本发明属于药物制备领域，具体涉及一种卡托普利异构体的制备方法。
背景技术：
卡托普利结构有两个手性碳，理论上除卡托普利外还有三个异构体。卡托普利的四个异构体中只有卡托普利具有活性，能够治疗高血压。因此，在卡托普利的质量研究中，需要用外标法研究异构体的含量，需要液相纯度和光学纯度较高的异构体做对照品。本发明涉及其中两个异构体的制备方法。
技术实现要素：
本发明提供的一种卡托普利异构体的制备方法，先将混旋的dl-3-乙酰硫基-2-甲基丙酸拆分成l-3-乙酰硫基-2-甲基丙酸，再与氯化亚砜反应制备l-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯(简称l-酰氯)；l-酰氯与l-脯氨酸或d-脯氨酸反应生成1-(3-乙酰硫基-2-甲基丙酰基)-脯氨酸(简称游离酸)游离酸，游离酸水解脱保护而制得异构体。
本发明提供的一种卡托普利异构体的制备方法，分以下三步：
a、制备l-3-乙酰硫基-2-甲基丙酸-l-α-氨基苯乙胺盐：先将混旋的dl-3-乙酰硫基-2-甲基丙酸与l-α-氨基苯乙胺反应，其中的l-3-乙酰硫基-2-甲基丙酸与l-α-氨基苯乙胺反应成l-3-乙酰硫基-2-甲基丙酸-l-α-氨基苯乙胺盐；
b、制备l-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯：在酸性条件下将l-3-乙酰硫基-2-甲基丙酸-l-α-氨基苯乙胺盐水解成l-3-乙酰硫基-2-甲基丙酸；l-3-乙酰硫基-2-甲基丙酸与氯化亚砜反应制备l-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯；
c、制备卡托普利异构体：将l-脯氨酸或d-脯氨酸溶入氢氧化钠溶液，滴加l-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯，在滴加过程中，用液碱调ph值，ph8～10；滴毕，反应3小时，用浓盐酸调ph1～2，乙酸乙酯提取，浓缩得游离酸；游离酸在氢氧化钠溶液中水解，用浓盐酸调ph1～2，加锌粉，过滤，二氯甲烷提取，无水硫酸镁干燥，浓缩既得卡托普利异构体；
所述的一种卡托普利异构体的制备方法，步骤a中拆分反应溶剂为甲苯、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯；
所述的卡托普利异构体的制备方法，步骤a中拆分反应时间0.5～8小时；
所述的卡托普利异构体的制备方法，步骤a中拆分反应温度20～50℃；
所述的卡托普利异构体的制备方法，步骤a中拆分反应dl-3-乙酰硫基-2-甲基丙酸与溶剂配比是1：3～13(重量/体积)；
所述的卡托普利异构体的制备方法，其特征在于：步骤b中制备l-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯溶剂为二氯甲烷，l-3-乙酰硫基-2-甲基丙酸与二氯甲烷的配比是1：2～10(重量/体积)；
所述的卡托普利异构体的制备方法，制备l-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯20～25℃反应1小时，35～40℃反应2小时；
所述的卡托普利异构体的制备方法，步骤c中将l-脯氨酸或d-脯氨酸溶入氢氧化钠溶液，滴加l-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯，在滴加过程中，用液碱调ph值，ph8～10；滴毕，反应3小时，用浓盐酸调ph1～2，乙酸乙酯提取，浓缩得游离酸；游离酸在氢氧化钠溶液中水解，用浓盐酸调ph1～2，加锌粉，过滤，二氯甲烷提取，无水硫酸镁干燥，浓缩既得卡托普利异构体。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明提供一种的卡托普利异构体制备方法，采用拆分试剂是l-α-氨基苯乙胺，拆分效果好，得到的异构体光学纯度高；
(2)本发明提供一种的卡托普利异构体制备方法，拆分反应时间、温度范围较大，易于控制；
(3)本发明提供一种的卡托普利异构体制备方法，氯化反应采用二氯甲烷做溶剂，反应速度快，反应3小时就可以完成。现有类似技术无反应溶剂，需要16～24小时。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
ld-卡托普利的制备
1、l-3-乙酰硫基-2-甲基丙酸-l-α-氨基苯乙胺盐的制备
在500ml反应瓶中，加入32g混旋的3-乙酰硫基-2-甲基丙酸、24gl-α-氨基苯乙胺、100ml丙酮，30℃反应8小时，降温至20℃以下，过滤，丙酮洗涤，得拆分盐26.2g，收率46.8％。
2、l-3-乙酰硫基-2-甲基丙酸的制备
在500ml反应瓶中，加入25g拆分盐、17ml浓盐酸、50ml纯化水、70ml乙酸乙酯，30℃反应1小时。分层，水层用100×2ml乙酸乙酯提取2次，合并有机层，50g硫酸镁干燥3小时，过滤，滤液浓缩至无馏分蒸出，得l-3-乙酰硫基-2-甲基丙酸14.6g，收率98％。
3、l-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯的制备
在250ml反应瓶中，加入14.5g3-乙酰硫基-2-甲基丙酸、30ml二氯甲烷，搅拌下滴加12.5g氯化亚砜，温度控制在20℃以下。滴毕，20～25℃反应1小时，,35～40℃反应2小时。反应结束，减压浓缩至无馏分蒸出，l-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰,15.6g，收率97％。
制备游离酸
在250ml反应瓶中加入60ml纯化水、10gd-脯氨酸，搅拌溶解，滴加氢氧化钠溶液(7.2g氢氧化钠+70ml水)至ph＝8～10，降温至-2℃。滴加15.5gl-酰氯，温度控制0～5℃,同时滴加上述氢氧化钠溶液,使ph＝8～10，滴毕，反应10分钟，复测ph不变。升至25～30℃，反应3小时。反应结束，用浓盐酸调ph＝1～2，用100×2ml乙酸乙酯提取2次，合并有机相，浓缩得游离酸21.2g，收率95％。
5、ld-卡托普利的制备
在250ml反应瓶中，加入14g氢氧化钠、30ml纯化水，搅拌溶解，降温至-2～0℃。加入21g游离酸，投料毕，升温至35～40℃反应1.5小时。反应结束之后，降温至25～30℃，用浓盐酸调ph＝1～2，加入0.5g锌粉，搅拌1小时。反应结束之后，过滤。滤液用100×2ml二氯甲烷提取2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得ld-卡托普利16.4g，收率93％。
实施例2
ll-卡托普利的制备
1、l-3-乙酰硫基-2-甲基丙酸-l-α-氨基苯乙胺盐的制备
在500ml反应瓶中，加入32g混旋的3-乙酰硫基-2-甲基丙酸、24gl-α-氨基苯乙胺、200ml甲苯，40℃反应8小时，降温至20℃以下，过滤，甲苯洗涤，得拆分盐25.7g，收率45.9％。
2、l-3-乙酰硫基-2-甲基丙酸的制备
在500ml反应瓶中，加入25g拆分盐、17ml浓盐酸、50ml纯化水、70ml乙酸乙酯，30℃反应1小时。分层，水层用100×2ml乙酸乙酯提取2次，合并有机层，50g硫酸镁干燥3小时，过滤，滤液浓缩至无馏分蒸出，得l-3-乙酰硫基-2-甲基丙酸14.6g，收率98％。
3、l-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯的制备
在250ml反应瓶中，加入14.5g3-乙酰硫基-2-甲基丙酸、80ml二氯甲烷，搅拌下滴加12.5g氯化亚砜，温度控制在20℃以下。滴毕，20～25℃反应1小时，,35～40℃反应2小时。反应结束，减压浓缩至无馏分蒸出，l-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰,15.7g，收率98％。
4、制备游离酸
在250ml反应瓶中加入60ml纯化水、10gl-脯氨酸，搅拌溶解，滴加氢氧化钠溶液(7.2g氢氧化钠+70ml水)至ph＝8～10，降温至-2℃。滴加15.5gl-酰氯，温度控制0～5℃,同时滴加上述氢氧化钠溶液,使ph＝8～10，滴毕，反应10分钟，复测ph不变。升至25～30℃，反应3小时。反应结束，用浓盐酸调ph＝1～2，用100×2ml乙酸乙酯提取2次，合并有机相，浓缩得游离酸21.2g，收率95％。
5、ll-卡托普利的制备
在250ml反应瓶中，加入14g氢氧化钠、30ml纯化水，搅拌溶解，降温至-2～0℃。加入21g游离酸，投料毕，升温至35～40℃反应1.5小时。反应结束之后，降温至25～30℃，用浓盐酸调ph＝1～2，加入0.5g锌粉，搅拌1小时。反应结束之后，过滤。滤液用100×2ml二氯甲烷提取2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得ld-卡托普利16.4g，收率93％。
实施例3
ld-卡托普利的制备
1、l-3-乙酰硫基-2-甲基丙酸-l-α-氨基苯乙胺盐的制备
在500ml反应瓶中，加入32g混旋的3-乙酰硫基-2-甲基丙酸、24gl-α-氨基苯乙胺、300ml二氯甲烷，30℃反应8小时，降温至20℃以下，过滤，二氯甲烷洗涤，得拆分盐26.2g，收率46.8％。
2、l-3-乙酰硫基-2-甲基丙酸的制备
在500ml反应瓶中，加入25g拆分盐、17ml浓盐酸、50ml纯化水、70ml乙酸乙酯，30℃反应1小时。分层，水层用100×2ml乙酸乙酯提取2次，合并有机层，50g硫酸镁干燥3小时，过滤，滤液浓缩至无馏分蒸出，得l-3-乙酰硫基-2-甲基丙酸14.6g，收率98％。
3、l-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯的制备
在250ml反应瓶中，加入14.5g3-乙酰硫基-2-甲基丙酸、120ml二氯甲烷，搅拌下滴加12.5g氯化亚砜，温度控制在20℃以下。滴毕，20～25℃反应1小时，,35～40℃反应2小时。反应结束，减压浓缩至无馏分蒸出，l-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰,15.6g，收率97％。
4、制备游离酸。
在250ml反应瓶中加入60ml纯化水、10gd-脯氨酸，搅拌溶解，滴加氢氧化钠溶液(7.2g氢氧化钠+70ml水)至ph＝8～10，降温至-2℃。滴加15.5gl-酰氯，温度控制0～5℃,同时滴加上述氢氧化钠溶液,使ph＝8～10，滴毕，反应10分钟，复测ph不变。升至25～30℃，反应3小时。反应结束，用浓盐酸调ph＝1～2，用100×2ml乙酸乙酯提取2次，合并有机相，浓缩得游离酸21.2g，收率95％。
5、ld-卡托普利的制备
在250ml反应瓶中，加入14g氢氧化钠、30ml纯化水，搅拌溶解，降温至-2～0℃。加入21g游离酸，投料毕，升温至35～40℃反应1.5小时。反应结束之后，降温至25～30℃，用浓盐酸调ph＝1～2，加入0.5g锌粉，搅拌1小时。反应结束之后，过滤。滤液用100×2ml二氯甲烷提取2次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得ld-卡托普利16.4g，收率93％。