专利名称：一种阿苯达唑的合成方法
技术领域：
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种阿苯达唑的有机合成方法。
背景技术：
阿苯达唑是重要的农药杀虫剂，是一种高效广谱驱虫药，系苯并咪唑类药物中驱虫谱较广、 杀虫作用最强的一种。适用于驱除蛔虫、蛲虫、钩虫、鞭虫，治疗各种类型的囊虫病，也可用于 家畜的驱虫。目前，国内阿苯达唑的工业化生产普遍采用以邻硝基苯胺为原料，经酯化、醚化、 还原和闭环的合成路线(朱水耕，高宏武等，中国医药工业杂志，1992， 23: 92-93)。该合成工 艺存在着成本高和环境污染等问题。国内李安良等采用由多菌灵为起点原料，经硫氰化、水解和 醚化等反应制得阿苯达唑(李安良，胡志奇等，中国医药工业杂志，1992， 23: 385-386)。这一 合成路线在巯氰化时冰醋酸用量大，成本高。国外有报道，以多菌灵为原料，经氯磺化、还原和 醚化反应而合成(Eur Pat Appt 1986 (CA 1987; 106: 18550w))。国内严捷等将国外的合成工艺 进行了改进，将氯磺化反应中的无水乙醇溶剂改为95%乙醇；将还原反应中的Ni催化剂改为 Al等。经过工艺技术的改进，将合成产品的得率提高到55.5%。本发明涉及一种阿苯达啤的合 成方法，其特征在于以苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯为原料，经硝化反应，生成5-硝基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯；经还原反应，生成5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯；经重氮化和取代反应，生 成5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯；经垸基化反应，生成阿苯达唑，合成工艺路线简捷，条件 温和，产品质量高，总收率达到58%以上。发明内容本发明的目的在于提供一种合成阿苯达唑的方法，其特征在于以苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯 (多菌灵)为原料，经硝化反应，生成5-硝基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯经还原反应，生成5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯；经重氮化和取代反应，生成5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯； 经烷基化反应，生成阿苯达唑。本发明通过下述方法实现的 第一步、将1.0 1. 1份摩尔数量的苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯和2.0 5.9份摩尔数量的浓硫 酸加入烧瓶中，降至0'C以下，并控制在0 5'C滴加发1.0 3.5份摩尔数量的烟硝酸，滴加完 毕，搅拌反应(l(TC以K) 2 6h。将反应物倒入冰水中，析出淡黄色固体，抽滤，水洗，干燥 得5-硝基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。第二步、向热压釜中加入1.0 1.05份重量的5-硝基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯和0.03 0.3 份重量的悬浮于无水乙醇中的骨价镍，关闭高压釜，从钢瓶中加入氢气(压力75atm,温度6 。C)，约在55匸左右开始反应，反应釜中压力保持0.05 0.30mPa，温度40 9(TC，当氢气不 再吸收时(约60-90分钟)关闭加热器，降温慢慢冷却去压力。将热压釜中的反应液用石油醚 滤除催化剂，加压蒸除乙醇，残余物用石油醚热溶、至冰中冷冻2h，有大量固体析出、吸滤出 固体，用冷的石油醚洗2遍，晾干，得棕红色固体5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。第三步、将1.0 1. 05份摩尔数量的5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯溶于3.0 7. 5份摩尔数 量的浓盐酸和水中，控制在0 5'C，滴加1.0 2.0份摩尔数量的亚硝酸钠溶液，约lh滴完， 滴完在0 8'C反应2h，取一滴反应液使淀粉碘化钾试纸变蓝重氮化反应完成。将硫化钠1.0 1.3份摩尔数量的(Na2S.9H20)溶于水中，冷却备用。将冷却的硫化钠溶液于0 -5tT下滴加 到重氮化反应物中，加完后慢慢升至室温，反应2h，然后加入2.0 5.0份摩尔数量的浓盐酸， 使对刚果红试纸呈酸性，将析出的固体滤出，用稀盐酸水洗漆2次，真空干燥，得5-巯基苯并 咪唑-2-氨基甲酸甲酯。第四步、将3.0 7.0份摩尔数量的氢氧化钠溶于水中，于室温下缓慢加入1.0 1.05份摩尔 数量的5-疏基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，搅拌15min，加入活性炭，脱色过滤。滤液中加入0.02 0. 1份摩尔数量的溴化四丁基钹，再加15.0 23. 5份摩尔数量的甲醇和3.0 7. 0份摩尔数量的 溴丙烷的混合液，于35 5CTC反应2 5h，反应中不断有白色固体析出，冷却，过滤，滤饼依 次用水、5%甲酸洗至中性，再用少量甲醇洗，干燥得白色晶体阿苯达唑。阿苯达唑合成反应方程式为<formula>formula see original document page 6</formula>具体实施方式
下面结合具体的实施例，对本发明作进一步的阐述，但不限十这些具体的实施例，所有 的实施例均按上述的操作步骤操作。 实施例i5-硝基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯(3)的制备在500ml三口瓶中，加入苯并咪唑-2-氨基 甲酸甲酯20g (O.lmol)、浓硫酸20ml，降至0'C以下，并控制在0 5t:以下，滴加20ml发烟硝酸，滴加完毕，保温搅拌反应U0'C以下)2h。将反应物倒入冰水中，析出淡黄色固体， 抽滤，水洗，干燥得(3)淡黄色固体18,2g，收率77.0%， mp: 112 1H'C。5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯(4)的制备向250ml热压釜中加入17g (3) (0.07mol) 和2g悬浮于30ml无水乙醇中的骨价镍，关闭高压釜，从钢瓶中加入氢气(压力7,5MPa，温 度6'C)，约在55'C左右开始反应，保持釜内压力0. 05 0. 30MPa。当氢气不再吸收时(约 60 90)关闭加热器，降温慢慢冷却去压力，将热压釜中的反应液用石油醚滤除催化剂，加 压蒸除乙醇，残余物用石油醚200ml热溶、至冰中冷冻2h，有大量固体析出、吸滤出固体， 用冷的石油醚洗2遍(50mlx2)晾干，得棕红色固体(4) 13.7g,产率95. 5%， mp: 78 80 。C。5-巯基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯(5)的制备将(4) 10.5g (0.05mol)溶于35ml浓盐酸 和30ml水中，控制在0 5'C，滴加亚硝酸钠溶液(5g/100ml水)，约l.h滴完，滴完在0 8 。C反应2h，取一滴反应液使淀粉碘化钾试纸变蓝重氮化反应完成。配制硫化钠溶液将13g硫化钠(Na2S.9H20)溶于40ml水中，冷却备用。 将冷却的硫化钠溶液于0 5t:下滴加到重氮化反应物中，加完后慢慢升至室温，反应2h， 然后加入约20ml浓盐酸，使对刚果红试纸呈酸性，将析出的固体滤出，用稀盐酸水洗涤2 次(50mlx2)，真空干燥，得(5) 10.1g产率90. 6%， mp>300°C。阿苯达唑(1)的合成将氢氧化钠6g (0.15mol)溶于水100ml中，于室温下缓慢加入(5) 7g (O.(Bmol)、搅拌10min，加入0.5g活性炭，脱色过滤。滤液屮加入溴化四丁基铵0.5g (1.5mmo1)，再加甲醇(25ml)和溴丙烷3.7g (0.03mol)的混合液，于35 40。C反应lh, 反应中不断有白色固体析出，冷却，过滤，滤饼依次用水(8ml)、 5%甲酸洗至中性，再用少 量甲醇洗，干燥得白色晶体(1) 7.0g，粗品收率87.7%' mp: 208 209°C。实施例25-硝基苯并咪啤-2-氨基甲酸甲酯(3)的制备在500ml三口瓶中，加入苯并咪唑-2-氨基 甲酸甲酯22g (O.llmol)、浓硫酸30ml，降至O'C以下，并控制在5'C以下滴加20ml发烟硝酸、滴加完毕，搅拌反应(5'C以下)2h,将反应物倒入冰水中，析出淡黄色固体，抽滤，水 洗，干燥得(3)淡黄色固体20.3g，收率78.0%， mp: U2 114'C。5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯(4)的制备向250ml热压釜中加入25. 5g(3)(0.105mo1) 和3g悬浮于50ml无水乙醇中的骨价镍，关闭高压釜，从钢瓶中加入氢气(压力75atm，温 度6°C)，约在6(TC左右开始反应，保持釜内压力0. 05 0.30Mpa。当氢气不再吸收时(约 60 90)关闭加热器，降温慢慢冷却去压力，将热压釜中的反应液用石油醚滤除催化剂，加 压蒸除乙醇，残余物用石油醚250ml热溶、至冰中冷冻2h，有大量固体析出、吸滤出固体， 用冷的石油醚洗2遍(70mlx2)晾干，得棕红色固体(4) 20.6g,产率95.7%， mp: 78-80 。C。5-巯基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯(5)的制备将(4) 15.8g (0.08mol)溶于45ml浓盐酸 和50ml水中，控制在0 5'C，滴加亚硝酸钠溶液(7g/120ml水)，约lh滴完，滴完在0 7 'C反应2h，取一滴反应液使淀粉碘化钾试纸变蓝重氮化反应完成。配制硫化钠溶液将20g硫化钠(Na2S.9H20)溶于60ml水中，冷却备用。 将冷却的硫化钠溶液于0 5。C下滴加到重氮化反应物中，加完后慢慢升至室温，反应2h， 然后加入约30ml浓盐酸，使对刚果红试纸呈酸性，将析出的固体滤出，用稀盐酸水洗涤2 次(70mlx2)，真空干燥，得(5) 15.3g产率91.5。/。， mp〉300。C。阿苯达唑(1)的合成将氢氧化钠10g (0.25mol)溶于水150ml屮，于室温下缓慢加入 (5) 10g (0.04mol)、搅拌15min，加入l.Og活性炭，脱色过滤。滤液中加入溴化四丁基铵 0.7g (2.1mmo1)，再加甲醇(40ml)和溴丙烷5.2g (0.04mol)的混合液，于35 45'C反应 lh，反应中不断有白色固体析出，冷却，过滤，滤饼依次用水OOml)、 5%甲酸洗至中性， 再用少量甲醇洗，干燥得白色晶体(1) 10.2g，粗品收率89. 4%， mp: 208 209°C。
权利要求
1、本发明涉及一种阿苯达唑的合成方法，其特征在于以苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯(多菌灵)为原料，经硝化反应，生成5-硝基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯；经还原反应，生成5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯；经重氮化和取代反应，生成5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯；经烷基化反应，生成阿苯达唑。
2、 按照权利要求1所述，其特征在于硝化的反应是以浓硫酸为溶剂和脱水剂，在低温下， 苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯与发烟硝酸反应，生成5-硝基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。
3、 按照权利要求l所述，其特征在于还原反应是以甲醇为溶剂，在一定的压力下镍催化加 氢还原，生成5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。
4、 按照权利要求l所述，其特征在于重氮化反应是5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯溶于盐 酸，低温下与亚硝酸钠溶液反应，生成重氮盐；取代反应是重氮盐与硫化钠水溶液发生取代反应， 生成5-巯基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。
5、 按照权利要求l所述，其特征在于垸基化的反应是在甲醇和溴丙烷的碱性水溶液中，5-巯基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯与溴化四丁基铰发生烷基化反应，生成阿苯达唑。
6、权利要求1或4 5所述的一种阿苯达唑的合成方法，其特征在于，具体操作歩骤 第一歩、将1.0 1. 1份摩尔数量的苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯和2.0 5.9份摩尔数量的浓硫 酸加入烧瓶中，降至0'C以下，并控制在0 5。C滴加发1.0 3. 5份摩尔数量的烟硝酸，滴加完 中-，搅拌反应(l(TC以下)2 6h。将反应物倒入冰水中，析出淡黄色固体，抽滤，水洗，千燥 得5-硝基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。第二歩、向热压釜中加入1.0 1.05份重量的5-硝基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯和0.03 0.3 份重量的悬浮于无水乙醇中的骨价镍，关闭高压釜，从钢瓶中加入氢气(压力75atm，温度6 。C)，约在55。C左右开始反应，反应釜中压力保持0.05 0.30mPa，温度40 9(TC，当氢气不 再吸收时(约60-卯分钟)关闭加热器，降温慢慢冷却去压力。将热压釜中的反应液用石油醚 滤除催化剂，加压蒸除乙醇，残余物用石油醚热溶、至冰中冷冻2h，有大量固体析出、吸滤出 固体，用冷的石袖醚洗2遍，晾千，得棕红色固体5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。第三步、将1.0 1.05份摩尔数量的5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯溶于3.0 7.5份摩尔数量的浓盐酸和水中，控制在0 5'C，滴加1.0 2.0份摩尔数量的亚硝酸钠溶液，约lh滴完， 滴完在0 8'C反应2h，取一滴反应液使淀粉碘化钾试纸变蓝重氮化反应完成。将硫化钠1.0 1.3份摩尔数量的(Na2S.9H20)溶于水中，冷却备用。将冷却的硫化钠溶液于0 -5'C下滴加 到重氮化反应物中，加完后慢慢升至室温，反应2h，然后加入2.0 5.0份摩尔数量的浓盐酸， 使对刚果红试纸呈酸性，将析出的固体滤出，用稀盐酸水洗涤2次，真空干燥，得5-巯基苯并 咪唑-2-氨基甲酸甲酯。第四步、将3.0 7. 0份摩尔数量的氢氧化钠溶于水中，于室温下缓慢加入1.0 1. 05份摩尔 数量的5-巯基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酉旨，搅拌15min，加入活性炭，脱色过滤。滤液中加入0.02 0. 1份摩尔数量的溴化四丁基铵，再加15.0 23. 5份摩尔数量的甲醇和3.0 7. 0份摩尔数量的 溴丙烷的混合液，于35 50'C反应2 5h，反应中不断有白色固体析出，冷却，过滤，滤饼依 次用水、5%甲酸洗至中性，再用少量甲醇洗，干燥得白色晶体阿苯达唑。
全文摘要
本发明涉及一种阿苯达唑的合成方法，其特征在于以苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯(多菌灵)为原料，经硝化反应，生成5-硝基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯；经还原反应，生成5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯；经重氮化和取代反应，生成5-氨基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯；经烷基化反应，生成阿苯达唑，合成工艺路线简捷，条件温和，产品质量高，总收率达到58％以上。
文档编号C07D235/32GK101333193SQ20081002123
公开日2008年12月31日 申请日期2008年8月6日 优先权日2008年8月6日
发明者张文娟, 张春来, 徐安民, 曹再林, 凯 杨, 王乃剑, 王友志, 王圣良, 王玉成, 王理想, 晓 胡, 靳长娟, 高玉忠 申请人:徐州诺特化工有限公司