本发明属于有机化工生产技术领域，特别是涉及一种兽药和医药原料药阿苯达唑的合成方法。
背景技术：
阿苯达唑别名阿苯唑、丙硫苯咪唑、丙硫咪唑、丙硫多菌灵、抗蠕敏、肠虫清等，化学名5-丙硫基-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，分子式c12h15n3o2s，相对分子量265.33，cas号54965-21-8。白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，熔点208～210℃，不溶于水，微溶于热稀盐酸、丙酮或氯仿，可溶于甲醇、乙醇或者乙酸。其结构式为：
阿苯达唑由史克比切姆公司(葛兰素史克的前身)研制开发，是一种广谱噻苯达唑类驱肠虫药，人用和兽用均可，能抑制虫体的生长和繁殖，通过抑制虫体肠道或吸收细胞中的蛋白质，从而导致虫体无法摄取赖以生存的糖份，使虫体内源性糖原耗竭，并抑制延胡索酸还原酶系统，阻止三磷酸腺苷的产生，致使虫体无法生存和繁殖，最终虫体因能源耗竭而逐渐死亡。阿苯达唑具有完全杀死钩虫卵和鞭虫卵及部分杀死蛔虫卵的作用,也可杀死驱除寄生于动物体内的各种线虫外，对绦虫及囊尾蚴亦有明显的杀死及驱除作用。适用于治疗包虫(包虫病)和因猪肉中的绦虫引起的神经系统感染(囊虫病)，亦用于治疗钩虫、蛔虫、蛲虫、旋毛线虫、绦虫、鞭虫和粪类圆线虫病。
目前，国内外主要采用的阿苯达唑的制备路线是美国专利us4152522报道的工艺路线，其具体制备工艺如下：
用邻硝基苯胺为起始原料，与硫氰酸盐在低碳级醇中加溴或氯生成4-硫氰基-2-硝基苯胺，然后将其与溴代正丙烷和正丙醇在氰化钠水溶液中，以甲基三丁基氯化铵为相转移催化剂，生成4-丙硫基-2-硝基苯胺，再用硫化钠还原得到4-丙硫基邻苯二胺，最后用氰氨基甲酸甲酯环合得到阿苯达唑产品。
以上方法的不足之处：一是在2-硝基-4-硫氰基苯胺合成过程中产生杂质较多，收率相对较低；二是步骤二引入了氰化钠作为反应原料，氰化钠是剧毒品；三是丙基化反应过程中原料为溴代正丙烷，价格昂贵，成本较高。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是：提供一种阿苯达唑的合成方法。该方法解决了目前生产工艺中杂质较多收率较低的缺陷，引入丙烯进行加成反应，原料洁净无污染，避免引入剧毒物氰化钠，总收率高，具有很好的工业化前景。
本发明的工艺流程为：由中间体4-硫氰基-2-硝基苯胺和4-丙硫基-2-硝基苯胺合成阿苯达唑，首先制备中间体氯代硫氰(scncl)，中间体氯代硫氰(scncl)再与邻硝基苯胺反应合成4-硫氰基-2-硝基苯胺；4-硫氰基-2-硝基苯胺再与氢氧化钠溶液成盐制得4-巯酸钠-2-硝基苯胺，然后经盐酸酸化制得4-巯基-2-硝基苯胺，再在催化剂作用下与丙烯进行加成制得4-丙硫基-2-硝基苯胺，再与氰胺基甲酸甲酯环合制得阿苯达唑。其工艺合成路线如下：
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种阿苯达唑的合成方法，包括以下步骤：
a.先将硫氰酸铵和氯气在低级醇溶剂中反应制得氯代硫氰(scncl)，然后将邻硝基苯胺与氯代硫氰(scncl)在低级醇溶剂中反应制得4-硫氰基-2-硝基苯胺；
b.将4-硫氰基-2-硝基苯胺与氢氧化钠溶液反应制得4-巯酸钠-2-硝基苯胺；
c.将4-巯酸钠-2-硝基苯胺通过盐酸酸化制得4-巯基-2-硝基苯胺；
d.将4-巯基-2-硝基苯胺与丙烯进行马氏加成反应制得4-丙硫基-2-硝基苯胺；
e.将4-丙硫基-2-硝基苯胺与硫氢化钠进行还原反应制得4-丙硫基邻苯二胺；
f.将4-丙硫基邻苯二胺与氰胺基甲酸甲酯反应制得阿苯达唑。
优选的，所述的步骤a中的氯气与硫氰酸铵的摩尔比为1.0～1.3，较优的为1.1～1.2。
优选的，所述的步骤a中合成氯代硫氰(scncl)的反应温度为-15～0℃，较优的为-10℃；反应过程中缓慢通入氯气，氯气通入完毕后保温反应20～40分钟。通入氯气的过程中为增加反应效果，可采用搅拌，搅拌速度控制在500～1000rmp；优选为控制在700rmp。
优选的，所述的步骤a中氯代硫氰(scncl)与邻硝基苯胺的摩尔比为1.3～1.7，反应温度为-5～0℃，保温反应1.5～3.0小时，同时为增加反应效果可加入搅拌，搅拌速度控制在500～1000rmp；优选为控制在700rmp；较优的摩尔比为1.5，反应温度为0℃，反应时间为2.0小时。
优选的，所述的步骤a中的低级醇为甲醇。
优选的，所述的步骤b和步骤c中反应条件是在常温常压下进行，步骤b中氢氧化钠溶液浓度为30％，加入量为1.0～1.1摩尔比，反应时间为1.0～2.0小时；步骤c中盐酸的浓度为30％，加入量为1.00～1.10摩尔比，盐酸酸化至ph值为3.0时停止反应。
进一步的，所述的步骤b和步骤c中反应条件是在常温常压下进行，步骤b中氢氧化钠溶液浓度为30％，加入量为1.1摩尔比，反应时间为1.5小时；步骤c中盐酸的浓度为30％，加入量为1.05摩尔比，盐酸酸化至ph值为3.0时停止反应。
优选的，所述的步骤d中的反应在溶剂中进行，所用溶剂为正丙醇。
优选的，所述的步骤d中的通入丙烯的摩尔比为1.3～1.8摩尔比，反应压力为1.00～1.50mpa，反应温度为95～105℃，反应时间为5.0～7.0小时。
进一步的，所述的步骤d中的通入丙烯的摩尔比为1.5摩尔比，反应压力为1.2mpa，反应温度为100℃，反应时间为6.0小时。
优选的，所述的步骤e中的反应溶剂为水，加入硫氢化钠的摩尔比为1.2～1.7，反应温度为58～62℃，400～600rpm搅拌，反应时间为4.0～6.0小时。
进一步的，所述的步骤e中的反应溶剂为水，加入硫氢化钠的摩尔比为1.5摩尔比，反应温度为60℃，500rpm搅拌，反应时间为5.0小时。
优选的，所述的步骤f中的反应溶剂为甲醇，加入1.0～1.5摩尔比的氰胺基甲酸甲酯，反应温度为60～65℃，反应时间为1.5～2.5小时。
进一步的，所述的步骤f中的反应溶剂为甲醇，通过搅拌溶解，然后加入摩尔比为1.2摩尔比的氰胺基甲酸甲酯，反应温度为60℃，反应时间为2.0小时。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
1.本发明生产方法中制备4-硫氰基-2-硝基苯胺过程中，制备出中间体氯代硫氰(scncl)，中间体再与邻硝基苯胺反应合成4-硫氰基-2-硝基苯胺，将4-硫氰基-2-硝基苯胺合成由一步反应分为两步进行，可以有效的避免杂质的产生；
2.本发明在制备4-丙硫基-2-硝基苯胺过程中使用洁净无污染的丙烯代替原工艺中剧毒品氰化钠，寻找到了一种简单高效无污染的工艺。
总之，本发明采用全新的合成路线制备阿苯达唑，解决了目前在生产过程中杂质较多收率较低的缺陷，先制备氯代硫氰(scncl)作为中间体，再与邻硝基苯胺反应，可以有效的避免杂质的产生，引入丙烯进行加成反应，原料洁净无污染，避免引入剧毒物氰化钠，总收率高，具有很好的工业化前景。
具体实施方式
下面结合实施例，进一步阐述本发明。
实施例一：氯代硫氰(scncl)的制备之一
取硫氰酸铵7.60克(0.10mol)加入至带机械搅拌的四口瓶中，加入76.00ml甲醇，冷却控制温度-10℃，搅拌下缓慢通入氯气7.10克(0.10mol)，通入完毕继续保温反应30分钟，然后过滤掉析出氯化铵，滤液备用，其中滤液中含有氯代硫氰(scncl)为8.92克，收率95.37％。
实施例二：氯代硫氰(scncl)的制备之二
取硫氰酸铵7.60克(0.10mol)加入至带机械搅拌的四口瓶中，加入76.00ml甲醇，冷却控制温度-10℃，搅拌下缓慢通入氯气7.81克(0.11mol)，通入完毕继续保温反应30分钟，然后过滤掉析出氯化铵，滤液备用，其中滤液中含有氯代硫氰(scncl)为9.26克，收率99.02％。
实施例三：氯代硫氰(scncl)的制备之三
取硫氰酸铵7.60克(0.10mol)加入至带机械搅拌的四口瓶中，加入76.00ml甲醇，冷却控制温度-10℃，搅拌下缓慢通入氯气9.23克(0.13mol)，通入完毕继续保温反应30分钟，然后过滤掉析出氯化铵，滤液备用，其中滤液中含有氯代硫氰(scncl)为9.24克，收率98.78％。
实施例四：氯代硫氰(scncl)的制备之四
取硫氰酸铵7.60克(0.10mol)加入至带机械搅拌的四口瓶中，加入76.00ml甲醇，冷却控制温度-15℃，搅拌下缓慢通入氯气7.81克(0.11mol)，通入完毕继续保温反应30分钟，然后过滤掉析出氯化铵，滤液备用，其中滤液中含有氯代硫氰(scncl)为9.08克，收率97.06％。
实施例五：氯代硫氰(scncl)的制备之五
取硫氰酸铵7.60克(0.10mol)加入至带机械搅拌的四口瓶中，加入76.00ml甲醇，冷却控制温度0℃，搅拌下缓慢通入氯气7.81克(0.11mol)，通入完毕继续保温反应30分钟，然后过滤掉析出氯化铵，滤液备用，其中滤液中含有氯代硫氰(scncl)为9.22克，收率98.66％。
实施例六：4-硫氰基-2-硝基苯胺的制备之一
取邻硝基苯胺13.80克(0.10mol)，加入至带机械搅拌的四口瓶中，加入含有氯代硫氰(scncl)9.23克(0.13mol)的甲醇溶液，降温至-5℃，搅拌保温反应2.0h，减压浓缩，降温结晶，得到4-硫氰基-2-硝基苯胺18.20克，收率93.53％，含量99.79％。
实施例七：4-硫氰基-2-硝基苯胺的制备之二
取邻硝基苯胺13.80克(0.10mol)，加入至带机械搅拌的四口瓶中，加入含有氯代硫氰(scncl)10.65克(0.15mol)的甲醇溶液，降温至-5℃，搅拌保温反应2.0h，减压浓缩，降温结晶，得到4-硫氰基-2-硝基苯胺18.61克，收率95.32％，含量99.81％。
实施例八：4-硫氰基-2-硝基苯胺的制备之三
取邻硝基苯胺13.80克(0.10mol)，加入至带机械搅拌的四口瓶中，加入含有氯代硫氰(scncl)10.65克(0.17mol)的甲醇溶液，降温至-5℃，搅拌保温反应2.0h，减压浓缩，降温结晶，得到4-硫氰基-2-硝基苯胺18.58克，收率95.17％，含量99.77％。
实施例九：4-巯酸钠-2-硝基苯胺的制备
将4-硫氰基-2-硝基苯胺19.52克(0.10mol)在容器内与浓度为30％的氢氧化钠溶液4.40克反应1.5h小时，然后浓缩得到结晶，制得4-巯酸钠-2-硝基苯胺19.08克。收率为99.28％，含量为99.86％。
实施例十：4-丙硫基-2-硝基苯胺的制备之一
取4-巯基-2硝基苯胺17.00克(0.10mol)加入至高压反应釜内，加入正丙醇34.00ml，用盐酸酸化至ph＝3.0，通入丙烯1.00mpa,然后升温至100℃进行反应，待反应压力不变，减压蒸干，得4-丙硫基-2-硝基苯胺19.96克，收率94.15％。
实施例十一：4-丙硫基-2-硝基苯胺的制备之二
取4-巯基-2硝基苯胺17.00克(0.10mol)加入至高压反应釜内，加入正丙醇34.00ml，用盐酸酸化至ph＝3.0，通入丙烯1.20mpa,然后升温至100℃进行反应，待反应压力不变，减压蒸干，得4-丙硫基-2-硝基苯胺20.64克，收率97.35％。
实施例十二：4-丙硫基-2-硝基苯胺的制备之三
取4-巯基-2硝基苯胺17.00克(0.10mol)加入至高压反应釜内，加入正丙醇34.00ml，用盐酸酸化至ph＝3.0，通入丙烯1.50mpa,然后升温至100℃进行反应，待反应压力不变，减压蒸干，得4-丙硫基-2-硝基苯胺20.57克，收率97.02％。
实施例十三：4-丙硫基-2-硝基苯胺的制备之四
取4-巯基-2硝基苯胺17.00克(0.10mol)加入至高压反应釜内，加入正丙醇34.00ml，用盐酸酸化至ph＝3.0，通入丙烯1.20mpa,然后升温至95℃进行反应，待反应压力不变，减压蒸干，得4-丙硫基-2-硝基苯胺20.49克，收率96.67％。
实施例十四：4-丙硫基-2-硝基苯胺的制备之五
取4-巯基-2硝基苯胺17.00克(0.10mol)加入至高压反应釜内，加入正丙醇34.00ml，用盐酸酸化至ph＝3.0，通入丙烯1.20mpa,然后升温至105℃进行反应，待反应压力不变，减压蒸干，得4-丙硫基-2-硝基苯胺20.54克，收率96.88％。
实施例十五：4-丙硫基邻苯二胺的制备
将4-丙硫基-2-硝基苯胺21.23克在250ml四口瓶内，加入42.46克纯化水，搅拌500rpm，在30℃以下滴加25％的硫氢化钠水溶液33.60克(内含8.40克硫氢化钠)，加完后升温到60℃保温5.0h，制得4-丙硫基邻苯二胺17.97克，收率为98.60％；
实施例十六：阿苯达唑的制备
将4-丙硫基邻苯二胺18.32克加入至250ml四口瓶内，加入70ml甲醇搅拌溶解后，水浴升温到65℃，然后将12.00克氰胺基甲酸甲酯分批加入至反应体系中，加入时间控制在60min，加完保温反应2.0h，保温结束降温至0℃保温结晶3.0h，制得阿苯达唑25.94克，收率为98.32％含量为99.57％。
应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。