本发明属于化学制药领域，具体涉及降糖药利格列汀的制备工艺。
技术背景
利格列汀(英文名linagliptin)，化学名为[(3r)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1h-嘌呤-2,6-二酮。利格列汀是由德国勃林格殷格翰公司开发的8-(3-氨基哌啶)-黄嘌呤类衍生物wo2004018468；是一种活性很强的二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制剂，具有高选择性、长效和口服有效的特点，同时具有良好的安全性和耐受性，该药于2011年5月获美国fda批准上市，用于治疗2型糖尿病，可在饮食控制和体育锻炼的基础上改善2型糖尿病(t2dm)成年患者的血糖控制水平。相对于其它列汀类药物，利格列汀具有优异的肾脏安全性。它对肾功能损害的患者或年龄大于75岁的老年人皆不需要调整剂量，从而大大扩大了用药人群范围，提高了患者用药的依从性。
目前，利格列汀的合成主要是以3-甲基-8-卤代黄嘌呤为基本母核，依次在9位氮原子上连接丁炔基制得化合物ⅱ的利格列汀中间体，再在1位氮原子连接喹唑啉环，8位碳原子连接(r)-3-氨基哌啶而得。现有技术中公开的方法，通常采用含有卤代喹唑啉基团的化合物与卤代的嘌呤衍生物反应，分离得到中间化合物(8-溴-7-(2-丁炔基)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1h-嘌呤-2,6-二酮)，然后将与基团保护的哌啶衍生物反应得到中间体(1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(r)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-2,6-二酮-2,3,6,7-四氢-1h-嘌呤)，然后脱保护基的方法得到终产物利格列汀。
现有技术中的制备工艺均存在生产工艺复杂、中间体和产物纯度不高、后续纯化工艺困难、增加生产成本等问题，限制了该药物的工业化生产。由于现有技术中存在的技术困难，有需要寻找一种新的利格列汀工业化生产方法。
技术实现要素：
为了解决上述利格列汀中间体制备的技术问题，本发明提供了一种苯甲酸利格列汀的制备方法，该方法工艺简单，以较高产率和纯度获得目标产物，适合工业化生产。
本发明提供了一种利格列汀的制备方法，包括以下步骤：
(1)在碱存在下，8-溴-3,7-二氢-3-甲基-7-(2-丁炔基)-1h-嘌呤-2,6-二酮与(r)-3-氨基哌啶二盐酸盐在乙醇中反应，反应完成后过滤浓缩，加水，调ph值到酸性，有机溶剂萃取，除去副产物以及残留原料及其他杂质,调ph值至碱性，水层再次有机溶剂萃取、浓缩，乙醇重结晶得到化合物8-[(r)-3-氨基-哌啶-1-基]-3,7-二氢-3-甲基-7-(2-丁炔基)-1h-嘌呤-2,6-二酮；
(2)化合物8-[(r)-3-氨基-哌啶-1-基]-3,7-二氢-3-甲基-7-(2-丁炔基)-1h-嘌呤-2,6-二酮、4-甲基-2-氯-甲基喹唑啉和碳酸钾在有机溶剂中反应，制备利格列汀。
上述利格列汀的制备方法，步骤(1)所述碱选自碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种。
上述利格列汀的制备方法，所述有机溶剂萃取为二氯甲烷、乙酸异丙酯或乙酸乙酯萃取。
上述利格列汀的制备方法，步骤(2)所述有机溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮，二氯甲烷，甲苯，甲醇，乙醇，异丙醇，乙腈，四氢呋喃中的一种或几种。
上述利格列汀的制备方法，步骤(1)中反应温度为60～80℃，反应时间为4-8小时。
上述利格列汀的制备方法，步骤(2)中反应温度为70～90℃，反应时间为6-12小时。
上述利格列汀的制备方法，步骤(1)中8-溴-3,7-二氢-3-甲基-7-(2-丁炔基)-1h-嘌呤-2,6-二酮与(r)-3-氨基哌啶二盐酸盐的投料摩尔比为1.0:1.0-2.0，优选1.0:1.0-1.5。
上述利格列汀的制备方法，步骤(2)中8-[(r)-3-氨基-哌啶-1-基]-3,7-二氢-3-甲基-7-(2-丁炔基)-1h-嘌呤-2,6-二酮和4-甲基-2-氯-甲基喹唑啉的投料摩尔比为1.0:1.0-2.0，优选1.0:1.0-1.5。
上述利格列汀的制备方法，包括以下步骤：
(1)在碳酸氢钾存在下，8-溴-3,7-二氢-3-甲基-7-(2-丁炔基)-1h-嘌呤-2,6-二酮与(r)-3-氨基哌啶二盐酸盐在乙醇中反应，反应完成后过滤浓缩，加水，调ph值到酸性，乙酸异丙酯或乙酸乙酯萃取，除去副产物以及残留原料及其他杂质,碳酸钾调ph值至碱性，水层二氯甲烷萃取、浓缩，乙醇重结晶得到化合物8-[(r)-3-氨基-哌啶-1-基]-3,7-二氢-3-甲基-7-(2-丁炔基)-1h-嘌呤-2,6-二酮；
(2)化合物8-[(r)-3-氨基-哌啶-1-基]-3,7-二氢-3-甲基-7-(2-丁炔基)-1h-嘌呤-2,6-二酮、4-甲基-2-氯-甲基喹唑啉和碳酸钾在n,n-二甲基甲酰胺中反应，制备利格列汀。
本发明的有益效果在于，通过本发明提供一种新的利格列汀制备方法，以较高的收率和纯度获得产物；缩短了反应周期，降低了生产成本，为最终得到高纯度利格列汀提供了保证。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容。但本发明的内容不仅仅限于下面的实施例。
实施例1：8-[(r)-3-氨基-哌啶-1-基]-3,7-二氢-3-甲基-7-(2-丁炔基)-1h-嘌呤-2,6-二酮的制备
将8-溴-3,7-二氢-3-甲基-7-(2-丁炔基)-1h-嘌呤-2,6-二酮200mmol与(r)-3-氨基哌啶二盐酸盐250mmol、碳酸氢钾800mmol和600ml乙醇加入反应器，搅拌均匀，升温至70℃，反应5小时，反应完成，过滤浓缩，加水1000ml，盐酸调ph值1到酸性，300ml乙酸异丙酯萃取，除去副产物以及残留原料及其他杂质,碳酸钾调ph值至碱性，水层600ml二氯甲烷萃取两次、浓缩，乙醇重结晶得到化合物8-[(r)-3-氨基-哌啶-1-基]-3,7-二氢-3-甲基-7-(2-丁炔基)-1h-嘌呤-2,6-二酮，收率93.9％，纯度99.8％(hplc)。
实施例2：8-[(r)-3-氨基-哌啶-1-基]-3,7-二氢-3-甲基-7-(2-丁炔基)-1h-嘌呤-2,6-二酮的制备
将8-溴-3,7-二氢-3-甲基-7-(2-丁炔基)-1h-嘌呤-2,6-二酮200mmol与(r)-3-氨基哌啶二盐酸盐220mmol、碳酸氢钾600mmol和600ml乙醇加入反应器，搅拌均匀，升温至70℃，反应6小时，反应完成，过滤浓缩，加水1000ml，盐酸调ph值1到酸性，300ml乙酸乙酯萃取，除去副产物以及残留原料及其他杂质,碳酸钾调ph值至碱性，水层600ml二氯甲烷萃取两次、浓缩，乙醇重结晶得到化合物8-[(r)-3-氨基-哌啶-1-基]-3,7-二氢-3-甲基-7-(2-丁炔基)-1h-嘌呤-2,6-二酮，收率92.6％，纯度99.7％(hplc)。
实施例3：利格列汀的制备
将化合物8-[(r)-3-氨基-哌啶-1-基]-3,7-二氢-3-甲基-7-(2-丁炔基)-1h-嘌呤-2,6-二酮100mmol、4-甲基-2-氯-甲基喹唑啉120mmol和碳酸钾150mmol和n,n-二甲基甲酰胺200ml加入反应器中，搅拌搅拌，升温至80℃反应8小时，反应完全后，降温，加入1200ml水中，析出固体，过滤，所得固体加入500ml二氯甲烷和500ml水中，搅拌分层，有机层蒸干，向残渣中加入400ml的乙醇，升温至70～75℃，搅拌使固体完全溶解并保温0.5h。然后缓慢降温至室温析晶，在室温下搅拌4h后，加入300ml的甲基叔丁基醚，冷却至5℃，保温搅拌2h。过滤，滤饼用100ml的甲基叔丁基醚洗涤，干燥，得到利格列汀，收率93.5％，纯度99.9％。
实施例4：利格列汀的制备
将化合物8-[(r)-3-氨基-哌啶-1-基]-3,7-二氢-3-甲基-7-(2-丁炔基)-1h-嘌呤-2,6-二酮100mmol、4-甲基-2-氯-甲基喹唑啉150mmol和碳酸钾160mmol和n,n-二甲基甲酰胺200ml加入反应器中，搅拌搅拌，升温至80℃反应10小时，反应完全后，降温，加入1200ml水中，析出固体，过滤，所得固体加入500ml二氯甲烷和500ml水中，搅拌分层，有机层蒸干，向残渣中加入400ml的乙醇，升温至70～75℃，搅拌使固体完全溶解并保温0.5h。然后缓慢降温至室温析晶，在室温下搅拌4h后，加入300ml的甲基叔丁基醚，冷却至5℃，保温搅拌2h。过滤，滤饼用100ml的甲基叔丁基醚洗涤，干燥，得到利格列汀，收率94.8％，纯度99.9％。
通过本发明提供的利格列汀制备方法，以较高的收率和纯度获得利格列汀中间体和产物；缩短了反应周期，降低了生产成本，为最终得到高纯度利格列汀提供了保证，具有重要的技术意义和应用价值。
上述实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。