本发明涉及化学合成领域，涉及一种高车前苷新的制备方法，具体涉及利用灯盏花乙素为原料制备合成高车前苷的新方法。
背景技术：
资料公开了高车前苷又称高车前宁，是从唇形科鼠尾草属植物荔枝草(salviaplebeian)中提取得到的一种黄酮苷类有效成分。近年来，国内外研究表明高车前苷具有抗氧化(wengx.c.etal.foodchem.2000,71,489～493),降血糖，调血脂(吴斐华等，zl201110024707)，止咳平喘、抑菌祛痰(葛婷婷等中国实验方剂学杂志，2012,18,59～61),改善肝损伤(qux.j.etal.foodchem.toxicol.2009,47,1710～1715)以及改善游离脂肪酸所致的血管内皮胰岛素抵抗(wuf.h.etal.biol.pharm.bull.2012,35,1171～1177)等生物活性。
基于高车前苷具有广泛的生物活性，但，现有技术中高车前苷的获取目前为止仅限于天然植物的提取分离，实践显示，由于提取分离所需要的植物资源有限，因此提取分离获得的目标化合物量较少，难以满足高车前苷药理活性研究的需要。
基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供一种高车前苷新的制备方法
技术实现要素：
本发明的目的是基于现有技术的现状，为解决现有技术的不足，提供一种高车前苷的合成方法。本发明以灯盏乙素为起始原料半合成制备高车前苷，本发明方法合成步骤短，成本低，收率高，产品纯度高。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的制备方法采用如下反应式：
本发明提供的一种高车前素的合成方法，具体包括以下步骤：
a:以灯盏乙素为起始原料，在酸催化下将羧基甲酯化，得到灯盏乙素甲酯(化合物2)；
b:将上述生成的灯盏乙素甲酯(化合物2)在缚酸剂存在下与碘甲烷发生亲核取代反应，生成6-ome灯盏乙素甲酯(化合物3)；
c:将上述生成的化合物3在酸性条件下发生糖苷键水解反应，得到目标化合物4。
本发明中，上述反应a步骤采用的反应溶剂为甲醇。
本发明中，上述反应a步骤采用的酸性催化剂为氯化亚砜、高氯酸、浓硫酸、浓硝酸、三氟乙酸、浓盐酸中的一种或它们的混合物，优选氯化亚砜或浓硫酸。
本发明中，上述反应a步骤中灯盏乙素在甲醇溶液中的浓度优选10～100mgml-1，进一步优选20～30mgml-1。
本发明中，上述反应b步骤采用的缚酸剂为无机碱如：碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢化钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠中的一种或它们的混合物；有机碱如：n,n-二异丙基乙胺、三乙胺、乙二胺、dbu中的一种或它们的混合物，优选无机碱碳酸钾。
本发明中，上述反应b步骤采用的有机溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、丙酮、乙腈、四氢呋喃、氯仿、乙酸乙酯中的一种或它们的混合物，优选n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺。
本发明中，上述反应b步骤中灯盏乙素甲酯与碘甲烷的摩尔比优选1:1～1:2，进一步优选1:1.2。
本发明中，上述反应c步骤采用的还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、四氢铝锂中的一种或它们的混合物，优选硼氢化钠。
本发明中，上述反应c步骤采用的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的一种或它们的混合物，优选甲醇。
本发明提供了一种高车前苷新的制备方法，以灯盏花乙素为原料，通过羧基酯化、选择性甲基化以及酯基还原三步反应，能高效地由灯盏花乙素半合成高车前苷。本发明的反应步骤短、反应收率高、反应条件温和、易于操作。
本发明与现有技术比较具有以下优点：
现有技术中高车前苷的获取目前为止仅限于天然植物的提取分离，提取分离所需要的植物资源有限，提取分离获得的目标化合物量较少，难以满足高车前苷药理活性研究的需要；本发明首次采用化学合成的方式完成高车前苷的大量制备，能满足其药理活性研究的迫切需求；本发明以商业可得的灯盏花乙素为起始原料，以3步反应完成高车前苷的制备；反应试剂廉价易得，生产成本低；反应条件温和，可大量制备。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书所详细描述的本发明。
实施例1：合成灯盏花乙素甲酯2
500ml圆底烧瓶中加入200ml无水甲醇,冰浴下缓慢滴加socl2(7.25ml,100mmol)，滴加完毕撤去冰浴，室温继续搅拌1h，然后加入灯盏花乙素1(4.62g,10mmol)，室温搅拌9h后，tlc(v乙酸乙酯:v异丙醇:v水＝4:2:1)反应完全，直接过滤得灯盏花乙素甲酯2(4.67g,98％)；1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.85(s,1h,5-oh),10.39(s,1h,4’-oh),7.93(d,j＝9.0hz,2h,h-2’,h-6’),7.00(s,1h,h-8),6.94(d,j＝9.0hz,2h,h-3’,h-5’),6.81(s,1h,h-3),5.28(d,j＝7.0hz,1h,h-1”),4.20(d,j＝6.0hz,1h,h-2”),3.70-3.90(3h,m,othersugarprotons),3.68(3h,s,-och3)；13c-nmr(125mhz,dmso-d6):δ182.8,169.7,164.5,161.6,151.3,149.4,147.3,130.8,128.9,121.7,116.4,106.3,102.9,100.2,93.9,75.7,75.4,73.1,71.8,52.4(-och3)。
实施例2：合成灯盏花乙素甲酯2
500ml圆底烧瓶中将灯盏花乙素1(4.62g,10mmol)悬浮于300ml无水甲醇,室温下缓慢滴加浓硫酸(0.03ml)。滴加完毕，加热回流3h后，tlc(v乙酸乙酯:v异丙醇:v水＝4:2:1)反应完全，自然冷却至室温后减压浓缩得灯盏花乙素甲酯2(4.72g,98％)；
实施例3：合成灯盏花乙素甲酯2
500ml圆底烧瓶中将灯盏花乙素1(4.62g,10mmol)悬浮于200ml无水甲醇,室温下缓慢滴加70％高氯酸(0.03ml)。滴加完毕，加热回流3h后，tlc(v乙酸乙酯:v异丙醇:v水＝4:2:1)反应完全，自然冷却至室温后减压浓缩得灯盏花乙素甲酯2(4.72g,98％)。
实施例4：合成6-ome灯盏花乙素甲酯3
250ml圆底烧瓶中将化合物2(3.81g,8.0mmol)溶于50mln,n-二甲基甲酰胺中,室温搅拌下加入无水k2co3(1.66g,12.0mmol)。氮气保护下滴加mei(0.60ml,9.6mmol)，40℃下搅拌过夜后，tlc(v二氯甲烷:v甲醇＝20:1)原料消失，将反应体系倒入50ml冰水中，乙酸乙酯(25ml×3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，干法上样柱层析得化合物3(1.53g,39％)；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.98(s,1h,5-oh),10.42(s,1h,4’-oh),7.95(d,j＝7.8hz,2h,h-2’,h-6’),7.07(s,1h,h-8),6.95(d,j＝8.1hz,2h,h-3’,h-5’),6.86(s,1h,h-3),5.62(d,j＝3.9hz,1h),5.52(d,j＝5.3hz,1h,h-1”),5.36(d,j＝4.9hz,2h),4.20(d,j＝9.1hz,1h),3.76(s,3h,-och3),3.66(s,3h,-och3)；13c-nmr(125mhz,dmso-d6):δ182.33,169.22,164.38,161.38,155.94,152.68,152.13,132.53,128.59,121.11,116.02,105.92,102.77,99.39,93.91,75.67,75.30,72.81,71.34,60.33,52.03.。
实施例5：合成6-ome灯盏花乙素甲酯3
250ml圆底烧瓶中将化合物2(3.81g,8.0mmol)溶于50mln,n-二甲基乙酰胺中,室温搅拌下加入无水k2co3(1.66g,12.0mmol)。氮气保护下滴加mei(0.75ml,12.0mmol)，40℃下搅拌过夜后，tlc(v二氯甲烷:v甲醇＝20:1)原料消失，将反应体系倒入50ml冰水中，乙酸乙酯(25ml×3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，干法上样柱层析得化合物3(1.26g,32％)。
实施例6：合成6-ome灯盏花乙素甲酯3
250ml圆底烧瓶中将化合物2(3.81g,8.0mmol)溶于50mln,n-二甲基甲酰胺中,室温搅拌下加入无水dipea(1.98ml,12.0mmol)。氮气保护下滴加mei(0.60ml,9.6mmol)，40℃下搅拌过夜后，tlc(v二氯甲烷:v甲醇＝20:1)原料消失。将反应体系倒入50ml冰水中，乙酸乙酯(25ml×3)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，干法上样柱层析得化合物3(1.14g,29％)。
实施例7：合成高车前苷4
将化合物3(1.47g,3.0mmol)悬浮于甲醇60ml中,室温剧烈搅拌下少量多次加入硼氢化钠(1.14g,30.0mmol)。1h后tlc(v二氯甲烷∶v甲醇＝10：1)检测显示反应完全。向反应体系中加入30ml10％乙酸溶液,乙酸乙酯(50ml×3)萃取，有机相减压浓缩得粗品,将所得粗品悬浮于20ml乙酸乙酯,加热回流30分钟后,自然冷却,过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,真空干燥得淡黄色固体高车前苷41.09g,收率79％。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.96(s,1h),10.46(s,1h),7.96(d,j＝8.5hz,2h),7.02(s,1h),6.94(d,j＝8.5hz,2h),6.87(s,1h),5.48(s,1h),5.19(s,1h),5.15–5.08(m,2h),4.68(s,1h),3.76(s,3h),3.72(s,1h),3.33(s,2h),3.21(s,1h)；13c-nmr(125mhz,dmso-d6):δ182.15,164.13,161.18,156.30,152.27,151.97,132.33,128.41,120.91,115.83,105.55,102.50,100.01,94.18,77.09,76.55,73.00,69.40,60.44,60.14。
实施例8：合成高车前苷4
将化合物3(1.47g,3.0mmol)悬浮于甲醇60ml中,室温剧烈搅拌下少量多次加入硼氢化钠(1.71g,45.0mmol)。1h后tlc(v二氯甲烷∶v甲醇＝10：1)检测显示反应完全。向反应体系中加入30ml10％乙酸溶液,乙酸乙酯(50ml×3)萃取，有机相减压浓缩得粗品,将所得粗品悬浮于20ml乙酸乙酯,加热回流30分钟后,自然冷却,过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,真空干燥得淡黄色固体高车前苷41.16g,收率84％。