本发明涉及药物制备技术领域，尤其涉及一种罗沙司他中间体的制备方法。
背景技术：
贫血是慢性肾脏病(ckd)患者很常见的一种疾病，无论是透析还是非透析ckd患者，发病率和死亡率都非常高。ckd可发病于任何年龄，老年人中更为常见，中国大约有1.2亿ckd患者。中国接受透析的ckd人群超过40万，而且以两位数的增幅快速增长，因此需要抗贫血疗法的患者日益增多。ckd患者当前的抗贫血疗法主要是注射促红细胞生成素，罗沙司他(roxadustat)是一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶(hif-ph)抑制剂，可以提供一种更便捷(口服)、更安全的治疗选择。
罗沙司他(roxadustat)，化学名为[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-羰基)氨基]乙酸，商品名艾瑞卓，是由美国菲布罗根(fibrogen)研发，现已授权日本安斯泰来(astellas)和英国的阿斯利康(astrazeneca)，是一种全新的口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，可以诱导红细胞生成，治疗肾性贫血。2018年12月18日，由珐博进中国和阿斯利康中国在国内合作开发的一款国产1类原创新药、全球首个口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(hif-phi)获得国家药品监督管理局(nmpa)的上市批准。罗沙司他被批准用于ckd透析患者的贫血治疗，包括血液透析和腹膜透析患者。目前关于罗沙司他的合成主要有以下几条路线：
合成路线一是世界专利wo2004108681，是原研公司的专利，以3.4-二氰基硝基苯为起始原料依次经苯酚醚化、氢氧化钾水解、甘氨酸环合、甲醇酯化、金属钠和叔丁醇环合、三溴化磷溴代、氢氧化钠水解、正丁基锂和碘甲烷甲基化、再经氢氧化钠水解、甘氨酸苄酯酰胺化和钯炭脱苄基等11步反应得到罗沙司他，该路线步骤长，收率低，特别是在甲基化反应使用正丁基锂危险性试剂，限制了其工业化的大规模生产。
合成路线一
合成路线二是浙江贝达药业世界专利wo2013013609对原研药的工艺路线进行了优化，该路线同样是使用3,4-二氰基硝基苯为起始原料，依次经苯酚醚化、氢氧化钾水解、乙酸酐脱水、氰基乙酸甲酯噁唑啉化、盐酸环合、三氯氧磷氯化、钯催化甲基化、水解及酰胺化得到罗沙司他。该路线相比较原研路线少了一步反应，但是反应步骤依旧较多，起始原料2-氰基-4-硝基苯腈需经多步反应制备，成本很高且没有商业化产品供应；特别是使用价格昂贵的钯来催化甲基化且甲基化反应的收率仅仅33％，使得路线成本大幅提升，因而难以实现大规模工业化生产。
合成路线二
合成路线三是原研公司世界专利wo2014014834对其合成路线进行的再次优化和改进。该路线以2-溴苯酞为起始原料，依次经苯酚醚化、二氯亚砜开环氯化、取代氨基酸对接、环合、羟基烷基化、乙酸酐酰化、钯炭脱保护得到罗沙司他。该路线步骤多，甲基的进入较复杂且经过多次保护和脱保护，特别是使用钯炭催化脱保护需要用到特殊加压设备，不利于工业化生产，因此该路线难以实现工业生产且成本高。
合成路线三
合成路线四是中国专利cn106478504a上海勋和药业公开的一条新路线，该路线以间溴苯乙酮为起始原料，依次经苯酚醚化、盐酸羟胺和硼氢化钠还原胺化、2-羰基丙二酸酯成席夫碱、最后经环合得到中间体罗沙司他中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉甲酸酯，该路线起始原料不易获得，价格昂贵，且环合反应温度较高，反应条件苛刻，同时反应的选择性较差，易产生邻位环合的杂质，因而产品成本高且不易纯化。
合成路线四
合成路线五是中国专利cn104892509苏州明锐公司的一条新颖路线，该路线以酪氨酸为起始原料，依次经醇酯化、卤代苯醚化、乙醛环合、碱催化脱氢、双氧水催化羟基化、最后经酰胺化得到罗沙司他。该方法相比较前述路线步骤大大缩短，但是醚化反应易与氨基发生副反应导致产品难以纯化、同时双氧水羟基化反应收率低，因此该路线工业化生产还需改进和优化。
合成路线五
合成路线六是欧洲专利ep3305769a1的路线，该路线以2-溴-4-氟苯甲酸甲酯为起始原料，依次经苯酚醚化反应、cdi参与的的噁唑啉化、钯催化偶联反应、酸催化环合、dbu催化酰胺化得到罗沙司他，该路线步骤较短，但是起始原料价格较高，偶联反应所用催化剂价格也较为昂贵且偶联反应和环合反应的收率均50％左右，使得该路线收率较低，成本高而难以实现工业化生产。
合成路线六
合成路线七是文献j.org.chem.2018，83，15415-15425的一条极短的合成路线，仅需要四步反应即可获得罗沙司他，该路线以4’-苯氧基苯甲醛为起始原料，依次经氰基乙酸甲酯缩合、三氯氧磷脱水、dbu催化环合、甘氨酸酰胺化得到罗沙司他，该路线路线短，但缩合和脱氢反应的收率较低，环合反应的收率也仅70％，同时要用到价格高且用量大的二乙酰氧基碘苯做氧化剂，使得产品成本高，工业化生产仍需进一步的工艺优化。
合成路线七
综上所述，目前关于罗沙司他的合成方法较多，这些合成方法大都是先合成中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉甲酸酯(式i)，再经环化等反应制得罗沙司他。该中间体的上述制备路线中，或因为合成路线长而收率低、或因为使用价格昂贵的催化剂、或因为使用危险较大的试剂、或因为副反应多难以纯化等，这些因素导致上述路线难以大规模工业化生产，因此开发绿色、环保、收率高、成本低、选择性好的罗沙司他中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉甲酸酯(式i)的工艺路线具有迫切的需要和广阔的前景。
技术实现要素：
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种罗沙司他中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉甲酸酯的制备方法，原料易得、环保，路线新颖、合成线路短，制备得到的罗沙司他中间体的纯度好、收率高、成本低。
本发明提出的一种罗沙司他中间体的制备方法，合成路线如下：
其中，式ii、式iv、式i中的r均相同，选自链状烷基、环状烷基或芳基；
包括以下步骤：
s1、以3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸酯(式ii)为原料，制备2-乙酰胺基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸酯(式iv)；
s2、2-乙酰胺基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸酯(式iv)经环合反应得到4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉甲酸酯(式i)。
制备方法中，2-乙酰胺基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸酯(式iv)可以分离出来，亦可以不分离直接一锅法反应。
优选地，所述链状烷基为未取代链状烷基或取代链状烷基，所述未取代链状烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基，优选c1-c6烷基，更优选c1-c4烷基，所述取代链状烷基为氟取代烷基，优选三氟甲基、九氟丁基、十三氟己基、十七氟辛基；所述环状烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述芳基为未取代芳基或取代芳基，所述未取代芳基为苯基、苄基、萘基，所述取代芳基为甲苯基、二甲苯基、三甲苯基、三异丙基苯基、苯基乙基、苯基丙基、甲氧基苯基、氯苯基、硝基苯基。
优选地，s1中，合成路线如下：
包括以下步骤：以3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸酯(式ii)为原料，经亚硝酸钠羟胺化反应，得到2-羟胺基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸酯(式ⅲ)，再进行乙酰化反应，得到2-乙酰胺基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸酯(式iv)。
优选地，s1中，合成路线如下：
包括以下步骤：以3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸酯(式ii)为原料，经亚硝酸钠羟胺化反应，得到2-羟胺基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸酯(式iii)，经催化还原得到2-氨基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸酯(式iii-0)，再经乙酰化反应，得到2-乙酰胺基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸酯(式iv)。
优选地，s1中，羟胺化反应的溶剂为冰乙酸和水，优选冰乙酸和水的体积比为2～4：3；优选地，羟胺化反应的温度为-10～30℃，优选0℃。
优选地，s1中，乙酰化反应的溶剂为乙酸酐，试剂为乙酸；优选的，乙酰化反应的催化剂为锌粉、铁粉、镁粉中的一种或任意组合，优选锌粉；优选地，乙酰化反应的温度为-10～30℃，优选0℃。
优选地，s1中，乙酰化反应的试剂为乙酰氯、乙酸酐、乙酸中的任意一种，优选乙酰氯；优选地，催化还原反应的催化剂为钯炭催化剂。
优选地，s2中，环合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙腈、1.4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或任意组合，优选甲苯；优选地，环合反应的催化剂为三氯氧磷、五氯化磷、五氧化二磷、乙酰氯中的一种或任意组合，优选三氯氧磷。
优选地，2-乙酰胺基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸酯与三氯氧磷的摩尔比为1：2～10，优选1：5。
本发明还提出了一种采用上述方法制备获得的2-乙酰胺基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸酯，结构式如下：
其中，r选自链状烷基、环状烷基或芳基；优选地，所述链状烷基为未取代链状烷基或取代链状烷基，所述未取代链状烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基，优选c1-c6烷基，更优选c1-c4烷基，所述取代链状烷基为氟取代烷基，优选三氟甲基、九氟丁基、十三氟己基、十七氟辛基；所述环状烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述芳基为未取代芳基或取代芳基，所述未取代芳基为苯基、苄基、萘基，所述取代芳基为甲苯基、二甲苯基、三甲苯基、三异丙基苯基、苯基乙基、苯基丙基、甲氧基苯基、氯苯基、硝基苯基。
有益效果：本发明提出了一种罗沙司他中间体4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉甲酸酯的制备方法，是以3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸酯为起始原料，制得中间体2-乙酰胺基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸酯，再经环合反应制得。本发明线路新颖且合成线路较短，所用的所有原料试剂易于获取或制备，且不使用高危险性和高污染性的试剂，安全环保，反应条件温和，操作方便可控，制备的罗沙司他中间体纯度好、收率高，成本优势明显，适合工业化生产。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。包括但不限于以下实施例。
实施例1
一种罗沙司他中间体的制备方法，其合成路线如下：
包括以下步骤：
2-羟胺基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸甲酯(式iii)的合成
在装有机械搅拌的圆底烧瓶中，依次加入3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸甲酯135g(0.5mol，1.0eq)，冰乙酸160ml，水240ml，降低反应体系的温度至0℃左右，分批加入亚硝酸钠41g(0.6mol，1.2eq)，反应体系在0℃下搅拌反应3小时，经tlc检测原料转化完全。向反应体系中加入水1000ml，二氯甲烷1000ml继续搅拌15分钟后静置分层。水相再经二氯甲烷1000ml*2萃取两次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的浅黄色油状物2-羟胺基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸甲酯138g，收率92.0％，hplc纯度97.5％。
2-乙酰胺基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸甲酯(式ⅵ)的合成
冰盐浴下，在装有机械搅拌的圆底烧瓶中依次加入参与反应的2-羟胺基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸甲酯120g(0.4mol，1.0eq)、乙酸酐1200ml，分10批加入镁粉38.4g(1.6mol，4.0eq)，搅拌15分钟，再缓慢滴加冰乙酸192g(3.2mol，8.0eq)，控制反应体系的温度在-10℃继续搅拌20小时，取样tlc检测，原料转化完全后，向反应体系中加水300ml，过滤除去不溶物，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液再经二氯甲烷萃取，合并有机层，经2000ml饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩得2-乙酰胺基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸甲酯121g，收率92.4％，hplc纯度97.5％。
4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉甲酸甲酯(式i)的合成
在装有机械搅拌的圆底烧瓶中加入2-乙酰胺基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸甲酯120g(0.36mol，1.0eq)，n,n-二甲基甲酰胺1000ml，三氯氧磷112g(0.72mol，2.0eq)，升温至回流反应6小时，冷却至室温，减压除去溶剂，收集滤饼，向滤饼中加入2.0m的氢氧化钠500ml搅拌15分钟，过滤，滤饼经水1000ml*2洗涤两次得湿品，经40℃鼓风干燥得类白色得4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉甲酸甲酯固体105g，收率92.9％，纯度98.8％。
实施例2
一种罗沙司他中间体的制备方法，其合成路线如下：
包括以下步骤：
2-羟胺基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸甲酯(式iii)的合成
在装有机械搅拌的圆底烧瓶中，依次加入3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸甲酯135g(0.5mol，1.0eq)，冰乙酸200ml，水200ml，降低反应体系的温度至0℃左右，分批加入亚硝酸钠52g(0.75mol，1.5eq)，反应体系在0℃下搅拌反应3小时，经tlc检测原料转化完全。向反应体系中加入水1000ml，二氯甲烷1000ml继续搅拌15分钟后静置分层。水相再经二氯甲烷1000ml*2萃取两次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的浅黄色油状物2-羟胺基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸甲酯144g，收率96.0％，hplc纯度98.6％。
2-氨基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸甲酯(式iii-0)的合成
在装有机械搅拌的圆底烧瓶中依次加入参与反应的2-羟胺基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸甲酯(式iii)120g(0.4mol)，5％的钯炭1.2g，甲醇1200ml，在氢气氛围中室温条件下搅拌24小时，hplc检测原料转化完全，过滤除去钯炭，减压浓缩除去溶剂甲醇，得浅黄色液体，倒入500ml的乙醇氯化氢溶液室温条件下搅拌3小时，有大量白色固体析出，过滤，经300ml*3的冷乙醇洗涤，固体溶解于1000ml的去离子水中，用10％的氢氧化钠调ph至8-9之间，经500ml*3的甲苯萃取、浓缩得浅黄色油状物97g，hplc纯度99.2％，收率85％。
4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉甲酸甲酯(式i)的合成
在装有机械搅拌的圆底烧瓶中依次加入参与反应的2-氨基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸甲酯80g(0.28mol，1.0eq)，三乙胺43g(0.42mol，1.5eq)，甲苯800ml，降低反应体系的温度0℃，缓慢滴加溶解有23g乙酰氯的200ml甲苯溶液，控制反应的温度不超过10℃，滴加完毕后升温至50℃回流3小时，过滤除去三乙胺盐酸盐，缓慢三氯氧磷218g(1.4mol，5.0eq)，升温至回流反应6小时，冷却至室温，减压除去溶剂，收集滤饼，向滤饼中加入2.0m的氢氧化钠500ml搅拌15分钟，过滤，滤饼经水500ml*2洗涤两次得湿品，经40℃鼓风干燥得类白色得4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉甲酸甲酯固体61g，收率71％，纯度99.6％，
实施例3
一种罗沙司他中间体的制备方法，其合成路线如下：
包括以下步骤：
2-羟胺基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸三氟甲基酯(式iii)的合成
在装有机械搅拌的圆底烧瓶中，依次加入3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸三氟甲基酯162g(0.5mol，1.0eq)，冰乙酸160ml，水240ml，降低反应体系的温度至0℃左右，分批加入亚硝酸钠52g(0.6mol，1.5eq)，反应体系在30℃下搅拌反应3小时，经tlc检测原料转化完全。向反应体系中加入水1000ml，二氯甲烷1000ml继续搅拌15分钟后静置分层。水相再经二氯甲烷1000ml*2萃取两次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的浅黄色油状物2-羟胺基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸三氟甲基酯166g，收率94.0％，hplc纯度98.5％。
2-乙酰胺基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸三氟甲基酯(式ⅵ)的合成
冰盐浴下，在装有机械搅拌的圆底烧瓶中依次加入参与反应的2-羟胺基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸三氟甲基酯141g(0.4mol，1.0eq)、乙酸酐1200ml，分10批加入锌粉130.0g(2.0mol，5eq)，搅拌15分钟，再缓慢滴加冰乙酸240g(4mol，10.0eq)，控制反应体系的温度在-10℃继续搅拌20小时，取样tlc检测，原料转化完全后，向反应体系中加水300ml，过滤除去不溶物，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液再经二氯甲烷萃取，合并有机层，经2000ml饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩得2-乙酰胺基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸三氟甲基酯143g，收率94.0.4％，hplc纯度98.2％。
4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉甲酸三氟甲基酯(式i)的合成
在装有机械搅拌的圆底烧瓶中加入2-乙酰胺基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸三氟甲酯141g(0.37mol，1.0eq)，甲苯1000ml，三氯氧磷211g(1.85mol，5.0eq)，升温至回流反应6小时，冷却至室温，减压除去溶剂，收集滤饼，向滤饼中加入2.0m的氢氧化钠500ml搅拌15分钟，过滤，滤饼经水1000ml*2洗涤两次得湿品，经40℃鼓风干燥得类白色得4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉甲酸甲酯固体114g，收率85.9％，纯度98.8％，
实施例4
一种罗沙司他中间体的制备方法，其合成路线如下：
包括以下步骤：
2-羟胺基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸环丙酯(式iii)的合成
在装有机械搅拌的圆底烧瓶中，依次加入3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸环丙酯118g(0.4mol，1.0eq)，冰乙酸200ml，水150ml，降低反应体系的温度至0℃左右，分批加入亚硝酸钠55g(0.8mol，1.5eq)，反应体系在30℃下搅拌反应3小时，经tlc检测原料转化完全。向反应体系中加入水1000ml，二氯甲烷1000ml继续搅拌15分钟后静置分层。水相再经二氯甲烷1000ml*2萃取两次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的浅黄色油状物2-羟胺基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸甲酯123g，收率94.0％，hplc纯度98.2％。
2-氨基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸环丙酯(式iii-0)的合成
在装有机械搅拌的圆底烧瓶中依次加入参与反应的2-羟胺基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸环丙酯(式iii)130g(0.4mol)，5％的钯炭1.2g，甲醇1300ml，在氢气氛围中室温条件下搅拌24小时，hplc检测原料转化完全，过滤除去钯炭，减压浓缩除去溶剂甲醇，得浅黄色液体，倒入500ml的乙醇氯化氢溶液室温条件下搅拌3小时，有大量白色固体析出，过滤，经300ml*3的冷乙醇洗涤，固体溶解于1000ml的去离子水中，用10％的氢氧化钠调ph至8-9之间，经500ml*3的甲苯萃取、浓缩得浅黄色油状物101g，hplc纯度99.4％，收率88％。
4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉甲酸环丙酯(式i)的合成
在装有机械搅拌的圆底烧瓶中依次加入参与反应的2-氨基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸环丙酯80g(0.28mol，1.0eq)，三乙胺43g(0.42mol，1.5eq)，甲苯800ml，降低反应体系的温度0℃，缓慢滴加溶解有23g乙酰氯的200ml甲苯溶液，控制反应的温度不超过10℃，滴加完毕后升温至50℃回流3小时，过滤除去三乙胺盐酸盐，缓慢三氯氧磷218g(1.4mol，5.0eq)，升温至回流反应6小时，冷却至室温，减压除去溶剂，收集滤饼，向滤饼中加入2.0m的氢氧化钠500ml搅拌15分钟，过滤，滤饼经水500ml*2洗涤两次得湿品，经40℃鼓风干燥得类白色得4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉甲酸环丙酯固体61g，收率79％，纯度99.6％，
实施例5
一种罗沙司他中间体的制备方法，其合成路线如下：
包括以下步骤：
2-羟胺基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸苯甲酯(式iii)的合成
在装有机械搅拌的圆底烧瓶中，依次加入3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸苯甲酯116g(0.35mol，1.0eq)，冰乙酸200ml，水150ml，降低反应体系的温度至0℃左右，分批加入亚硝酸钠48g(0.7mol，2eq)，反应体系在0℃下搅拌反应3小时，经tlc检测原料转化完全。向反应体系中加入水1000ml，二氯甲烷1000ml继续搅拌15分钟后静置分层。水相再经二氯甲烷1000ml*2萃取两次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤浓缩的浅黄色油状物2-羟胺基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸苯甲酯117g，收率92.9.％，hplc纯度97.7％。
2-乙酰胺基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸苯甲酯(式ⅵ)的合成
冰盐浴下，在装有机械搅拌的圆底烧瓶中依次加入参与反应的2-羟胺基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸甲酯117g(0.35mol，1.0eq)、乙酸酐1200ml，分10批加入锌粉99g(1.5mol，5.0eq)，搅拌15分钟，再缓慢滴加冰乙酸182g(3.4mol，10.0eq)，控制反应体系的温度在-10℃继续搅拌20小时，取样tlc检测，原料转化完全后，向反应体系中加水300ml，过滤除去不溶物，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液再经二氯甲烷萃取，合并有机层，经2000ml饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩得2-乙酰胺基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸苯甲酯112g，收率94.4％，hplc纯度97.5％。
4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉甲酸苯甲酯(式i)的合成
在装有机械搅拌的圆底烧瓶中加入2-乙酰胺基-3-氧代-3-(4-苯氧基苯基)丙酸苯甲酯112g(0.28mol，1.0eq)，甲苯1000ml，三氯氧磷440g(2.8mol，10.0eq)，升温至回流反应6小时，冷却至室温，减压除去溶剂，收集滤饼，向滤饼中加入2.0m的氢氧化钠500ml搅拌15分钟，过滤，滤饼经水1000ml*2洗涤两次得湿品，经40℃鼓风干燥得类白色得4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-3-异喹啉甲酸苯甲酯固体98g，收率91.7％，纯度98.8％，
需要说明的是，在上述各步骤中也可以采取其它用于收集产物、提高产率、提高产物纯度、去除杂质等的辅助步骤，如过滤、洗涤、萃取、提纯、干燥等常见的辅助手段。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。