本发明属于有机合成技术领域，具体涉及两种药物化学中间体的合成，更具体地说，本发明涉及一种无金属催化、一步同时合成5-溴-2-苯基吡啶和2-(4-溴苯基)吡啶的方法。
背景技术：
5-溴-2-苯基吡啶和2-(4-溴苯基)吡啶均为有机合成及药物化学领域中常用的中间体，经查询相关文献，以上两种中间体的合成方法大多采用suzuki偶联反应，传统的suzuki偶联反应合成5-溴-2-苯基吡啶和2-(4-溴苯基)吡啶如下：
例如，文献(rscadvances,2015,5(46),36507-36519)报道采用5-溴-2-碘吡啶和苯硼酸为原料，三苯基膦钯为催化剂，碳酸钠为碱，甲苯为溶剂，氮气保护下90℃反应20h，5-溴-2-苯基吡啶的产率为57％，反应如下式(一)所示。
又例如，文献(chemistryofmaterials,2016,28(23),8556-8569)报道采用2-溴吡啶和4-溴苯硼酸为原料，三苯基膦钯为催化剂，碳酸钾为碱，水和四氢呋喃为溶剂，氮气保护下110℃反应16h，2-(4-溴苯基)吡啶的产率为85％，反应如下式(二)所示。
综上所述，suzuki偶联反应需要用到贵重金属pd作为催化剂，碱助剂和惰性气体保护，金属钯催化剂与产物的分离过程繁琐，要实现金属在产物中的残留达标难度大，且一次反应只能得到其中一个产物，反应时间较长，有的反应条件下产物的产率也较低。目前没有无金属催化生成5-溴-2-苯基吡啶和2-(4-溴苯基)吡啶的先例。
基于上述理由，提出本申请。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题在于通过一步反应可以同时得到两种药物化学的关键中间体：5-溴-2-苯基吡啶(ii)和2-(4-溴苯基)吡啶(iii)，且反应为无金属催化，省去了金属催化剂与产物分离的繁琐操作，且完全避免了金属在产物中的残留，大大降低了反应成本，反应过程简单，所得两个产物极性差异较大，易分离纯化。
为了实现本发明的上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种无金属催化、一步同时合成5-溴-2-苯基吡啶和2-(4-溴苯基)吡啶的方法，所述方法具体包括如下步骤：
按配比依次称量2-苯基吡啶、溴源、氧化剂和有机溶剂，混匀得到混合反应液，然后将所述反应液加热升温至60～100℃恒温搅拌反应2～12h，反应结束后，采用薄层色谱法分离产物，得到所述的5-溴-2-苯基吡啶和2-(4-溴苯基)吡啶。
进一步地，上述技术方案，所述溴源优选采用n-溴代丁二酰亚胺(nbs)。
进一步地，上述技术方案，所述氧化剂优选采用[双(三氟乙酰氧基)碘]苯。
进一步地，上述技术方案，所述有机溶剂优选采用乙腈、六氟异丙醇中的任一种或两种；其中：当所述有机溶剂由乙腈、六氟异丙醇组成的混合溶剂时，所述乙腈与六氟异丙醇的体积比优选为1：1。
进一步地，上述技术方案，所述2-苯基吡啶、溴源与氧化剂的摩尔比为1：(1～2)：(0.1～2.0)。
进一步地，上述技术方案，所述混合反应液中2-苯基吡啶、溴源、氧化剂的浓度分别为0.3～1.0mol/l。
本发明上述所示方法的合成路线如下式(三)所示：
本发明各原料所起的作用及本发明的反应机理如下：
本发明采用乙腈、六氟异丙醇中的任一种或两种作为反应溶剂，这两种溶剂的选择是原料能在2-苯基吡啶的吡啶环和苯环上同时发生溴代反应的关键，且乙腈有利于提高两种产物的总产率，六氟异丙醇有利于提高2-苯基吡啶的吡啶环上发生溴代反应的选择性。
本发明优选采用[双(三氟乙酰氧基)碘]苯作为氧化剂，用于吡啶环和苯环的c-h键氧化脱氢，以提高反应产率，该氧化剂也是2-苯基吡啶的吡啶环和苯环上同时发生溴代反应的关键。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1.本发明采用乙腈、六氟异丙醇或者两者混合溶液等常见易得的试剂作为反应溶剂，反应原料廉价易得，合成成本低。2.本发明反应条件温和，反应时间短，60℃即可开始反应，反应2h以上即有产物生成。3.本发明反应无金属催化，相较于suzuki偶联反应需要用到pd等贵重金属催化剂，省去金属与产物分离的繁琐过程，完全避免了金属残留对产物质量的影响。4.本发明操作简单方便，反应无需惰性气体保护，反应原料为2-苯基吡啶，一锅法反应可以同时生成5-溴-2-苯基吡啶和2-(4-溴苯基)吡啶，两者极性差异大，分离纯化简单。
具体实施方式
下面通过实施案例对本发明作进一步详细说明。本实施案例在以本发明技术为前提下进行实施，现给出详细的实施方式和具体的操作过程来说明本发明具有创造性，但本发明的保护范围不限于以下的实施案例。
根据本申请包含的信息，对于本领域技术人员来说可以轻而易举地对本发明的精确描述进行各种改变，而不会偏离所附权利要求的精神和范围。应该理解，本发明的范围不局限于所限定的过程、性质或组分，因为这些实施方案以及其他的描述仅仅是为了示意性说明本发明的特定方面。实际上，本领域或相关领域的技术人员明显能够对本发明实施方式作出的各种改变都涵盖在所附权利要求的范围内。
为了更好地理解本发明而不是限制本发明的范围，在本申请中所用的表示用量、百分比的所有数字、以及其他数值，在所有情况下都应理解为以词语“大约”所修饰。因此，除非特别说明，否则在说明书和所附权利要求书中所列出的数字参数都是近似值，其可能会根据试图获得的理想性质的不同而加以改变。各个数字参数至少应被看作是根据所报告的有效数字和通过常规的四舍五入方法而获得的。
本发明方法以无金属催化的2-苯基吡啶c-h键溴化的模式取代了目前的广泛使用的钯催化suzuki偶联反应合成5-溴-2-苯基吡啶和2-(4-溴苯基)吡啶，具有反应条件温和，2-苯基吡啶转化率高，可以同时合成5-溴-2-苯基吡啶和2-(4-溴苯基)吡啶两种产物，反应过程简单，成本低，产物易分离提纯，产物无金属残留等优点。
本发明下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
本发明下述各实施例中涉及的反应原料：2-苯基吡啶、n-溴代丁二酰亚胺(nbs)、[双(三氟乙酰氧基)碘]苯、乙腈、六氟异丙醇的分子式或结构式如i所示；本发明下述各实施例涉及的反应产物5-溴-2-苯基吡啶、2-(4-溴苯基)吡啶分别如ii、iii所示。
实施例1
本实施例的一种无金属催化、一步同时合成5-溴-2-苯基吡啶和2-(4-溴苯基)吡啶的方法，所述方法合成路线如下式(四)所示：
上述所述方法具体包括如下步骤：
将2-苯基吡啶(78.4mg,0.5mmol)，n-溴代丁二酰亚胺(nbs)(109.0mg,0.6mmol)和[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(263.3mg，0.6mmol)和乙腈(1.5ml)依次置于干燥的反应瓶中，混匀后将所得混合反应液加热升温至100℃恒温搅拌反应12h，反应结束后采用薄层色谱法分离产物，分离产物的展开剂为(v石油醚：v乙酸乙酯＝4:1)，分别得到5-溴-2-苯基吡啶(67.9mg)和2-(4-溴苯基)吡啶(46.8mg)，收率分别为5-溴-2-苯基吡啶(58％)和2-(4-溴苯基)吡啶(40％)，总收率约为98％。
实施例2
本实施例的一种无金属催化、一步同时合成5-溴-2-苯基吡啶和2-(4-溴苯基)吡啶的方法，所述方法合成路线如下式(五)所示：
上述所述方法具体包括如下步骤：
将2-苯基吡啶(78.4mg，0.5mmol)，n-溴代丁二酰亚胺(nbs)(109.0mg，0.6mmol)和[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(263.3mg，0.6mmol)和六氟异丙醇(1.5ml)置于干燥的反应瓶中，混匀后将所得混合反应液加热升温至100℃恒温搅拌反应12h，反应结束后采用薄层色谱法分离产物，分离产物的展开剂为(v石油醚：v乙酸乙酯＝4:1)，分别得到5-溴-2-苯基吡啶(58.6mg)和2-(4-溴苯基)吡啶(37.5mg)，收率分别为5-溴-2-苯基吡啶(50％)和2-(4-溴苯基)吡啶(32％)，总收率约为82％。
实施例3
本实施例的一种无金属催化、一步同时合成5-溴-2-苯基吡啶和2-(4-溴苯基)吡啶的方法，所述方法合成路线如下式(六)所示：
上述所述方法具体包括如下步骤：
将2-苯基吡啶(78.4mg,0.5mmol)，n-溴代丁二酰亚胺(nbs)(109.0mg,0.6mmol)和[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(263.3mg，0.6mmol)和乙腈(1.5ml)置于干燥的反应瓶中，混匀后将所得混合反应液加热升温至60℃恒温搅拌反应2h，反应结束后采用薄层色谱法分离产物，分离产物的展开剂为(v石油醚：v乙酸乙酯＝4:1)，分别得到5-溴-2-苯基吡啶(21.1mg)和2-(4-溴苯基)吡啶(15.2mg)，收率分别为5-溴-2-苯基吡啶(18％)和2-(4-溴苯基)吡啶(13％)，总收率约为31％。
实施例4
本实施例的一种无金属催化、一步同时合成5-溴-2-苯基吡啶和2-(4-溴苯基)吡啶的方法，所述方法合成路线如下式(七)所示：
上述所述方法具体包括如下步骤：
将2-苯基吡啶(78.4mg，0.5mmol)，n-溴代丁二酰亚胺(nbs)(109.0mg，0.6mmol)和[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(263.3mg，0.6mmol)和六氟异丙醇(1.5ml)置于干燥的反应瓶中，混匀后将所得混合反应液加热升温至60℃恒温搅拌反应2h，反应结束后采用薄层色谱法分离产物，分离产物的展开剂为(v石油醚：v乙酸乙酯＝4:1)，分别得到5-溴-2-苯基吡啶(17.6mg)和2-(4-溴苯基)吡啶(10.6mg)，收率分别为5-溴-2-苯基吡啶(15％)和2-(4-溴苯基)吡啶(9％)，总收率约为24％。
实施例5
本实施例的一种无金属催化、一步同时合成5-溴-2-苯基吡啶和2-(4-溴苯基)吡啶的方法，所述方法合成路线如下式(八)所示：
上述所述方法具体包括如下步骤：
将2-苯基吡啶(78.4mg,0.5mmol)，n-溴代丁二酰亚胺(nbs)(109.0mg,0.6mmol)，[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(263.3mg，0.6mmol)，乙腈(0.75ml)，六氟异丙醇(0.75ml)置于干燥的反应瓶中，混匀后将所得混合反应液加热升温至100℃恒温搅拌反应12h，反应结束后采用薄层色谱法分离产物，分离产物的展开剂为(v石油醚：v乙酸乙酯＝4:1)，分别得到5-溴-2-苯基吡啶(70.3mg)和2-(4-溴苯基)吡啶(39.8mg)，收率分别为5-溴-2-苯基吡啶(60％)和2-(4-溴苯基)吡啶(34％)，总收率约为94％。
实施例6
本实施例的一种无金属催化、一步同时合成5-溴-2-苯基吡啶和2-(4-溴苯基)吡啶的方法，所述方法合成路线如下式(九)所示：
将2-苯基吡啶(78.4mg,0.5mmol)，n-溴代丁二酰亚胺(nbs)(109.0mg,0.6mmol)，[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(263.3mg，0.6mmol)，乙腈(0.75ml)，六氟异丙醇(0.75ml)置于干燥的反应瓶中，混匀后将所得混合反应液加热升温至60℃恒温搅拌反应2h，反应结束后采用薄层色谱法分离产物，分离产物的展开剂为(v石油醚：v乙酸乙酯＝4:1)，分别得到5-溴-2-苯基吡啶(23.4mg)和2-(4-溴苯基)吡啶(10.6mg)，收率分别为5-溴-2-苯基吡啶(20％)和2-(4-溴苯基)吡啶(9％)，总收率约为29％。
实施例7
本实施例的一种无金属催化、一步同时合成5-溴-2-苯基吡啶和2-(4-溴苯基)吡啶的方法，所述方法合成路线如下式(十)所示：
上述所述方法具体包括如下步骤：
将2-苯基吡啶(78.4mg，0.5mmol)，n-溴代丁二酰亚胺(nbs)(109.0mg，0.6mmol)和[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(263.3mg，0.6mmol)和乙腈(1.5ml)置于干燥的反应瓶中，混匀后将所得混合反应液加热升温至80℃恒温搅拌反应6h，反应结束后采用薄层色谱法分离产物，分离产物的展开剂为(v石油醚：v乙酸乙酯＝4:1)，分别得到5-溴-2-苯基吡啶(51.5mg)和2-(4-溴苯基)吡啶(35.1mg)，收率分别为5-溴-2-苯基吡啶(44％)和2-(4-溴苯基)吡啶(30％)，总收率约为74％。
实施例8
本实施例的一种无金属催化、一步同时合成5-溴-2-苯基吡啶和2-(4-溴苯基)吡啶的方法，所述方法合成路线如下式(十一)所示：
上述所述方法具体包括如下步骤：
将2-苯基吡啶(78.4mg，0.5mmol)，n-溴代丁二酰亚胺(nbs)(109.0mg，0.6mmol)和[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(263.3mg，0.6mmol)和六氟异丙醇(1.5ml)置于干燥的反应瓶中，混匀后将所得混合反应液加热升温至80℃恒温搅拌反应6h，反应结束后采用薄层色谱法分离产物，分离产物的展开剂为(v石油醚：v乙酸乙酯＝4:1)，分别得到5-溴-2-苯基吡啶(44.5mg)和2-(4-溴苯基)吡啶(28.1mg)，收率分别为5-溴-2-苯基吡啶(38％)和2-(4-溴苯基)吡啶(24％)，总收率约为62％。