专利名称：阿苯达唑的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种有机杂环化合物的制备工艺，更具体说涉及一种烷硫基苯并咪唑氨基酯的制备工艺。
阿苯达唑按系统命名法的名称为[5-(丙硫基)-1氢-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯，可作为原料药、用于制备驱虫类药物。
目前国内外工业化生产阿苯达唑的主要工艺路线为邻硝基苯胺路线，该路线以邻硝基苯胺为主要原料，经硫氰化反应、成盐反应、烷基化反应，还原反应、环合反应后精制得到产品，这种工艺反应步骤多、整个周期长一般约需48小时，虽纯度可达98％，但产品色泽为偏黄或偏红的类白色，不仅邻硝基苯胺为高毒物质，且生产过程中以甲醇为溶剂故排污严重，三废后处理费用昂贵。作为其改进，日本公开特许昭56-95172(简称日本专利)和美国专利US4675413(简称美国专利)分别公开了主要工艺路线为多菌灵路线的制备阿苯达唑的新工艺。这种新工艺以多菌灵[学名N-(2-苯并咪唑基)-氨基甲酸甲酯]为主要原料，经氯磺化反应、还原反应、成盐反应、烷基化反应后精制得到产品，这种工艺反应步骤要少，且多菌灵为低毒物质，通常作为一种低毒高效的杀虫剂使用，但不论是日本专利还是美国专利，均用有机物作为溶剂，不仅成本高，而且污染也较严重，不利于工业化生产。在氯磺化反应中，反应物为多菌灵和氯磺酸，生成物为[5-(氯磺基)-1氢-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯(简称氯磺化生成物)。日本专利以氯仿为溶剂或氯磺酸为溶剂，所得生成物通过将其滴加入冰水中析出而分离，剩下的残液无用排放形成三废。美国专利直接以氯磺化生成物为原料进行还原反应，以Al、Fe、Zn、Sn或SnCl2为还原剂，生成物为[5-(硫酚基)-1氢-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯(简称硫酚基生成物)，反应中以甲酸作为溶剂，成本高、回收工艺复杂(需蒸馏)；日本专利以Al、Fe、Zn或Sn为还原剂，水加酸作溶剂进行还原反应。日本专利及美国专利的成盐反应均以NaOH为成盐剂，但因NaOH无还原保护作用，硫酚基在成盐反应中易被氧化，而使成盐产物中杂质含量上升，且日本专利以二甲基甲酰胺为溶剂，反应完成后需回收，增加了后处理工作量。烷基化反应以溴丙烷为反应物，生成阿苯达唑粗品，美国专利以甲醇为溶剂、日本专利以二甲基甲酰胺为溶剂，反应后均需回收，增加了后处理量。精制反应中美国专利以甲酸作为洗涤剂、日本专利以丙酮及氯仿为洗涤剂均需回收，不仅增加了后处理量，而且去除杂质的效果较差。
本发明的目的是，提供一种产品质量较高、中间反应残物处理量少、节约原料、成本较低的适合工业化生产的阿苯达唑的制备工艺。
实现本发明目的的技术方案是，本工艺在常压下以多菌灵为主要原料，依次经氯磺化反应、还原反应、成盐反应、烷基化反应及精制工序得到产品，其工艺特点是，氯磺化反应以氯磺酸为反应物兼溶剂，反应所得产物直接进行还原反应；还原反应以活泼金属铁、铝、锌、锡或盐类氯化亚锡为还原剂，以水作溶剂进行反应，所得产物经过滤、滤去残液得到还原物的结晶固体；再以还原物的结晶固体与硫化钠或硫化钾为反应物、以水作溶剂进行成盐反应，得到成盐产物；烷基化反应以成盐产物与溴丙烷为反应物，以水为溶剂、在碱性条件下反应并析出阿苯达唑，滤去残液，得到阿苯达唑粗品；精制时，先以无机酸溶液使阿苯达唑粗品溶解、过滤掉杂质，再使滤液恢复中性或中性偏碱条件而使阿苯达唑基本都析出，滤去残液后即得到阿苯达唑精制品。
上述工艺中，进行氯磺化反应时，先在反应器夹套中用冰盐水冷却，慢慢加入多菌灵，温度为30～50℃，加完后、升温至65～80℃反应约2小时使反应完全，冷却至室温；还原反应时，慢慢加入氯磺化产物，控制反应温度为20～50℃，加完后、升温至80～100℃反应约2小时使反应完全，冷却至室温25～30℃后、滤去残液；成盐反应时的温度为25～50℃，PH值8～12；烷基化反应时慢慢加入正溴丙烷，控制反应温度为40～65℃，加完后，升温至70～80℃反应约1小时使反应完全，冷却至室温后滤去残液；精制时在去离子水中加入粗品，升温至70～90℃，搅拌，滴加盐酸或硫酸至粗品全部溶解，加入脱色剂搅拌，然后滤去残渣，用无机碱中和至PH值为6～8，自然冷却后滤去残液，用去离子水洗涤结晶固体即可。
上述工艺中，氯磺化反应后段反应温度为68～72℃；还原反应前段反应温度为40～50℃，后段反应温度为95～100℃；成盐反应温度为40～50℃，PH值为8～9；烷基化反应前段反应温度为60～65℃，后段反应温度为75～80℃；精制过程中溶解温度为78～82℃，用液氨、氢氧化钠或氢氧化钾中和至PH值为7～8。
上述方案中各反应的化学方程式是1、氯磺化反应 多菌灵(粉) 氯磺酸(溶液，过量) 氯磺化生成物氯化氢硫酸2、还原反应 氯磺化生成物铁粉(过量) 硫酸(过量) 硫酚基生成物 氯化氢 硫酸亚铁水3、成盐反应 硫酚基生成物 硫化钠(溶液，过量) 硫酚基生成物钠盐 硫氢化钠4、烷基化反应 硫酚基生成物钠盐 正溴丙烷(液体，过量) 阿苯达唑 溴化钠本发明具有积极的效果(1)本工艺中的氯磺化反应、还原反应采用“一勺烩”工艺，氯磺化反应所得产物不需分离、直接进行还原反应，减轻了三废处理量。尤其是还原反应能充分利用氯磺化反应之废酸、降低了废酸的处理量，节约了原料酸的用量。(2)本工艺从还原反应至精制工序所用的溶剂全部是水相，避免了易燃易爆有机溶剂的使用，不仅后处理工序大为减化，而且使所用设备防爆要求大为降低、所用设备投资及原料成本也大为降低。(3)在成盐反应中，利用还原性硫化碱代替苛性钠，有利于反应中间体上硫酚基的保护，从而使最终产品质量的提高得到了保证。(4)精制工序采用酸溶解碱析出工序，可以除去不溶性杂质及铁等可与酸进行反应的杂质，使精制品纯度提高，符合药品生产管理规范(GMP)精制工艺的需要。(5)氯磺化反应仅有少量废氯化氢气体生成，可用水吸收为盐酸；还原反应后的废酸，采用加入铁屑的办法，回收FeSO4，作为净水剂使用，余酸可用氢氧化钠中和。所以，本工艺的三废生成量较少，处理工序简单，成本低，且经处理后对外界无三废排放。综上所述，本工艺满足工业化生产的各种技术条件，大规模使用本工艺生产阿苯达唑具有明显经济效益和社会效益的前景。
图1为本发明工艺的一种流程框图。
以下结合附图和实施例对本发明作进一步描述。
实施例1，见图1，①氯磺化反应。在500立升反应釜中，投入150立升98％氯磺酸，氯磺酸为过量，在夹套中用冰盐水冷却，保持反应釜中温度在30～50℃之间。搅拌，同时慢慢加入粉状多菌灵50公斤，整个加入过程约2小时，加完后，升温至70℃反应2小时，冷却至室温，不分离直接投入还原釜。
②还原反应。还原釜是1500立升反应釜。在其中投入1000公斤自来水，铁粉88公斤，铁粉为过量。开动搅拌，用冰盐水夹套冷却，慢慢滴加氯磺化生成物，控制反应釜中温度为50℃，整个滴加过程约为2小时，加完后升温至98℃～100℃反应2小时，冷却至室温约30℃，然后过滤，过滤时冷却后的液体经过滤布后，未反应的铁粉留在滤布上而除去。再加碱调PH值至2，调PH值中即有结晶体析出，干燥后得47.27公斤的还原物[5-(硫酚基)-1氢-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯。氯磺化反应及还原反应二步收率为80％。
③成盐反应。在1000立升反应釜中，加水600公斤及还原反应所得全部还原物，搅拌，控制反应釜的温度为30～50℃，滴加硫化钠溶液，硫化钠为过量，滴加时间约为40分钟，直至体系的PH值为8～9。
④烷基化反应。在上述反应釜中，滴加液态正溴丙烷50公斤，正溴丙烷为过量，控制反应釜中的温度为60～65℃，整个滴加时间约为1小时，滴加中不断有阿苯达唑粗品析出，加完后，升温至80℃继续反应1小时，冷却至室温后过滤、滤去残液，得粗品45公斤。
⑤精制工序。在1000立升反应釜中，加入去离子水450公斤及成盐反应所得全部粗品，搅拌，升温至80℃，加入浓度为30％的盐酸至物料全部溶解，稍冷后，加入活性炭1公斤，继续搅拌10分钟，过滤后除去不溶性滤渣，用氢氧化钠溶液调PH值为5～6，调PH值的过程中不断有结晶固体析出，然后过滤，所得结晶固体用去离子水洗涤至无氯化钠为止。此时制得白色的阿苯达唑精制品40公斤，与粗品相比精制收率为88％。整个工艺过程约为22小时，精制品纯度达98.5％。
实施例2，①氯磺化反应。同实施例1。
②还原反应。在1500立升反应釜中，投入水1000公斤，锌粉78公斤，锌粉为过量。搅拌，用冰盐水冷却，控制反应釜温度约为25℃，滴加氯磺化生成物约2.5小时，加完后升温至80℃保温反应2小时，冷却至室温，滤去未反应的锌粉，加碱调PH值为2～3，使还原产物硫酚基生成物的白色晶体析出，滤去残液，将白色结晶体用冷水洗净，干燥得45公斤[5-(硫酚基)-1氢-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯，二步收率76％。
③成盐反应。在1000公斤反应釜中，加入水600公斤及上步还原料，搅拌，控制反应釜温度约为30℃，滴加硫化钾溶液，硫化钾为过量，滴加时间为30分钟，直至调整PH值为8～9，并使PH值稳定。
④烷基化反应。在上述反应釜中，加入正溴丙烷50公斤，正溴丙烷为过量，滴加温度控制在约50℃，滴加时间为1小时，加完后，升温至80℃继续反应1小时，冷却后滤去残液，得粗品43公斤。
⑤精制工序，在1000立升反应釜中，加入去离子小430公斤，搅拌，加入粗品43公斤，升温至80℃，加入稀硫酸至物料全部溶解，稍冷加入活性炭1公斤，搅拌15分钟，过滤，滤去残渣，用液氨中和至PH值为5，料析出，过滤，滤去残液，洗涤结晶物至无硫酸铵为止，得精品阿苯达唑38.7公斤，精制收率90％。整个工艺过程为24小时，精制品纯度达98.8％。
权利要求
1.一种阿苯达唑的制备工艺，在常压下以多菌灵为主要原料，依次经氯磺化反应、还原反应、成盐反应、烷基化反应及精制工序得到产品，其特征在于，氯磺化反应以氯磺酸为反应物兼溶剂，反应所得产物直接进行还原反应；还原反应以活泼金属铁、铝、锌、锡或盐类氯化亚锡为还原剂，以水作溶剂进行反应，所得产物经过滤、滤去残液得到还原物的结晶固体；再以还原物的结晶固体与硫化钠或硫化钾为反应物、以水作溶剂进行成盐反应，得到成盐产物；烷基化反应以成盐产物与溴丙烷为反应物，以水为溶剂、在碱性条件下反应并析出阿苯达唑，滤去残液，得到阿苯达唑粗品；精制时，先以无机酸溶液使阿苯达唑粗品溶解、过滤掉杂质，再使滤液恢复中性或中性偏碱条件而使阿苯达唑基本都析出，滤去残液后即得到阿苯达唑精制品。
2.根据权利要求1所述的阿苯达唑的制备工艺，其特征在于，氯磺化反应时，先在反应器夹套中用冰盐水冷却，慢慢加入多菌灵，温度为30～50℃，加完后、升温至65～80℃反应约2小时使反应完全，冷却至室温；还原反应时，慢慢加入氯磺化产物，控制反应温度为20～50℃，加完后、升温至80～100℃反应约2小时使反应完全，冷却至室温25～30℃后、滤去残液；成盐反应时的温度为25～50℃，PH值8～12；烷基化反应时慢慢加入正溴丙烷，控制反应温度为40～65℃，加完后，升温至70～80℃反应约1小时使反应完全，冷却至室温后滤去残液；精制时在去离子水中加入粗品，升温至70～90℃，搅拌，滴加盐酸或硫酸至粗品全部溶解，加入脱色剂搅拌，然后滤去残渣，用无机碱中和至PH值为6～8，自然冷却后滤去残液，用去离子水洗涤结晶固体即可。
3.根据权利要求2所述的阿苯达唑的制备工艺，其特征在于，氯磺化反应后段反应温度为68～72℃；还原反应前段反应温度为40～50℃，后段反应温度为95～100℃；成盐反应温度为40～50℃，PH值为8～9；烷基化反应前段反应温度为60～65℃，后段反应温度为75～80℃；精制过程中溶解温度为78～82℃，用液氨、氢氧化钠或氢氧化钾中和至PH值为7～8。
全文摘要
本发明涉及一种以多菌灵为主要原料的制备阿苯达唑的工艺。该工艺的氯磺化反应以氯磺酸为反应物兼溶剂、反应所得产物直接进行还原反应，还原反应、成盐反应、烷基化反应均以水为溶剂，成盐反应以硫化碱为反应物。精制时先以无机酸使阿苯达唑粗品溶解，过滤掉杂质后，再使滤液恢复中性或中性偏碱条件使阿苯达唑析出，滤去残液后即得到阿苯达唑精制品。本工艺产品质量较高、中间反应残物处理量少，原料省成本低、适合工业化生产。
文档编号C07D235/00GK1147507SQ96116898
公开日1997年4月16日 申请日期1996年4月17日 优先权日1996年4月17日
发明者朱建民, 刘祥宜 申请人:常州市合成材料厂