算值为c30h35cl2n3o4571.20，观察值为572.3[m+h]+。
化合物20
化合物20，1h-nmr(300mhz,cdcl3)：δ7.31-7.20(m,5h),7.14(s,1h),5.98(s,1h),5.88(t,1h),5.73(s,1h),5.20-5.11(m,2h),3.57-3.45(m,4h),3.17(m,4h),3.06-2.80(m,2h),2.67(m,6h),2.48-2.38(m,1h),2.05-2.01(m,1h)。esi-msm/z计算值为c26h29cl2n3o5s565.12，观察值为566.2[m+h]+。
化合物21
化合物21，1h-nmr(300mhz,cdcl3)：δ7.29-7.23(m,5h),7.14(s,1h),6.00(s,1h),5.87(t,1h),5.22-5.08(m,2h),4.70-4.65(m,1h),4.43-4.32(m,2h),4.13-3.96(m,1h),3.66-3.49(m,4h),3.13(s,3h),3.03-2.84(m,2h),2.67(m,6h),2.42-2.27(m,1h),2.08-2.04(m,1h)。esi-msm/z计算值为c27h31cl2n3o5s579.14，观察值为580.2[m+h]+。
化合物22
化合物22，1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ7.34-7.19(m,5h),7.11(d,1h),6.05-5.93(m,1h),5.92-5.68(m,1h),5,21-5.10(m,2h),4.30-4.26(m,2h),4.12(d,2h),3.87-3.78(m,2h),3.15(d,3h),3.08-2.95(m,1h),2.93-2.78(m,1h),2.67(d,4h),2.58-2.35(m,2h),2.04-1.90(m,1h)。esi-msm/z计算值为c26h28cl2n2o5s550.11，观察值为573.2[m+na]+。
化合物23
化合物23，1h-nmr(300mhz,cdcl3)：δ7.32-7.09(m,6h),6.04-5.98(m,1h),5.90-5.72(m,1h),5.22-5.10(m,2h),4.27-4.10(m,2h),3.87-3.85(m,1h),3.76-3.64(m,7h),3.49-3.43(m,2h),3.03-2.83(m,2h),2.69-2.60(m,5h),2.45-2.17(m,2h)。esi-msm/z计算值为c29h31cl2n3o5571.16，观察值为594.3[m+na]+。
化合物24
化合物24，1h-nmr(300mhz,cdcl3)：δ7.32-7.08(m,6h),6.03-5.95(m,1h),5.91-5.70(m,1h),5.22-5.09(m,3h),4.53-4.47(m,1h),4.19-4.09(m,2h),3.88-3.79(m,3h),3.67-3.61(m,1h),3.52-3.47(m,2h),3.27-3.22(m,2h),3.04-2.80(m,2h),2.69-2.66(m,3h),2.55-2.36(m,3h),2.01-1.89(m,1h)。esi-msm/z计算值为c28h31cl2n3o4543.17，观察值为544.3[m+h]+。
化合物25
化合物25，1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ7.32-7.09(m,6h),6.05-5.98(m,1h),5.90-5.72(m,1h),5.23-5.09(m,2h),4.22-4.18(m,2h),3.83-3.70(m,2h),3.29-3.24(m,6h),3.04-2.85(m,3h),2.81-2.79(m,3h),2.69-2.67(m,6h),2.64-2.52(m,3h),2.01-1.90(m,1h)。esi-msm/z计算值为c30h36cl2n4o5s634.18，观察值为635.3[m+h]+。
化合物26
化合物26，1h-nmr(300mhz,cdcl3)：δ7.35-7.19(m,5h),7.17-7.08(m,1h),6.02-5.95(m,1h),5.92-5.70(m,1h),5.23-5.08(m,2h),4.37(d,2h),4.18(d,2h),3.85-3.72(m,1h),3.68(t,1h),3.05-2.78(m,6h),2.76-2.60(m,4h),2.58-2.50(m,1h),2.49-2.38(m,1h),2.10-1.92(m,1h)。esi-msm/z计算值为c29h29cl2n3o5569.15，观察值为592.2[m+na]+。
化合物27
化合物27，1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ7.34-7.20(m,5h),7.16-7.08(m,1h),6.80(s,2h),6.03-5.96(m,1h),5.91-5.72(m,1h),5.22-5.10(m,2h),4.42(s,1h),4.37(s,1h),4.14(dd,2h),3.85-3.72(m,1h),3.68(t,1h),3.05-2.94(m,1h),2.91-2.81(m,1h),2.75-2.67(m,2h),2.66-2.38(m,4h),2.10-1.90(m,1h)。esi-msm/z计算值为c29h27cl2n3o5567.13，观察值为590.3[m+na]+。
化合物28
化合物28，1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ7.36-7.20(m,5h),7.13-7.08(m,1h),6.04-5.95(m,1h),5.90-5.71(m,1h),5.21-5.09(m,2h),4.40-4.33(m,2h),4.21(d,1h),4.10(d,1h),4.07(s,1h),3.96(s,1h),3.88-3.72(m,1h),3.63(t,1h),3.02-2.92(m,1h),2.90-2.81(m,1h),2.78-2.71(m,2h),2.70-2.63(m,3h),2.61-2.48(m,2h),2.47-2.32(m,1h),2.08-1.90(m,1h)。esi-msm/z计算值为c29h29cl2n3o4s2617.10，观察值为618.2[m+h]+。
化合物29
化合物29，1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ7.34-7.20(m,5h),7.12-7.03(m,1h),6.00-5.92(m,1h),5.91-5.70(m,1h),5.42-5.31(m,1h),5.24-5.08(m,2h),4.26(s,1h),4.09-4.00(m,3h),3.90-3.80(m,1h),3.59(t,1h),3.03-2.93(m,4h),2.91-2.82(m,1h),2.68(d,3h),2.59-2.54(m,2h),2.51-2.38(m,1h),2.10-1.92(m,1h)。esi-msm/z计算值为c26h29cl2n3o5s565.12，观察值为588.2[m+na]+。
化合物30
化合物30，1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ7.37-7.21(m,5h),7.13-7.10(m,1h),6.05-5.95(m,1h),5.91-5.72(m,1h),5.22-5.09(m,2h),4.21(d,2h),4.20-4.19(m,1h),4.07-4.06(m,1h),3.85-3.75(m,1h),3.62(t,1h),3.07-3.01(m,6h),3.00-2.96(m,1h),2.91-2.83(m,1h),2.69-2.67(m,3h),2.62-2.50(m,2h),2.50-2.33(m,1h),2.05-1.95(m,1h)。esi-msm/z计算值为c27h31cl2n3o5s579.14，观察值为580.2[m+h]+。
实施例3.化合物33与34
流程图2
欲制备化合物33与34，请参照流程图2及以下细节：
流程图2.1
在0℃下，将dipea(2.06g，15.93mmol)与三光气(1.89g，6.37mmol)加入含有3,5-二氯芐基醇(2.82g，15.93mmol)的dcm(100ml)溶液中。反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。在3,5-二氯芐基醇消耗之后，将含有化合物2(6-溴-n-甲基-2,3-二氢-1h-茚-1-胺)(3.00g，13.27mmol)与dipea(2.06g，15.93mmol)的dcm(30ml)溶液加入反应混合物中。随后，反应混合物缓慢升温至室温并搅拌隔夜。反应完成后，在减压下移除反应混合物中的溶剂。以饱和nh4cl稀释残余物，并以etoac萃取，随后合并所得有机层。合并的有机层以mgso4干燥，并在真空下浓缩，得粗产物。粗产物在下一步骤中作为化合物4而不进一步纯化，且其产量为5.06g(11.79mmol)。
流程图2.2
将csco3(0.15g，0.45mmol)、boc-哌嗪(0.08g，0.45mmol)、2-(二-叔丁基膦基)联苯(0.01g，0.03mmol)、及pd(oac)2(7.0mg，0.03mmol)加入含有化合物4(3,5-二氯芐基(6-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-基)(甲基)胺甲酸酯)(0.13g，0.30mmol)的甲苯(5ml)溶液中。混合物以氩气脱气15分钟，随后加热回流隔夜。反应完成后，在减压下移除混合物中的溶剂，随后残余物通过硅藻土过滤，并以etoac清洗。在真空下浓缩后，所得粗产物经由快速柱层析法在硅胶柱上纯化，其中以4:1的己烷-etoac作为冲提液，得化合物31，叔丁基4-(3-((((3,5-二氯芐基)氧基)羰基)(甲基)胺基)-2,3-二氢-1h-茚-5-基)哌嗪-1-羧酸酯，且其产量为0.12g(0.22mmol)。
流程图2.3
将化合物31(叔丁基4-(3-((((3,5-二氯芐基)氧基)羰基)(甲基)胺基)-2,3-二氢-1h-茚-5-基)哌嗪-1-羧酸酯)(0.12g，0.22mmol)加入含有4nhcl的二恶烷(5ml)溶液中，产生混合物，随后搅拌3小时。反应完成后，在减压下移除混合物中的溶剂，随后得粗产物。粗产物在下一步骤中作为化合物32(3,5-二氯芐基甲基(6-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)胺甲酸酯)(产量，0.10g)而不进一步纯化。
流程图2.4
将k2co3(0.18g，1.3mmol)、2-氯-1-(3-羟基吖唉-1-基)乙烷-1-酮(0.04,0.28mmol)、及一催化量的ki加入含有化合物32(3,5-二氯芐基甲基(6-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)胺甲酸酯)(0.10g)的ch3cn(5ml)溶液中，随后将反应混合物加热回流隔夜。反应完成后，在减压下移除反应混合物中的溶剂。残余物以水稀释，并以etoac萃取，且合并所得有机层。合并的有机层以mgso4干燥，并在真空下浓缩，得粗产物。粗产物经由快速柱层析法在硅胶柱上纯化，其中以10:1的dcm-meoh作为冲提液，得化合物33，3,5-二氯芐基(6-(4-(2-(3-羟基吖唉-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)(甲基)胺甲酸酯，且其产量为0.06g(0.11mmol)。
流程图2.5
在0℃下，将nmm(0.159g，1.58mmol)与edci(0.11g，0.59mmol)加入含有化合物32(3,5-二氯芐基甲基(6-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)胺甲酸酯)(0.2g，0.39mmol)、吗啉-4-基乙酸(0.09g，0.59mmol)、hobt(0.01g，0.08mmol)的dcm(20ml)混合物中。在加入后，将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌隔夜。反应完成后，在减压下移除反应混合物中的溶剂。残余物以饱和nh4cl稀释，并以etoac萃取，并合并所得有机层。合并的有机层以mgso4干燥，并在真空下浓缩。粗产物经由快速柱层析法在硅胶柱上纯化，其中以4:1dcm-etoac作为冲提液，得化合物34，3,5-二氯芐基甲基(6-(4-(2-吗啉基乙酰基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)胺甲酸酯，且其产量为0.19g(0.34mmol)。
化合物33与34的光谱数据
化合物33
化合物33，1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ7.31-7.24(m,3h),7.14-7.12(d,1h),6.85-6.83(d,1h),6.70-6.66(d,1h),5.85-5.68(dt,1h),5.22-5.04(m,3h),4.70-4.66(m,1h),4.50-4.46(m,1h),4.32-4.28(m,1h),4.15-4.12(m,1h),3.94-3.90(m,1h),3.19-3.18(m,4h),3.13-3.12(d,2h),2.95-2.77(m,2h),2.76-2.73(m,4h),2.68-2.65(d,3h),2.42-2.37(m,1h),2.05-1.91(m,1h),esi-msm/z计算值为c27h32cl2n4o4546.18，观察值为547.3[m+h]+。
化合物34
化合物34，1h-nmr(300mhz,cdcl3)：δ7.32-7.24(m,3h),7.16-7.13(m,1h),6.86-6.83(m,1h),6.70-6.67(m,1h),5.87-5.68(m,1h),5.24-5.09(m,2h),3.78-3.71(m,8h),3.22(s,2h),3.11-3.09(m,4h),3.00-2.75(m,2h),2.69-2.67(m,3h),2.55-2.52(m,4h),2.44-2.37(m,1h),2.09-1.92(m,1h)。esi-msm/z计算值为c28h34cl2n4o4560.20，观察值为561.3[m+h]+。
实施例4.化合物36-38
流程图3
以甲基胺(6.8ml，66.6mmol)处理含有7-溴-1-四氢萘酮(1.5g，6.66mmol)的30mlmeoh溶液。在5分钟后，将乙酸(0.15ml)加入，接着为氰基硼氢化钠(0.5g，8.0mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌隔夜。以真空方式移除反应混合物中的meoh与多余的甲基胺。之后，将水与饱和碳酸钠水溶液加入反应混合物中，接着以二氯甲烷(x2)萃取。合并有机层，以无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，得油状物。经由快速柱层析法在硅胶上纯化油状物，其中以含有50％乙酸乙酯的己烷作为冲提液，得化合物35，7-溴-n-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-胺(1.0g，62％，4.17mmol)。
利用化合物34的相同方法产生化合物36-37。利用化合物33的相同方法产生化合物38，其中在相应的流程图中，以化合物35替代化合物2。
化合物36-38的光谱数据
化合物36
化合物36，1h-nmr(300mhz,cdcl3)：δ7.32-7.25(m,3h),7.17-7.14(m,1h),6.87-6.83(m,1h),6.71-6.67(m,1h),5.87-5.68(m,1h),5.24-5.08(m,2h),4.86(s,2h),4.10(s,2h),3.76-3.67(m,4h),3.21-3.12(m,4h),2.99-2.75(m,2h),2.69-2.67(m,3h),2.44-2.37(m,1h),2.04-1.92(m,1h)。esi-msm/z计算值为c27h28cl2n4o4s2606.09，观察值为607.2[m+h]+。
化合物37
化合物37，1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ7.32-7.24(m,3h),7.16-7.14(m,1h),6.86-6.83(m,1h),6.70-6.67(m,1h),5.86-5.68(m,1h),5.22-5.09(m,2h),4.14-4.10(m,2h),3.84-3.75(m,4h),3.21-3.14(m,7h),2.97-2.76(m,2h),2.69-2.66(m,3h),2.48-2.35(m,1h),2.05-1.93(m,1h)。esi-msm/z计算值为c25h29cl2n3o5s553.12，观察值为554.2[m+h]+。
化合物38
化合物38，1h-nmr(300mhz,cdcl3)：δ7.35-7.21(m,3h),7.02-6.99(d,1h),6.80-6.76(m,1h),5.50-5.28(m,1h),5.26-5.06(m,3h),4.76-4.65(m,1h),4.55-4.41(m,1h),4.34-4.24(m,1h),4.16-4.06(m,1h),3.95-3.88(m,1h),3.13-3.08(m,6h),2.69-2.63(m,10h),2.05-1.95(m,2h),1.87-1.68(m,2h)。esi-msm/z计算值为c28h34cl2n4o4560.20，观察值为561.3[m+h]+。
实施例5.化合物43与44
流程图4
欲制备化合物43与44，请参照流程图4及以下细节：
流程图4.1
在室温下，将4-氟苯甲酰基异硫氰酸酯(0.28g，1.54mmol)加入含有化合物2(6-溴-n-甲基-2,3-二氢-1h-茚-1-胺)(0.29g，1.28mmol)的acn(10ml)溶液中，并搅拌3小时，产生混合物。反应完成后，在减压下移除混合物中的溶剂。残余物以冷水稀释并静置，得沉淀固体。利用过滤法收集沉淀固体，并以乙醚清洗，得粗产物。在下一步骤中，以粗产物作为化合物39，n-((6-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-基)(甲基)硫代胺基甲酰基)-4-氟苯甲酰胺(0.44g，1.07mmol)而不进一步纯化。
流程图4.2
将1nnaoh(3ml)加入含有化合物39(n-((6-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-基)(甲基)硫代胺基甲酰基)-4-氟苯甲酰胺)(0.44g，1.07mmol)与氯乙酸钠(0.25g，2.14mmol)的mecn(10ml)混合物中，产生反应混合物，随后反应混合物加热回流6小时。反应完成后，在减压下移除反应混合物中的溶剂。残余物以饱和nahco3稀释，并以etoac萃取，合并所得有机层。合并的有机层以mgso4干燥，并在真空下浓缩，得粗产物。粗产物经由快速柱层析法在硅胶柱上纯化，其中以10:1的己烷-etoac作为冲提液，得化合物40，n-(6-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-基)-4-(4-氟苯基)-n-甲基噻唑-2-胺(0.29g，0.72mmol)。
流程图4.3
将csco3(0.35g，1.08mmol)、boc-哌嗪(0.20g，1.08mmol)、2-(二-叔丁基膦基)联苯(0.02g，0.07mmol)、及pd(oac)2(0.02g，0.07mmol)加入含有化合物40(n-(6-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-基)-4-(4-氟苯基)-n-甲基噻唑-2-胺)(0.29g，0.72mmol)的甲苯(10ml)溶液中，产生混合物。混合物以氩气脱气15分钟，随后加热回流隔夜。反应完成后，在减压下移除混合物中的溶剂，随后残余物通过硅藻土过滤，并以etoac清洗，得粗产物。在真空下浓缩后，粗产物经由快速柱层析法在硅胶柱上纯化，其中以10:1的己烷-etoac作为冲提液，得化合物41，叔丁基4-(3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2,3-二氢-1h-茚-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(0.30g，0.59mmol)。
流程图4.4
将化合物41(叔丁基4-(3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2,3-二氢-1h-茚-5-基)哌嗪-1-羧酸酯)(0.30g，0.59mmol)加入含有4nhcl的二恶烷(5ml)溶液中，随后搅拌3小时，产生混合物。反应完成后，在减压下移除混合物中的溶剂，得粗产物。在下一步骤中，以粗产物作为化合物42而不进一步纯化。
流程图4.5
将k2co3(0.49g，3.52mmol)、2-氯-1-(3-羟基吖唉-1-基)乙烷-1-酮(0.09g，0.59mmol)、及一催化量的ki加入含有化合物42(4-(4-氟苯基)-n-甲基-n-(6-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)噻唑-2-胺)(0.5mmol)的dmf(5ml)溶液中，随后反应混合物加热至80℃隔夜，得混合物。在反应完成后，利用空气干燥法蒸发混合物中的溶剂。残余物以水稀释，并以etoac萃取，合并所得有机层。合并的有机层以mgso4干燥，并在真空下浓缩，得粗产物。粗产物经由快速柱层析法在硅胶柱上纯化，其中以10:1的dcm-meoh作为冲提液，得化合物43，2-(4-(3-((4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2,3-二氢-1h-茚-5-基)哌嗪-1-基)-1-(3-羟基吖唉-1-基)乙烷-1-酮(0.23g，0.45mmol)。
利用化合物43的相同方法产生化合物44。
化合物43与44的光谱数据
化合物43
化合物43，1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ7.86-7.82(m,2h),7.17-7.15(d,1h),7.08-7.03(m,2h),6.88-6.85(dd,1h),6.78(d,1h),6.66(s,1h),5.84-5.80(t,1h),4.64-4.60(m,1h),4.45-4.41(m,1h),4.27-4.23(m,1h),4.09-4.05(m,1h),3.89-3.85(m,1h),3.16-3.14(m,4h),3.06(s,2h),3.00-2.77(m,5h),2.65-2.62(m,4h),2.57-2.49(m,1h),2.08-1.99(m,1h)。1.67(br,1h)。esi-msm/z计算值为c28h32fn5o2s521.23，观察值为522.3[m+h]+。
化合物44
化合物44，1h-nmr(300mhz,cdcl3)：δ7.88-7.86(d,2h),7.39-7.36(t,2h),7.29-7.27(d,2h),7.17-7.15(d,1h),6.87-6.85(dd,1h),6.80(s,1h),6.21(s,1h),5.86-5.82(t,1h),4.64-4.60(m,1h),4.44-4.40(m,1h),4.27-4.23(m,1h),4.09-4.05(m,1h),3.88-3.85(m,1h),3.17-3.14(m,4h),3.06(s,2h),3.00-2.75(m,5h),2.64-2.62(m,4h),2.57-2.49(m,1h),2.09-1.99(m,1h)。esi-msm/z计算值为c28h33n5o2s503.24，观察值为504.3[m+h]+。
实施例6.化合物50-54
流程图5
欲制备化合物50-54，请参照流程图5及以下细节：
流程图5.1
在室温下，将异硫氰酸苯甲酰酯(0.72g，4.42mmol)加入含有化合物2(6-溴-n-甲基-2,3-二氢-1h-茚-1-胺)(1.00g，4.42mmol)的acn(40ml)溶液中，并搅拌3小时，得反应混合物。在反应完成后，反应混合物以冷水稀释并静置，得沉淀固体。利用过滤法收集沉淀固体，并以乙醚清洗，得粗产物。在下一步骤中，以粗产物作为化合物45而不进一步纯化。
流程图5.2
在室温下，将含有化合物45(n-((6-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-基)(甲基)硫代胺基甲酰基)苯甲酰胺)(4.0mmol)的meoh(20ml)溶液加入含有甲基胺的meoh(20ml)溶液，并搅拌隔夜，产生混合物。反应完成后，在减压下移除混合物中的溶剂，得粗产物。在下一步骤中，粗产物作为化合物46而不进一步纯化。
流程图5.3
将吡啶(0.20g，2.53mmol)加入含有4-氟苯甲酰基乙腈(0.34g，2.10mmol)的etoh(10ml)溶液中，并加热至80℃达15分钟，产生反应混合物。将反应混合物冷却至室温，并将含有化合物46(1-(6-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-基)-1-甲基硫脲)(0.30g，1.05mmol)与i2(0.63g，2.50mmol)的etoh(10ml)溶液加入其中。在加入后，反应混合物在室温下搅拌隔夜。反应完成后，在减压下移除反应混合物中的溶剂。残余物以1mna2s2o3稀释，并以etoac萃取，合并所得有机层。合并的有机层以mgso4干燥，并在真空下浓缩，得粗产物。粗产物经由快速柱层析法在硅胶柱上纯化，其中以10:1的dcm-meoh作为冲提液，得化合物47，2-((6-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈，且其产量为0.23g(0.45mmol)。
流程图5.4
将csco3(0.19g，0.60mmol)、boc-哌嗪(0.11g，0.60mmol)、2-(二-叔丁基膦基)联苯(0.01g，0.04mmol)、及pd(oac)2(0.01g，0.04mmol)加入含有化合物47(2-((6-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-基)(甲基)胺基)-4-(4-氟苯基)噻唑-5-腈)(0.17g，0.40mmol)的甲苯(5ml)溶液中，产生混合物。混合物以氩气脱气15分钟，随后加热回流隔夜。反应完成后，在减压下移除混合物中的溶剂，随后残余物通过硅藻土过滤，并以etoac清洗，得粗产物。在真空下浓缩后，粗产物经由快速柱层析法在硅胶柱上纯化，其中以10:1的己烷-etoac作为冲提液，得化合物48，叔丁基4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2,3-二氢-1h-茚-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(0.08g，0.16mmol)。
流程图5.5
将化合物48(叔丁基4-(3-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2,3-二氢-1h-茚-5-基)哌嗪-1-羧酸酯)(0.08g，0.16mmol)加入含有4nhcl的二恶烷(5ml)溶液中，随后搅拌3小时，产生混合物。反应完成后，在减压下移除混合物中的溶剂，得粗产物。在下一步骤中，以粗产物作为化合物49而不进一步纯化。
流程图5.6
将k2co3(0.13g，0.94mmol)、2-氯-1-(3-羟基吖唉-1-基)乙烷-1-酮(0.03g，0.19mmol)、及一催化量的ki加入含有化合物49(4-(4-氟苯基)-2-(甲基(6-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)胺基)噻唑-5-腈)的dmf(5ml)溶液中，随后反应混合物加热至80℃隔夜。在反应完成后，利用风干法蒸发反应混合物中的溶剂。残余物以水稀释，并以etoac萃取，合并所得有机层。合并的有机层以mgso4干燥，并在真空下浓缩，得粗产物。粗产物经由快速柱层析法在硅胶柱上纯化，其中以10:1的dcm-meoh作为冲提液，得化合物50，4-(4-氟苯基)-2-((6-(4-(2-(3-羟基吖唉-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)(甲基)胺基)噻唑-5-腈，且其产量为0.06g(0.11mmol)。
利用化合物50的相同方法产生化合物52。利用化合物50的相同方法产生化合物51与53，其中在相应的流程图中，以化合物35替代化合物2。利用流程图5.1至5.5及1.8的相同方法及相应的起始材料产生化合物54。
化合物50-54的光谱数据
化合物50
化合物50，1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ8.14-8.11(m,2h),7.20-7.12(m,3h),6.91-6.89(dd,1h),6.72(d,1h),5.84(br,1h),4.70-4.67(m,1h),4.48-4.44(m,1h),4.31-4.27(m,1h),4.11-4.08(m,1h),3.91-3.88(m,1h),3.18-3.16(m,4h),3.08(d,2h),2.98-2.84(m,5h),2.67-2.65(m,4h),2.59-2.54(m,1h),2.12(br,1h),2.07-2.02(m,1h)。esi-msm/z计算值为c29h31fn6o2s546.22，观察值为547.3[m+h]+。
化合物51
化合物51，1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ8.07(d,2h),7.48(d,2h),7.06(d,1h),6.92(dd,1h),6.60(s,1h),4.71-4.63(m,1h),4.47-4.43(m,1h),4.31-4.26(m,1h),4.10-4.08(m,1h),3.92-3.88(m,1h),3.13-3.10(m,4h),3.06(s,2h),2.89(s,2h),2.78-2.72(m,2h),2.64-2.62(m,4h),2.17(m,5h),2.05-2.02(m,1h),1.89-1.84(m,1h)。esi-msm/z计算值为c30h33cln6o2s576.21，观察值为577.3[m+h]+。
化合物52
化合物52，1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ8.08-8.05(d,2h),7.43-7.42(d,2h),7.19-7.17(d,1h),6.90-6.88(dd,1h),6.71(s,1h),5.85(br,1h),4.70-4.67(m,1h),4.48-4.44(m,1h),4.31-4.27(m,1h),4.13-4.09(m,1h),3.91-3.87(m,1h),3.17-3.16(m,4h),3.08(d,2h),3.02-2.82(m,5h),2.67-2.64(m,4h),2.60-2.53(m,1h),2.1(br,1h),2.09-1.99(m,1h)。esi-msm/z计算值为c29h31cln6o2s562.19，观察值为563.3[m+h]+。
化合物53
化合物53，1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ8.12(dd,2h),7.16-7.12(m,2h),7.06(d,1h),6.83(dd,1h),6.60(d,1h),4.70-4.61(m,1h),4.44(dd,1h),4.28(dd,1h),4.11-4.07(m,1h),3.88(dd,1h),3.60(br,1h),3.13-3.10(m,4h),3.06(s,2h),2.88(s,3h),2.78-2.74(m,2h),2.64-2.62(m,4h),2.19-2.16(m,2h),2.05-1.99(m,1h),1.89-1.84(m,2h)。esi-msm/z计算值为c30h33fn6o2s560.24，观察值为561.3[m+h]+。
化合物54
化合物54，1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ8.08-8.06(m,2h),7.45-7.42(m,2h),7.23-7.21(m,1h),6.92-6.90(m,1h),6.73(s,1h),5.84(br,1h),4.84(s,2h),4.09(s,2h),3.76-3.68(m,4h),3.22-3.13(m,4h),3.05-2.86(m,5h),2.62-2.54(m,1h),2.17-2.02(m,1h)。esi-msm/z计算值为c29h27cln6o2s3622.10，观察值为623.2[m+h]+。
实施例7.化合物58-61
流程图6
欲制备化合物58-61，请参照流程图6及以下细节：
流程图6.1
利用化合物47的相同方法产生化合物55，其中以4-氯苯甲酰基乙腈替代4-氟苯甲酰基乙腈。将na2co3(0.08g，0.77mmol)、n-boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(0.16g，0.52mmol)、及pd(dppf)cl2(0.01g，0.01mmol)加入含有化合物55(2-((6-溴-2,3-二氢-1h-茚-1-基)(甲基)胺基)-4-(4-氯苯基)噻唑-5-腈)(0.12g，0.26mmol)的dmf(5ml)溶液中，产生混合物。混合物以氩气脱气15分钟，随后加热至100℃隔夜。在反应完成后，利用空气干燥法蒸发混合物中的溶剂，随后残余物通过硅藻土过滤，并以etoac清洗，得粗产物。在真空下浓缩后，粗产物经由快速柱层析法在硅胶柱上纯化，其中以10:1的己烷-etoac作为冲提液，得化合物56，叔丁基4-(3-((4-(4-氯苯基)-5-氰基噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2,3-二氢-1h-茚-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸酯(0.14g，0.25mmol)。
流程图6.2
将化合物56(叔丁基4-(3-((4-(4-氯苯基)-5-氰基噻唑-2-基)(甲基)胺基)-2,3-二氢-1h-茚-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸酯)(0.14g，0.25mmol)加入含有4nhcl的二恶烷(5ml)溶液中，随后搅拌3小时，产生混合物。反应完成后，在减压下移除混合物中的溶剂，得粗产物。在下一步骤中，以粗产物作为化合物57而不进一步纯化。
流程图6.3
将k2co3(0.36g，2.57mmol)、2-氯-1-(3-羟基吖唉-1-基)乙烷-1-酮(0.05g，0.31mmol)、及一催化量的ki加入含有化合物57(4-(4-氯苯基)-2-(甲基(6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)胺基)噻唑-5-腈)的dmf(5ml)溶液中，随后反应混合物在80℃下加热隔夜。在反应完成后，利用空气干燥法蒸发混合物中的溶剂。残余物以水稀释，并以etoac萃取，合并所得有机层。合并的有机层以mgso4干燥，并在真空下浓缩，得粗产物。粗产物经由快速柱层析法在硅胶柱上纯化，其中以10:1的dcm-meoh作为冲提液，得化合物58，4-(4-氯苯基)-2-((6-(1-(2-(3-羟基吖唉-1-基)-2-氧代乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-基)(甲基)胺基)噻唑-5-腈，且其产量为0.06g(0.11mmol)。
流程图6.4
将含有化合物1(6-溴二氢茚酮)(1.0g，4.73mmol)的30ml二甲基碳酸酯与dmf1ml溶液逐滴加入含有nah(0.86g，60％溶于矿物油，20mmol)的20ml二甲基碳酸酯搅拌悬浮液中。混合物在80℃下回流16小时。在冷却至室温后，随即加入h2o(80ml)。将水相分开，并以ch2cl2萃取(3×50ml)。将合并的有机萃取物干燥(mgso4)，并减压浓缩。以所得粗油状物进行层析法(硅胶，2:1己烷/ch2cl2)，得1.06g(83％)的化合物59a(6-溴-1-氧代-2,3-二氢-1h-茚-2-羧酸甲酯)。
流程图6.5
在氩气下，将含有化合物59a(6-溴-1-氧代-2,3-二氢-1h-茚-2-羧酸甲酯)(0.27g，1.0mmol)的干燥dmso(5ml)溶液搅拌，并在水浴中冷却。将k2co3(0.28g，2.0mmol)加入，所得悬浮液进一步搅拌15分钟，加入碘甲烷(0.31g，2.0mmol)，且混合物在室温下搅拌16小时。将乙酸乙酯与过量的稀盐酸水溶液加入。将有机层分开、干燥、及蒸发，得棕色固体(化合物59b)(0.25g，84％)。在下一步骤中，使用化合物59b粗产物而不进一步纯化。
流程图6.6
将h2o(2ml)与浓hcl(10ml)加入含有化合物59b(6-溴-2-乙基-1-氧代-2,3-二氢-1h-茚-2-羧酸甲酯)(3.70g，14.46mmol)的acoh(30ml)溶液中。在加入后，反应混合物回流隔夜。在反应完成后，在减压下移除溶剂acoh。将残余物溶于etoac，并以饱和nahco3与卤水清洗。合并的有机层以mgso4干燥，并在真空下浓缩，得化合物59c粗产物(2.71g，11.33mmol)。在下一步骤中，使用化合物59c而不进一步纯化。
利用化合物58的相同方法产生化化合物59，其中以相应的起始材料替代。分别利用化合物58与59的相同方法产生化合物60与61，其中在相应的流程图中，以化合物59c替代化合物1。
化合物58-61的光谱数据
化合物58
化合物58，1h-nmr(300mhz,cdcl3)：δ8.08-8.05(d,2h),7.44-7.41(d,2h),7.34-7.18(m,3h),6.02(s,1h),5.90(br,1h),4.68-4.64(m,1h),4.50-4.44(m,1h),4.32-4.26(m,1h),4.13-4.09(m,1h),3.92-3.87(m,1h),3.21-3.20(m,2h),3.16(s,2h),3.10-2.94(m,2h),2.89(s,3h),2.78-2.74(t,2h),2.65-2.55(m,3h),2.17-2.00(m,2h)。esi-msm/z计算值为c30h30cln5o2s559.18，观察值为560.3[m+h]+。
化合物59
化合物59，1h-nmr(300mhz,cdcl3)：δ7.99-7.98(t,2h),7.54-7.53(m,1h),7.40-7.24(m,3h),6.06(s,1h),5.95(br,1h),4.61-4.54(m,1h),4.50-4.44(m,1h),4.24-4.18(m,1h),4.06-4.02(m,1h),3.79-3.75(m,1h),3.24-3.21(m,4h),3.08-2.98(m,2h),2.91(s,3h),2.82(t,2h),2.61-2.57(m,3h),2.25-2.10(m,2h)。esi-msm/z计算值为c30h29cl2n5o2s593.14，观察值为594.3[m+h]+。
化合物60
化合物60，1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ8.09-8.06(m,2h),7.44-7.41(m,2h),7.37-7.35(m,1h),7.31-7.22(m,2h),6.03(s,1h),4.68-4.65(m,1h),4.48-4.44(m,1h),4.31-4.27(m,1h),4.15-4.10(m,1h),3.91-3.88(m,1h),3.21-3.16(m,4h),2.76-2.59(m,7h),2.23-2.21(m,1h),1.28-1.21(m,6h)。1.01(t,3h)。esi-msm/z计算值为c32h34cln5o2s587.21，观察值为588.3[m+h]+。
化合物61
化合物61，1h-nmr(300mhz,cdcl3)：δ8.00(s,2h),7.42(s,2h),7.31-7.21(m,2h),6.03(s,1h),5.99(br,1h),4.66-4.62(m,1h),4.48-4.43(m,1h),4.31-4.25(m,1h),4.13-4.09(m,1h),3.92-3.87(m,1h),3.21-3.11(m,6h),2.76-2.55(m,9h),1.63-1.55(m,2h),1.25-1.24(t,3h)。esi-msm/z计算值为c32h33cl2n5o2s621.17，观察值为622.3[m+h]+。
实施例8.化合物66
流程图7
欲制备化合物66，请参照流程图7及以下细节：
流程图7.1
将tea(0.42g，4.13mmol)与叠氮磷酸二苯酯(0.68g，2.48mmol)加入含有5-溴苯并呋喃-3-羧酸(0.50g，2.06mmol)与3,5-二氯芐基醇(0.43g，2.48mmol)的甲苯(20ml)溶液中。在加入后，反应混合物加热回流隔夜。反应完成后，在减压下移除溶剂。残余物以etoac稀释，并以饱和nh4cl、饱和nahco3、及卤水清洗，合并所得有机层。合并的有机层以mgso4干燥，并在真空下浓缩。粗产物经由快速柱层析法在硅胶柱上纯化，其中以10:1的己烷-etoac作为冲提液，得化合物62，3,5-二氯芐基(5-溴苯并呋喃-3-基)胺甲酸酯(0.53g，1.28mmol)。
流程图7.2
在0℃下，将nah(0.07g)加入含有化合物62(3,5-二氯芐基(5-溴苯并呋喃-3-基)胺甲酸酯)(0.53g，1.28mmol)的mecn(20ml)溶液中，并在相同温度下搅拌30分钟，产生反应混合物，随后将mei(lml)加入反应混合物。在加入后，反应混合物缓慢升温至室温并搅拌1小时。反应完成后，在减压下移除反应混合物中的溶剂。残余物以etoac稀释，并以饱和nh4cl、饱和nahco3、及卤水清洗，合并所得有机层。合并的有机层以mgso4干燥，并在真空下浓缩，得粗产物。粗产物经由快速柱层析法在硅胶柱上纯化，其中以10:3的己烷-etoac作为冲提液，得化合物63，3,5-二氯芐基(5-溴苯并呋喃-3-基)(甲基)胺甲酸酯(0.44g，1.03mmol)。
流程图7.3
将csco3(0.50g，1.54mmol)、boc-哌嗪(0.29g，1.54mmol)、2-(二-叔丁基膦基)联苯(0.03g，0.10mmol)、及pd(oac)2(0.02g，0.01mmol)加入含有化合物63(3,5-二氯芐基(5-溴苯并呋喃-3-基)(甲基)胺甲酸酯)(0.44g，1.03mmol)的甲苯(10ml)溶液中，产生混合物。混合物以氩气脱气15分钟，随后加热回流隔夜。反应完成后，在减压下移除混合物中的溶剂，随后残余物通过硅藻土过滤，并以etoac清洗，得粗产物。在真空下浓缩后，粗产物经由快速柱层析法在硅胶柱上纯化，其中以10:3的己烷-etoac作为冲提液，得化合物64，叔丁基4-(3-((((3,5-二氯芐基)氧基)羰基)(甲基)胺基)苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-羧酸酯，且其产量为0.23g(0.43mmol)。
流程图7.4
将化合物64(叔丁基4-(3-((((3,5-二氯芐基)氧基)羰基)(甲基)胺基)苯并呋喃-5-基)哌嗪-1-羧酸酯)(0.23g，0.43mmol)加入含有4nhcl的二恶烷(10ml)溶液，随后搅拌3小时，产生混合物。反应完成后，在减压下移除混合物中的溶剂，得粗产物。在下一步骤中，粗产物作为化合物65而不进一步纯化。
流程图7.5
在0℃下，将nmm(0.17g，1.70mmol)与edci(0.12g，0.64mmol)加入含有化合物65(3,5-二氯芐基甲基(5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-3-基)胺甲酸酯)(0.4mmol)、罗丹宁-3-乙酸(0.12g，0.64mmol)、hobt(0.01g，0.09mmol)的dcm(10ml)混合物中。在加入后，反应混合物缓慢升温至室温并搅拌隔夜。反应完成后，在减压下移除反应混合物中的溶剂。残余物以etoac稀释，并以饱和nh4cl、饱和nahco3、及卤水清洗，合并所得有机层。合并的有机层以mgso4干燥，并在真空下浓缩，得粗产物。粗产物经由快速柱层析法在硅胶柱上纯化，其中以10:2的dcm-etoac作为冲提液，得化合物66，3,5-二氯芐基甲基(5-(4-(2-(4-氧代-2-硫基四氢噻唑-3-基)乙酰基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-3-基)胺甲酸酯(0.17g，0.28mmol)。
化合物66的光谱数据
化合物66
化合物66，1h-nmr(300mhz,cdcl3)：δ7.63(s,1h),7.43-7.40(d,1h),7.29-7.25(m,2h),7.05-7.01(m,2h),6.87(br,1h),5.10(br,2h),4.87(s,2h),4.10(s,2h),3.78-3.70(m,4h),3.38(s,3h),3.16-3.09(m,4h)。esi-msm/z计算值为c26h24cl2n4o5s2606.06，观察值为607.1[m+h]+。
实施例9.化合物69
流程图8
欲制备化合物69，请参照流程图8及以下细节：
流程图8.1
将na2co3(0.07g，0.69mmol)、n-boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(0.14g，0.46mmol)、及pd(dppf)cl2(0.02g，0.02mmol)加入含有化合物63(3,5-二氯芐基(5-溴苯并呋喃-3-基)(甲基)胺甲酸酯)(0.10g)的dmf(10ml)的溶液中，产生混合物。混合物以氩气脱气15分钟，随后在100℃下加热隔夜。在反应完成后，利用空气干燥法蒸发混合物中的溶剂，随后残余物通过硅藻土过滤，并以etoac清洗，得粗产物。在真空下浓缩后，粗产物经由快速柱层析法在硅胶柱上纯化，其中以10:1的己烷-etoac作为冲提液，得化合物67，叔丁基4-(3-((((3,5-二氯芐基)氧基)羰基)(甲基)胺基)苯并呋喃-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸酯(0.07g，0.14mmol)。
流程图8.2
将化合物67(叔丁基4-(3-((((3,5-二氯芐基)氧基)羰基)(甲基)胺基)苯并呋喃-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸酯)(0.07g，0.14mmol)加入含有4nhcl的二恶烷(10ml)溶液中，随后搅拌3小时，产生混合物。反应完成后，在减压下移除混合物中的溶剂，得粗产物。在下一步骤中，以粗产物作为化合物68而不进一步纯化。
流程图8.3
在0℃下，将nmm(0.04g，0.41mmol)与edci(0.04g，0.20mmol)加入含有化合物68(3,5-二氯芐基甲基(5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3-基)胺甲酸酯)(0.14mmol)、罗丹宁-3-乙酸(0.04g，0.20mmol)、及hobt(4.0mg，0.03mmol)的dcm(10ml)混合物。在加入后，反应混合物缓慢升温至室温并搅拌隔夜。反应完成后，在减压下移除反应混合物中的溶剂。残余物以etoac稀释，并以饱和nh4cl、饱和nahco3、及卤水清洗，合并所得有机层。合并的有机层以mgso4干燥，并在真空下浓缩，得粗产物。粗产物经由快速柱层析法在硅胶柱上纯化，其中以10:2的dcm-etoac作为冲提液，得化合物69，3,5-二氯芐基甲基(5-(1-(2-(4-氧代-2-硫基四氢噻唑-3-基)乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3-基)胺甲酸酯，且其产量为0.03g(0.05mmol)。
化合物69的光谱数据
化合物69
化合物69，1h-nmr(300mhz,cdcl3)：δ7.67(s,1h),7.54-7.26(m,5h),7.05(br,1h),6.00-5.94(m,1h),5.09(br,2h),4.91(s,1h),4.86(s,1h),4.24(s,2h),4.10(s,2h),3.85-3.73(m,2h),3.40(s,3h),2.67-2.56(m,2h)。esi-msm/z计算值为c27h23cl2n3o4s2603.05，观察值为626.1[m+na]+。
实施例10.化合物73与74
流程图9
欲制备化合物73与74，请参照流程图9及以下细节：
流程图9.1
在60℃的氮气环境下，将含有2,4-二氟酚(8g，0.0615mol)、1,2-二溴乙烷(37.5ml，81.75g，0.435mol)、及k2co3(27.49g，0.198mol)的乙腈(80ml)悬浮液搅拌隔夜，产生反应混合物。过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液。浓缩的残余物以柱层析法在硅胶上纯化，其中以含有5％乙酸乙酯的石油醚作为冲提液，得中间物化合物(9.93g)，1-(2-溴乙氧基)2,4-二氟苯，为无色液体，且其产量为9.93g。在100℃下，将含有6-溴-n-甲基-2,3-二氢-1h-茚-1-胺(0.5g，2.2mmol)、上述中间物化合物(1-(2-溴乙氧基)2,4-二氟苯)(0.79g，3.3mmol)、ki(0.35g，2.2mmol)、及碳酸钾(0.73g，5.28mmol)的干燥n,n'-二甲基甲酰胺(15ml)混合物搅拌隔夜。将混合物真空浓缩，且残余物溶于水(25ml)，以乙酸乙酯萃取(3×20ml)，并以水清洗，合并所得有机层。将有机层干燥及蒸发，得粗产物。粗产物经由快速柱层析法在硅胶柱上纯化，其中以5:1至2:1的n-hex-etoac作为冲提液，得化合物70，6-溴-n-(2-(2,4-二氟苯氧基)乙基)-n-甲基-2,3-二氢-1h-茚-1-胺(0.516g，61％)。
流程图9.2
将csco3(0.623g，1.91mmol)、boc-哌嗪(0.34g，1.83mmol)、2-(二-叔丁基膦基)联苯(0.046g，0.15mmol)、及pd(oac)2(0.041g，0.18mmol)加入含有化合物70(6-溴-n-(2-(2,4-二氟苯氧基)乙基)-n-甲基-2,3-二氢-1h-茚-1-胺)(0.585g，1.53mmol)的甲苯(3ml)溶液，产生混合物。混合物以氩气脱气15分钟，随后在80℃下加热隔夜。反应完成后，在减压下移除混合物中的溶剂，随后残余物通过硅藻土过滤，并以etoac清洗，得粗产物。在真空下浓缩后，粗产物经由快速柱层析法在硅胶柱上纯化，其中以1:1的己烷-etoac作为冲提液，得化合物71，叔丁基4-(3-((2-(2,4-二氟苯氧基)乙基)(甲基)胺基)-2,3-二氢-1h-茚-5-基)哌嗪-1-羧酸酯(0.26g，35％)。
流程图9.3
在0℃下，将4nhcl(溶于1,4-二恶烷，1.5ml)加入含有化合物71(叔丁基4-(3-((2-(2,4-二氟苯氧基)乙基)(甲基)胺基)-2,3-二氢-1h-茚-5-基)哌嗪-1-羧酸酯)(258mg，0.529mmol)的干燥ch2cl2(4.0ml)溶液中，产生混合物。混合物在室温下搅拌隔夜。利用tlc确认完成的反应。之后，将饱和nahco3加入混合物中，随后混合物以ch2cl2萃取。所得有机相以na2so4干燥并减压浓缩，得棕色粗产物(226mg，99％)。在下一步骤中，以粗产物作为化合物72，n-(2-(2,4-二氟苯氧基)乙基)-n-甲基-6-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-胺，而不进一步纯化。
流程图9.4
将k2co3(0.07g，0.15mmol)、2-氯-1-(3-羟基吖唉-1-基)乙烷-1-酮(0.05g，0.32mmol)加入含有化合物72(n-(2-(2,4-二氟苯氧基)乙基)-n-甲基-6-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢-1h-茚-1-胺)(0.10g)的mecn(2ml)溶液中，随后反应混合物在80℃下加热5小时。反应完成后，在减压下移除反应混合物中的溶剂。残余物以水稀释，并以etoac萃取，合并所得有机层。合并的有机层以mgso4干燥，并在真空下浓缩，得粗产物。粗产物经由快速柱层析法在硅胶柱上纯化，其中以20:1的dcm-meoh作为冲提液，得化合物73，且其产量为32mg(25％)。
化合物73与74的光谱数据
化合物73
化合物73，1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ7.10(d,1h),6.99(s,1h),6.91-6.81(m,3h),6.79-6.73(m,1h),4.70-4.66(m,1h),4.45(q,2h),4,28(dd,1h),4.12-4.05(m,3h),3.90(dd,1h),3.20-3.12(m,4h),3.08(d,2h),2.92-2.81(m,2h),2.78-2.72(m,2h),2.70-2.64(m,4h),2.40(s,3h),2.18-2.11(m,1h),2.09-1.81(m,2h)。esi-msm/z计算值为c27h34f2n4o3500.26，观察值为501.3[m+h]+。
化合物74
化合物74，1h-nmr(300mhz,cdcl3)：δ7.34(s,1h),6.95(d,1h),6.88-6.82(m,2h),6.81-6.73(m,2h),4.68(br,1h),4.47(t,1h),4.30(t,1h),4.13-4.05(m,3h),3.93-3.88(m,2h),3.18-3.14(m,4h),3.08(s,2h),2.84(m,2h),2.65-2.62(m,6h),2.39(s,3h),2.25(br,1h),2.05-1.96(m,2h),1.58(m,2h)。esi-msm/z计算值为c28h36f2n4o3514.28，观察值为515.4[m+h]+。
实施例11.化合物82
流程图10
欲制备化合物82，请参照流程图10及以下细节：
流程图10.1
在0℃下，将重氮乙酸乙酯(1.38g，12.09mmol)逐滴加入含有5-溴-2-羟基苯甲醛(1.21g，6.05mmol)与50％w/whbf4·et2o(0.20g，0.60mmol)的dcm(30mmol)混合物中，产生反应混合物。在加入后，反应混合物缓慢升温至室温，并搅拌1小时。在半缩醛中间物形成后，将浓h2so4(3ml)加入反应混合物中，并进一步搅拌1小时。反应完成后，在减压下移除反应混合物中的溶剂。残余物以饱和nahco3中和，并以etoac萃取；以及合并所得有机层。合并的有机层以mgso4干燥，并在真空下浓缩，得粗产物。在下一步骤中，以粗产物作为化合物75，5-溴苯并呋喃-3-羧酸乙酯，而不进一步纯化。
流程图10.2
在室温下，将1nlioh(6mmol)加入含有5-溴苯并呋喃-3-羧酸乙酯(1.00g，3.72mmol)的thf(20mmol)溶液中，并搅拌隔夜产生混合物。反应完成后，在减压下移除混合物中的溶剂。残余物以1nhcl酸化，以过滤法收集沉淀的固体，并以冷水与己烷清洗，得粗产物。在下一步骤中，以粗产物作为化合物76，5-溴苯并呋喃-3-羧酸，而不进一步纯化。
流程图10.3
在0℃下，将tea(0.51g，5.02mmol)与异丁基氯甲酸酯(0.68g，4.98mmol)加入含有5-溴苯并呋喃-3-羧酸(1.00g，4.15mmol)的thf(20ml)溶液中，并在相同温度下搅拌2小时，得混合物。反应完成后，在减压下移除混合物中的溶剂。将残余物溶于etoac，并以1nhcl、饱和nahco3、及卤水清洗，合并所得有机层。合并的有机层以mgso4干燥，并在真空下浓缩，得粗混合酸酐。在下一步骤中，使用粗混合酸酐，而不进一步纯化。
在0℃下，将nabh4(0.16g，4.15mmol)加入含有混合酸酐的meoh(20ml)溶液。在加入后，反应混合物缓慢升温至室温，并搅拌隔夜。反应完成后，在减压下移除混合物中的溶剂。残余物以饱和nh4cl稀释，并以etoac萃取，合并所得有机层。合并的有机层以mgso4干燥，并在真空下浓缩，得粗(5-溴苯并呋喃-3-基)甲醇。在下一步骤中，使用粗(5-溴苯并呋喃-3-基)甲醇，而不进一步纯化。在室温下，将socl2(5ml)加入含有(5-溴苯并呋喃-3-基)甲醇的et2o(20ml)溶液中，并搅拌3小时，产生混合物。反应完成后，在减压下移除混合物中的溶剂，得粗产物。粗产物经由快速柱层析法在硅胶柱上纯化，其中以10:1的己烷-etoac作为冲提液，得化合物78，5-溴-3-(氯甲基)苯并呋喃(0.56g，2.26mmol)。
流程图10.4
将3-(4-氯苯基)-3-氧代丙腈(1g，5.58mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2ml)，并在室温下搅拌1小时。反应完成后，在减压下移除溶剂。将残余物溶于etoac，并以水及卤水清洗。合并的有机层以mgso4干燥，并在真空下浓缩。在下一步骤中，使用粗产物78a，(e)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-(二甲基胺基)丙烯腈(1.15g，～88％)，而不进一步纯化。
流程图10.5
将浓hcl(0.1ml)与水合肼(0.3g)加入含有化合物78a((e)-2-(4-氯苯甲酰基)-3-(二甲基胺基)丙烯腈)(1.15g，4.9mmol)的etoh(10ml)溶液中。在加入后，反应混合物回流3小时。反应完成后，在减压下移除溶剂。残余物以冷水稀释并静置，得沉淀固体。利用过滤法收集沉淀固体，得粗产物化合物78b(0.81g，产率81％)。在下一步骤中，使用化合物78b，而不进一步纯化。
流程图10.6
在0℃下，将nah(0.18g)加入含有化合物78b(0.16g，0.79mmol)的dmf(10ml)溶液中，并在相同温度下搅拌30分钟，产生反应混合物，随后将化合物78(5-溴-3-(氯甲基)苯并呋喃)(0.16g，0.65mmol)加入反应混合物中。在加入后，反应混合物缓慢升温至室温，并搅拌隔夜。在反应完成后，利用风干法蒸发反应混合物中的溶剂，随后残余物以饱和nh4cl稀释，并以etoac萃取，合并所得有机层。合并的有机层以mgso4干燥，并在真空下浓缩，得粗产物。粗产物经由快速柱层析法在硅胶柱上纯化，其中以5:1的己烷-etoac作为冲提液，得化合物79，1-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲基)-3-(4-氯苯基)-1h-吡唑-4-腈(0.18g，0.42mmol)。
流程图10.7
将na2co3(0.29g，2.74mmol)、硼酸酯(boronicester)(0.56g，1.81mmol)、及pd(dppf)cl2(0.07g，0.09mmol)加入含有1-((5-溴苯并呋喃-3-基)甲基)-3-(4-氯苯基)-1h-吡唑-4-腈(0.37g，0.90mmol)的dmf(10ml)溶液中。混合物以ar脱气15分钟，随后在100℃下加热隔夜。在反应完成后，利用空气干燥法蒸发混合物中的溶剂，随后残余物通过硅藻土过滤，并以etoac清洗，得粗产物。在真空下浓缩后，粗产物经由快速柱层析法在硅胶柱上纯化，其中以5:1的己烷-etoac作为冲提液，得化合物80，叔丁基4-(3-((3-(4-氯苯基)-4-氰基-1h-吡唑-1-基)甲基)苯并呋喃-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸酯(0.26g，0.50mmol)。
流程图10.8
将叔丁基4-(3-((3-(4-氯苯基)-4-氰基-1h-吡唑-1-基)甲基)苯并呋喃-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸酯(0.26g，0.50mmol)加入含有4nhcl的二恶烷(10ml)溶液中，随后搅拌3小时，产生混合物。反应完成后，在减压下移除混合物中的溶剂，得粗产物。在下一步骤中，以粗产物作为化合物81，3-(4-氯苯基)-1-((5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3-基)甲基)-1h-吡唑-4-腈，而不进一步纯化。
流程图10.9
将k2co3(0.20g，1.45mmol)、烷基氯化物(0.07g，0.47mmol)、及一催化量的ki加入含有3-(4-氯苯基)-1-((5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3-基)甲基)-1h-吡唑-4-腈的dmf(3ml)溶液中，随后反应混合物在80℃下加热隔夜。在反应完成后，利用风干法蒸发反应混合物中的溶剂。残余物以水稀释，并以etoac萃取，合并所得有机层。合并的有机层以mgso4干燥，并在真空下浓缩，得粗产物。粗产物经由快速柱层析法在硅胶柱上纯化，其中以10:1的etoac-meoh作为冲提液，得化合物82，3-(4-氯苯基)-1-((5-(1-(2-(3-羟基吖唉-1-基)-2-氧代乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯并呋喃-3-基)甲基)-1h-吡唑-4-腈，且其产量为0.09g(0.17mmol)。
化合物82的光谱数据
化合物82
化合物82，1h-nmr(300mhz,cdcl3)：δ7.96-7.93(m,2h),7.84(s,1h),7.75(s,1h),7.48-7.41(m,5h),5.98(s,1h),5.48(s,2h),4.69-4.65(m,1h),4.49-4.44(m,1h),4.32-4.27(m,1h),4.13-4.09(m,1h),3.93-3.88(m,1h),3.22-3.16(m,4h),2.78-2.75(t,2h),2.56(s,2h)。1.92-1.6(br,1h)。esi-msm/z计算值为c29h26cln5o3527.17，观察值为528.3[m+h]+。
实施例12.化合物85
流程图11
欲制备化合物85，请参照流程图11及以下细节：
流程图11.1
在0℃下，将2-巯基乙酸甲酯(6.65ml，74.3mmol)逐滴加入含有5-溴-2-氟苯甲腈(7.43g，37.15mmol)的dmf冷溶液中。在0℃下，搅拌反应混合物30分钟，随后加入叔丁醇钾(8.4g，74.5mmol)且剧烈搅拌15分钟。在0℃下搅拌0.5小时后，使其升温至室温，并搅拌3小时。反应混合物以冰水淬灭。利用过滤法收集所得沉淀物并干燥，得9.8g的白色固体化合物83(3-胺基-5-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯)，其产率92％。
流程图11.2
将哌嗪(1.56ml，14.1mmol，5.3eq)加入含有化合物83(3-胺基-5-溴苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯)(0.76g，2.66mmol，1eq)的1-甲基-2-吡咯烷酮(4.5ml)溶液中。反应在130℃下搅拌隔夜。加入冰，且混合物以乙酸乙酯萃取。有机萃取物以水清洗二次、干燥，并在真空下浓缩。粗材料以快速层析法在硅胶上纯化，其中以含有30％乙酸乙酯的己烷冲提，得化合物84(5-溴苯并[b]噻吩-3-胺)(460mg，76％)。
以化合物84作为起始，产生化合物85，其遵照流程图2.1、7.2、及8.1至8.3。
化合物85的光谱数据
化合物85
化合物85，1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ7.81(s,1h),7.45-7.26(m,5h),6.94(br,1h),6.06-5.99(m,1h),5.03(br,2h),4.91(s,1h),4.86(s,1h),4.24(s,2h),4.10(s,2h),3.84-3.75(m,2h),3.39(s,3h),2.67-2.56(m,2h)esi-msm/z计算值为c27h23cl2n3o4s3619.02，观察值为642.3[m+na]+。
流程图12
流程图12.1
在0℃下，将3-氯-5-甲基苯甲酸(0.50g，2.93mmol)缓慢加入含有lah(0.17g，4.40mmol)的thf(30ml)溶液中。在加入后，反应混合物缓慢升温至rt，并搅拌3小时。反应完成后，在减压下移除溶剂。残余物以1nhcl淬灭，并以etoac萃取。合并的有机层以mgso4干燥，并在真空下浓缩，得化合物86(3-氯-5-甲基苯甲醇)(0.45g，2.87mmol，产率98％)。在下一步骤中，使用粗产物，而不进一步纯化。
利用如流程图12.1的相同方法合成化合物87、88、89、90、及91。
利用如流程图1.3、1.4、1.5、及1.8的相同方法，配合化合物86、87、88、89、90、及91，分别合成化合物92、93、94、95、96、及97。
化合物92
化合物92，1h-nmr(300mhz,cdcl3)：δ7.27-7.06(m,6h),6.02-5.99(d,2h),5.94-5.76(m,1h),5.18-5.08(m,2h),4.91-4.85(d,2h),4.23(s,2h),4.14(s,2h),3.81-3.72(m,2h),3.03-2.86(m,2h),2.69-2.66(m,3h),2.53-2.35(m,3h),2.35(s,3h)esi-msm/z计算值为c29h30cln3o4s2583.14，观察值为606.5[m+na]+。
化合物93
化合物93，1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ7.58-7.51(m,2h),7.29-7.10(m,4h),6.03-5.99(d,1h),5.91-5.73(m,1h),5.28-5.21(m,2h),4.91-4.84(d,2h),4.23(s,2h),4.10(s,2h),3.83-3.72(m,2h),3.03-2.84(m,2h),2.68(s,3h),2.54-2.45(m,3h),2.01-1.93(m,1h)esi-msm/z计算值为c29h27clf3n3o4s2637.11，观察值为638.1[m+h]+。
化合物94
化合物94，1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ7.52-7.10(m,6h),6.03-5.98(d,1h),5.93-5.75(m,1h),5.27-5.19(m,2h),4.90-4.84(d,2h),4.22(s,2h),4.11(s,2h),3.81-3.71(m,2h),3.02-2.85(m,2h),2.67(s,3h),2.52-2.42(m,3h),2.44(s,3h),2.02-1.95(m,1h)esi-msm/z计算值为c30h30f3n3o4s2617.16，观察值为640.1[m+na]+。
化合物95
化合物95，1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ7.85-7.82(m,3h),7.28-7.11(m,3h),6.03-5.98(d,1h),5.91-5.75(m,1h),5.33(s,2h),4.90-4.84(d,2h),4.22(s,2h),4.10(s,2h),3.83-3.72(m,2h),3.04-2.86(m,2h),2.69(s,3h),2.65-2.40(m,3h),2.01-1.95(m,1h)esi-msm/z计算值为c30h27f6n3o4s2671.13，观察值为694.1[m+na]+。
化合物96
化合物96，1h-nmr(300mhz,cdcl3)：δ7.43-7.14(m,6h),6.04-5.99(d,1h),5.94-5.75(m,1h),5.36-5.21(m,2h),4.90-4.85(d,2h),4.23(s,2h),4.10(s,2h),3.82-3.72(m,2h),3.00-2.84(m,2h),2.70(s,3h),2.54-2.45(m,3h),2.45-2.00(m,1h)esi-msm/z计算值为c28h27cl2n3o4s2603.08，观察值为626.1[m+na]+。
化合物97
化合物97，1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ8.29(d,1h,j＝9.2hz),7.42-7.22(m,5h),6.05(d,1h,j＝15.6hz),5.93-5.88(m,1h),4.88(d,2h,j＝24hz),4.25(s,2h),4.11(s,2h),3.87-3.76(m,2h),3.12-3.03(m,1h),2.96-2.88(m,1h),2.81(d,3h,20.8hz),2.74-2.64(m,1h),2.57-2.50(m,2h),2.17-2.02(m,2h)。esi-msm/z计算值为c28h27clfn3o4s2587.111，观察值为588.1[m+h]+。
流程图13
流程图13.1
在0℃下，将含有重氮乙酸乙酯(1.8g，15.77mmol)的dcm(15ml)溶液缓慢加入含有5’-溴-2’-羟基苯乙酮(2.1g，9.95mmol)与hbf4·et2o(0.32g，1mmol)的dcm(15ml)混合物中。在加入后，反应混合物缓慢升温至rt，并搅拌2小时。随后，将浓h2so4(1.3g)加入反应混合物中，并进一步搅拌20分钟。在反应完成后，反应混合物以na2co3中和，并在减压下移除溶剂。粗产物经由快速柱层析法在硅胶柱上纯化，其中以10:1的己烷-etoac作为冲提液，得化合物98(5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯)(2.30g，8.12mmol，产率82％)。
流程图13.2
将1nlioh(5ml)加入含有化合物98(0.74g，2.62mmol)的thf(20ml)与meoh(20ml)溶液中。在加入后，反应混合物加热回流2小时。反应完成后，在减压下移除溶剂。残余物以1nhcl酸化。利用过滤法收集沉淀固体，得化合物99(5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸)(0.52g，2.06mmol，产率78％)。
流程图13.3
将tea(0.40g，3.92mmol)与叠氮磷酸二苯酯(0.65g，2.35mmol)加入含有化合物99(0.50g，1.96mmol)与3,5-双(三氟甲基)苯甲醇(0.42g，2.35mmol)的甲苯(30ml)溶液中。在加入后，反应混合物加热回流隔夜。在反应完成后，在减压下移除溶剂。残余物以etoac稀释，并以饱和nh4cl、饱和nahco3、及卤水清洗。合并的有机层以mgso4干燥，并在真空下浓缩，得化合物100(3,5-双(三氟甲基)芐基(5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)胺甲酸酯)(0.94g，1.90mmol，产率97％)。在下一步骤中，使用产物，而不进一步纯化。
流程图13.4
在0℃下，将nah(0.06g，1.51mmol)加入含有化合物100(0.50g，1.01mmol)的acn(20ml)溶液中，并在相同温度下搅拌30分钟。随后，将mei(0.50ml)加入反应混合物中。在加入后，反应混合物缓慢升温至rt，并搅拌1小时。反应完成后，在减压下移除溶剂。残余物以etoac稀释，并以饱和nh4cl、饱和nahco3、及卤水清洗。合并的有机层以mgso4干燥，并在真空下浓缩。粗产物经由快速柱层析法在硅胶柱上纯化，其中以10:3的己烷-etoac作为冲提液，得化合物101(3,5-双(三氟甲基)芐基(5-溴-2-甲基苯并呋喃-3-基)(甲基)胺甲酸酯)(0.38g，0.74mmol，产率73％)。
利用如流程图1.4、1.5、及1.8的相同方法，配合化合物101，合成化合物102。利用化合物102的相同方法合成化合物103。
化合物102
化合物102，1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ7.91-7.21(m,6h),6.01-5.96(d,1h),5.37-5.19(m,2h),4.91-4.85(d,2h),4.23(s,2h),4.10(s,2h),3.85-3.73(m,2h),3.32(s,3h),2.69-2.58(m,2h),2.35(s,3h)esi-msm/z计算值为c30h25f6n3o5s2685.11，观察值为708.1[m+na]+。
化合物103
化合物103，1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ7.90-7.27(m,6h),6.00-5.95(d,1h),5.36-5.20(m,2h),4.30(s,2h),4.18-4.14(d,2h),3.91-3.81(m,2h),3.32(s,3h),3.15(s,3h),2.68-2.60(m,2h),2.35(s,3h)esi-msm/z计算值为c28h26f6n2o6s632.14，观察值为655.1[m+na]+。
流程图13.5
利用如流程图13.4的相同方法，配合乙基碘，合成化合物104。
利用如流程图1.4、1.5、及1.8的相同方法，配合化合物104，合成化合物105。
化合物105
化合物105，1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ7.89-7.26(m,6h),6.00-5.95(d,1h),5.38-5.15(m,2h),4.91-4.85(d,2h),4.23(s,2h),4.10(s,2h),3.85-3.70(m,4h),2.69-2.58(m,2h),2.35(s,3h),1.21-1.17(t,3h)esi-msm/z计算值为c31h27f6n3o5s2699.13，观察值为722.1[m+na]+。
流程图14
流程图14.1
将含有cs2co3(1.5g，4.60mmol)的dmso加入含有4-溴-2-碘苯胺(1.38g，4.6mmol)、乙酰乙酸乙酯(0.67g，5.1mmol)、cui(0.1g，0.52mmol)、及binol(0.2g，0.70mmol)的混合物中。在加入后，反应混合物在50℃下加热隔夜。在反应完成后，反应混合物以饱和nh4cl与etoac稀释。有机层以卤水清洗，并以mgso4干燥，得化合物106(5-溴-2-甲基-1h-吲哚-3-羧酸乙酯)(1.17g，4.15mmol，产率90％)。在下一步骤中，使用产物，而不进一步纯化。
流程图14.2
在0℃下，将nah(0.25g，6.23mmol)加入含有化合物106(1.17g，4.15mmol)的dmf溶液中，并搅拌10分钟，随后将mei(0.88g，6.23mmol)加入反应混合物中。在加入后，反应混合物缓慢升温至rt，并搅拌30分钟。在反应完成后，反应混合物以饱和nh4cl稀释。利用过滤法收集沉淀固体，并以水清洗，得化合物107(5-溴-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-羧酸乙酯)(1.13g，3.83mmol，产率92％)。在下一步骤中，使用产物，而不进一步纯化。
流程图14.3
将2nnaoh(10ml)加入含有化合物107(1.13g，3.83mmol)的meoh/thf(40ml，3:1)溶液中。在加入后，反应混合物回流隔夜。在反应完成后，在减压下移除溶剂，接着以1nhcl酸化。利用过滤法收集沉淀固体，并以水清洗，得化合物108(5-溴-1,2-二甲基-1h-吲哚-3-羧酸)(0.98g，3.65mmol，产率95％)。在下一步骤中，使用产物，而不进一步纯化。
利用如流程图13.3、13.4、流程图1.4、1.5、及1.8的相同方法，配合化合物108，合成化合物109。
化合物109
化合物109，1h-nmr(300mhz,cdcl3)：δ7.91-7.26(m,6h),6.02-5.97(d,1h),5.32-5.06(m,2h),4.92-4.86(d,2h),4.24(s,2h),4.10(s,2h),3.86-3.73(m,2h),3.69(s,3h),3.33(s,3h),2.74-2.62(m,2h),2.28(s,3h)esi-msm/z计算值为c31h28f6n4o4s2698.15，观察值为721.1[m+na]+。
流程图15
流程图15.1
在0℃下，将含有重氮乙酸乙酯(3.6g，31.54mmol)的dcm(20ml)溶液缓慢加入含有5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(4.6g，19.91mmol)与hbf4·et2o(0.64g，2mmol)的dcm(50ml)混合物中。在加入后，反应混合物缓慢升温至rt，并搅拌隔夜。随后，将浓h2so4(2.6g)加入反应混合物中，并进一步搅拌2小时。在反应完成后，反应混合物以na2co3中和，并在减压下移除溶剂。粗产物经由快速柱层析法在硅胶柱上纯化，其中以10:1的己烷-etoac作为冲提液，得化合物110(5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-羧酸乙酯)(1.9g，6.35mmol，产率32％)。
流程图15.2
将2nnaoh(10ml)加入含有化合物110(0.96g，3.21mmol)的meoh/thf(40ml，3:1)溶液中。在加入后，反应混合物回流隔夜。在反应完成后，在减压下移除溶剂，接着以1nhcl酸化。利用过滤法收集沉淀固体，并以水清洗，得化合物111(5-溴-7-甲氧基苯并呋喃-3-羧酸)(0.80g，2.95mmol，产率92％)。在下一步骤中，使用产物，而不进一步纯化。
利用如流程图13.3、13.4、流程图1.4、1.5、及1.8的相同方法，配合化合物111，合成化合物112。
化合物112
化合物112，1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ7.77-7.57(m,3h),7.00-6.86(m,3h),6.00-5.94(d,1h),5.24(s,2h),4.91-4.85(d,2h),4.24(s,2h),4.11(s,2h),4.05(s,3h),3.84-3.72(m,2h),3.39(s,3h),2.66-2.56(m,2h)esi-msm/z计算值为c30h25f6n3o6s2701.11，观察值为724.1[m+na]+。
化合物113
化合物113，1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ7.90-7.27(m,6h),6.00-5.95(d,1h),5.36-5.20(m,2h),4.30(s,2h),4.18-4.14(d,2h),3.91-3.81(m,2h),3.32(s,3h),3.15(s,3h),2.68-2.60(m,2h),2.35(s,3h)esi-msm/z计算值为c28h26f6n2o6s632.14，观察值为655.1[m+na]+。
流程图16
流程图16.1
将nah(2.2g)加入无水二甲基碳酸酯(50ml)，随后将含有6-溴-1-二氢茚酮(3.0g，14.21mmol)的二甲基碳酸酯(10ml)溶液加入反应混合物中。在加入后，将dmf(1ml)加入反应混合物，随后在80℃下加热隔夜。反应完成后，在减压下移除二甲基碳酸酯。残余物以水稀释，并利用过滤法收集沉淀固体，得化合物114(6-溴-1-氧代-2,3-二氢-1h-茚-2-羧酸甲酯)(2.7g，10.03mmol，产率71％)。在下一步骤中，使用产物，而不进一步纯化。
流程图16.2
将k2co3(2.8g，20.26mmol)与mei(3.0g，21.14mmol)含有化合物114(2.7g，10.03mmol)的dmso(50ml)溶液中。在加入后，反应混合物搅拌隔夜。在反应完成后，反应物以水稀释，并利用过滤法收集沉淀固体，得化合物115(6-溴-2-甲基-1-氧代-2,3-二氢-1h-茚-2-羧酸甲酯)(2.6g，9.18mmol，产率91％)。在下一步骤中，使用产物，而不进一步纯化。
流程图16.3
将化合物115(2.6g，9.18mmol)溶于含有浓hcl(10ml)与acoh(30ml)的混合物中，并在65℃下加热5小时。反应完成后，在减压下移除二甲基碳酸酯。残余物以饱和nahco3淬灭，并以etoac萃取。合并的有机层以卤水清洗，以mgso4干燥，并在真空下浓缩，得化合物116(6-溴-2-甲基-2,3-二氢-1h-茚-1-酮)(1.55g，6.89mmol，产率75％)。在下一步骤中，使用产物，而不进一步纯化。
利用如流程图1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、及1.8的相同方法，配合化合物116，合成化合物117。
化合物117
化合物117，1h-nmr(300mhz,cdcl3)：δ7.31-7.05(m,6h),6.06-6.02(d,1h),5.69-5.40(m,1h),5.18-5.14(m,2h),4.90-4.84(d,2h),4.23(s,2h),4.10(s,2h),3.82-3.72(m,2h),3.11-3.03(m,1h),2.79-2.57(m,3h),2.52(s,3h),1.28-1.08(m,4h)esi-msm/z计算值为c29h29cl2n3o4s2617.10，观察值为640.1[m+na]+。
利用如流程图16.1、16.2、16.3的相同方法，配合乙基碘，合成化合物118。以类似方法合成化合物117，并以前体化合物118合成化合物119。
化合物119
化合物119，1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ7.31-7.25(m,6h),6.07-6.02(d,1h),5.73-5.62(m,1h),5.20-5.09(m,2h),4.91-4.84(d,2h),4.23(s,2h),4.11(s,2h),3.85-3.74(m,2h),3.12-3.06(m,1h),2.74-2.47(m,7h),1.37-1.24(m,2h),1.04-0.98(m,3h)esi-msm/z计算值为c30h31cl2n3o4s2631.11，观察值为654.4[m+na]+。
利用合成化合物119的相同方法，配合化合物18与22的相应前体，分别合成化合物120与121。
化合物120
化合物120，1h-nmr(300mhz,cdcl3)：δ7.37-7.16(m,6h),6.08-6.02(d,1h),5.74-5.61(m,1h),5.21-5.08(m,2h),4.26-4.21(m,2h),3.87-3.73(m,6h),3.26-3.23(m,2h),3.12-3.04(m,1h),2.74-2.46(m,11h),1.38-1.24(m,2h),1.05-1.00(m,3h)esi-msm/z计算值为c31h37cl2n3o4585.22，观察值为586.6[m+h]+。
化合物121
化合物121，1h-nmr(400mhz,cdcl3)：δ7.33-7.17(m,6h),6.06-6.01(d,1h),5.74-5.61(m,1h),5.23-5.08(m,2h),4.29(s,2h),4.18-4.13(m,3h),3.90-3.75(m,2h),3.17-3.05(m,4h),2.70-2.45(m,6h),1.34-1.24(m,2h),1.04-0.97(m,3h)esi-msm/z计算值为c28h32cl2n2o5s578.14，观察值为601.5[m+na]+。
流程图17
流程图17.1
将n-羟基乙酰胺(2.63g，35.0mmol)溶于dmf(100ml)，随后加入1份重的t-buok(3.93g，35.0mmol)。温度升至30℃。混合物搅拌1小时，并加入5-溴-2-氟苯甲腈(7g，35.0mmol)。反应混合物搅拌隔夜。将额外1份重的t-buok(1.96g，17.5mmol)加入，并使反应搅拌隔夜。将混合物倒入卤水与ch2cl2中，分开各层。有机相以mgso4干燥，并在真空下浓缩。残余物以快速柱层析法纯化，其中以etoac/己烷(1/2)作为冲提液，得化合物122(5-溴苯并[d]异恶唑-3-胺)(4.59g，62％)，为乳白色固体。
流程图17.2
在室温的ar环境下，搅拌含有5-溴苯并[d]异恶唑-3-胺(1g，4.694mmol)与硼酸(2.9g，9.388mmol)的经脱气二恶烷(30ml)混合物溶液，接着加入2mna2co3(aq)(7ml，14.08mmol)与pd(dppf)cl2(175mg，0.235mmol)。反应混合物在80℃下搅拌隔夜。将溶液通过硅藻土过滤，以mgso4干燥，并在真空下浓缩。以硅胶柱层析法纯化，其中以乙酸乙酯/己烷＝1/2作为冲提液，得所需产物化合物123(1.03g，70％)，为白色固体。1hnmr(300mhz,cd3od)：δ7.79(s,1h),7.67(d,1h,j＝6.9hz),7.35(d,1h,j＝6.9hz),6.13(s,1h),4.09(br.s,2h),3.67(br.s,2h),2.59(br.s,2h),1.51(s,9h)。esi-msm/z计算值为c17h21n3o3315.158，观察值为316.1[m+h]+。
流程图17.3
在0℃下，搅拌含有化合物123(430mg，1.363mmol)、三光气(405mg，1.363mmol)、及et3n(0.57ml，4.09mmol)的thf混合物溶液，随后将反应升温至室温。在搅拌2小时后，将含有3,5-二氯芐基醇(266mg，1.5mmol)与et3n(0.57ml，4.09mmol)的thf溶液加入反应溶液中，并回流搅拌隔夜。反应溶液以乙酸乙酯稀释，以饱和nahco3(aq)清洗，以maso4干燥，并在真空下浓缩。残余物以快速柱层析法纯化，其中以etoac/己烷(1/5)作为冲提液，得所需产物化合物124(360mg，51％)，为白色固体。1hnmr(300mhz,cdcl3)：δ8.17(s,1h,nh),8.08(s,1h),7.62(dd,1h,j＝1.8,8.7hz),7.42(d,1h,j＝8.7hz),7.36-7.33(m,3h),6.04(br.s,1h),5.25(s,2h),4.10-4.09(m,2h),3.67(t,2h,j＝5.7hz),2.56(br.s,2h),1.50(s,9h)。esi-msm/z计算值为c25h25cl2n3o5517.117，观察值为518.1[m+h]+。
流程图17.4
将化合物124(100mg，0.193mmol)溶于dmf(2ml)，随后在0℃下加入nah(10mg，0.251mmol)。在0℃下搅拌15分钟后，在0℃下将mei(0.014ml，0.231mmol)加入反应溶液。使反应升温至室温。在室温下搅拌1小时后，反应溶液以乙酸乙酯稀释，以饱和nh4cl(aq)清洗，并以乙酸乙酯萃取水相。合并的有机相以mgso4干燥，并减压浓缩。以硅胶柱层析法纯化，其中以乙酸乙酯/己烷＝1/5作为冲提液，得所需产物化合物125(80mg，78％的步骤)，为无色油状物。1hnmr(300mhz,cdcl3)：δ7.58(dd,1h,j＝0.9,6.6hz),7.53(s,1h),7.48(d,1h,j＝6.6hz),7.33(s,1h),7.22(s,2h),5.93(br.s,1h),5.21(s,2h),4.07(br.s,2h),3.63(t,2h,j＝4.2hz),3,56(s,3h),2.44(br.s,2h),1.51(s,9h)。esi-msm/z计算值为c26h27cl2n3o5531.133，观察值为532.1[m+h]+。
利用流程图17.4的相同方法，配合乙基碘，合成化合物126。
利用流程图1.5与1.8的相同方法，配合化合物124、125、126，分别合成化合物127、128、129。
化合物127
化合物127，1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ8.55(brs,1h,nh),8.12(s,1h),7.61(d,1h,j＝11.6hz),7.49(d,1h,j＝11.6hz),7.34(s,2h),7.27(s,1h),6.05(d,1h,j＝14.4hz),5.24(s,2h),4.88(d,2h,j＝21.2hz),4.25(d,2h,j＝3.2hz),4.09(s,2h),3.80(dt,2h,j＝7.2,32hz),2.66(d,2h,j＝55.6hz),.esi-msm/z计算值为c25h20cl2n4o5s2590.025，观察值为613[m+na]+。
化合物128
化合物128，1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.58-7.52(m,2h),7.35-7.23(m,4h),5.96(d,1h,j＝19.6hz),5.22(s,2h),4.89(d,2h,j＝23.6hz),4.24(s,2h),4.11(s,2h),3.78(d,2h,j＝33.2hz),3.58(s,3h),2.56(d,2h,j＝43.6hz)。esi-msm/z计算值为c26h22cl2n4o5s2604.041，观察值为627[m+na]+。
化合物129
化合物129，1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.60-7.46(m,3h),7.30(d,1h,j＝22.8hz),7.18(s,2h),5.95(d,1h,j＝20hz),5.20(s,2h),4.88(d,2h,j＝24hz),4.23(s,2h),4.11(s,2h),4.00(q,2h,j＝6.8hz),3.78(dt,2h,j＝5.6,33.2hz),2.55(d,2h,j＝44.8hz),1.36(t,3h,j＝6.8hz)。esi-msm/z计算值为c27h24cl2n4o5s2618.041，观察值为641[m+na]+。
利用化合物9的相同方法，合成化合物130，其中以乙基胺替代流程图1.1中的甲基胺。
化合物130
化合物130，1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.32-7.07(m,6h),6.01-5.94(m,1h),5.80-5.46(m,1h),5.17-5.03(m,2h),4.88(d,2h,j＝23.2hz),4.22(s,2h),4.10(s,2h),3.84-3.72(m,2h),3.33-3.17(m,2h),3.05-2.89(m,2h),2.87-2.81(m,1h),2.66-2.60(m,1h),2.53-2.47(m,2h),2.17-1.99(m,1h),1.11-1,17(m,2h)。esi-msm/z计算值为c29h29cl2n3o4s2617.098，观察值为618.1[m+h]+。
利用化合物127的相同方法，配合前体化合物89，合成化合物131。
化合物131
化合物131，1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ8.68(brs,1h,nh),8.14(s,1h),7.94(s,2h),7.89(s,1h),7.63(d,1h,j＝8.8hz),7.49(d,1h,j＝8.8hz),6.07(d,1h,j＝14.8hz),5.42(s,2h),4.88(d,2h,j＝22.4hz),4.26(s,2h),4.10(s,2h),3.81(dt,2h,j＝5.6,31.2hz),2.68(d,2h,j＝54.4hz),.esi-msm/z计算值为c27h20f6n4o5s2658.078，观察值为659.1[m+h]+。
利用化合物128与129的相同方法，配合前体化合物89，分别合成化合物132与133。
化合物132
化合物132，1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.86-7.79(m,3h),7.65-7.51(m,3h),5.98(d,1h,j＝20.0hz),5.40(s,2h),4.87(d,2h,j＝23.2hz),4.23(s,2h),4.11(s,2h),3.78(dt,2h,j＝5.6,33.2hz),3.59(s,3h),2.58(d,2h,j＝46.4hz)。esi-msm/z计算值为c28h22f6n4o5s2672.094，观察值为673.1[m+h]+。
化合物133
化合物133，1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.83-7.73(m,3h),7.62-7.54(m,3h),5.97(d,1h,j＝21.2hz),5.37(s,2h),4.87(d,2h,j＝23.2hz),4.23(s,2h),4.11(s,2h),4.00(q,2h,j＝6.8hz),3.77(dt,2h,j＝5.6,33.6hz),2.57(d,2h,j＝45.6hz),1.37(t,3h,j＝6.8hz)。esi-msm/z计算值为c29h24f6n4o5s2686.109，观察值为687.1[m+h]+。
流程图18
流程图18.1
在0℃的氮气环境下，将nah(330mg，8.26mmol)缓慢加入含有膦酰基乙酸三乙酯(0.82ml，4.13mmol)的经干燥thf溶液中。在0℃下搅拌30分钟后，将3,5-二氯苯甲醛(723mg，4.13mmol)加入反应溶液中，并升温至室温。在搅拌2小时后，将h2o加入反应溶液中，并以乙酸乙酯萃取。在蒸发后，粗产物以硅胶柱层析法纯化，其中以乙酸乙酯/己烷＝1/10作为冲提液，得酯类产物化合物134(800mg，80％)，为白色固体。
流程图18.2
在室温的h2环境下，将含有化合物134与5％pd/c的甲醇混合物溶液搅拌隔夜。在过滤与浓缩后，将残余物溶于meoh，接着加入1nnaoh(aq)。混合物溶液在室温下搅拌隔夜。反应以1nhcl(aq)淬灭。蒸发后，在下一步骤中，使用化合物135粗产物，而不进一步纯化。
流程图18.3
在室温下，将化合物2(150mg，0.664mmol)、edci(192mg，0.996mmol)、hobt(52mg，0.332mmol)、及nmm(0.2ml，1.996mmol)的混合物溶液与含有化合物135(250mg，0.968mmol)的dcm搅拌隔夜。反应溶液以dcm稀释，以饱和nh4cl(aq)清洗，以na2so4干燥，并在真空下浓缩。残余物以快速柱层析法纯化，其中以etoac/己烷(1/1)作为冲提液，得所需产物化合物136(360mg，51％)。
利用如流程图1.4、1.5、及1.8的相同方法，配合化合物136，合成化合物137。
化合物137
化合物137，1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.25-7.20(m,3h),7.19-7.17(m,2h),7.10-7.01(m,1h),6.05-5.95(m,1h),5.84(d,2h),4.29-4.20(m,2h),3.86-3.65(m,1h),2.97-2.60(m,8h),2.58-2.32(m,3h),2.08-1.98(m,2h)。esi-msm/z计算值为c29h29cl2n3o3s2601.10，观察值为624.1[m+na]+。
利用化合物22的相同方法，配合相应的前体4-氧代-2-硫基-3-四氢噻唑基乙酸，合成化合物138。
化合物138
化合物138，1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.38-7.04(m,6h),6.04-5.98(m,1h),5.91-5.87(m,1h),5.22-5.10(m,2h),4.21-4.24(m,1h),4.10-4.15(m,1h),3.80-3.84(m,1h),3.69(t,1h,j＝6hz),3.48(t,2h,j＝6.8hz),2.82-3.03(m,7h),2.69-2.22(m,6h),2.05-1.95(m,1h)。esi-msm/z计算值为c27h30cl2n2o5s564.13，观察值为587.1[m+na]+。
流程图19
在0℃下，搅拌含有化合物6(195mg，0.452mmol)的经干燥ch2cl2(10ml)溶液，接着加入et3n(0.13ml，0.942mmol)与3-氯羰基-1-甲磺酰基-2-咪唑啉酮(157mg，0.678mmol)。反应混合物在室温下搅拌隔夜，并利用tlc监测。将水加入混合物中，并以ch2cl2萃取。有机相以mgso4干燥，并减压浓缩。粗产物以硅胶柱层析法纯化，其中以ch2cl2/乙酸乙酯＝3/1作为冲提液，得所需产物化合物139(97mg，35％)，为黄色油状物。
化合物139
化合物139，1hnmr(400mhz,cdcl3)：δ7.37-7.20(m,6h),7.14-7.11(m,1h),5.94-6.02(m,1h),5.90-5.70(m,1h),5.10-5.24(m,2h),4.19-4.4.15(m,2h),3.99-3.72(m,4h),3.60-3.80(m,2h),3.34(s,3h),3.03-2.98(m,1h),2.96-2.84(m,1h),2.69-2.66(m,4h),2.50-2.35(m,1h),2.04-1.96(m,1h)。esi-msm/z计算值为c28h30cl2n4o6s620.13，观察值为643.1[m+na]+。
实施例ii.自分泌运动因子抑制剂筛选试验
利用lpc于存在或不存在本发明化合物下的胆碱释放，测定自分泌运动因子活性。
将二十(20)ng的自分泌运动因子(10803，cayman，mi，usa)与100μm14:0lpc(855575p，avanti，al，usa)一起培养于最终体积100μl的缓冲液中，内含50mmtrisph8.0、0.01％tritonx-100、50mmcacl2、1unit/ml胆碱氧化酶、2unit/mlhrp、及2mm高香草酸(homovanilicacid；hva)。利用96孔盘中的hva荧光，测定胆碱释放的相对量。利用spectramaxi3(moleculardevices，ca，usa)，每隔60秒测定λex/λem＝320/450nm时的荧光强度，共90分钟。利用graphpadprism(graphpad，lajollaca，usa)进行数据分析。
抑制作用％＝[1-(斜率ta-斜率空白组)/(斜率载体-斜率空白组)]x100％
表1显示本发明化合物对自分泌运动因子酵素活性的抑制率。
表1
a：在1μm时有高于80％的抑制作用；
b：在1μm时有80％至50％的抑制作用；
c：在1μm时有低于50％的抑制作用。
本领域技术人员显而易见的是，可对本发明具体实施例进行各种改良及变化。本说明书与实施例旨在仅视为示例性，本发明的真实范畴如所附权利要求及其等同物指明。