本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类1,2,3,4-四氢-9h-吡啶并[3,4-b]吲哚类trpv1拮抗剂，以该类化合物为活性成分的药物制剂，以及它们在制备治疗疼痛药物中的应用。
背景技术：
疼痛是许多疾病的常见症状，每年大约有5亿人遭受着各种各样疼痛的困扰。目前，临床上应用最多的镇痛药主要分为两类：一类是直接激活阿片受体的麻醉性镇痛药，另一类是以非甾体抗炎药(nsaids)为代表的解热镇痛药。这些药物虽然临床效果较好，但它们的副作用也很明显，如阿片类药物的成瘾性，非甾体抗炎药的胃肠道副反应等。此外，为数不少的疼痛如慢性及神经性疼痛使用现有药物也不能得到有效的控制。
近年来，随着相关学科的发展及新技术的应用，对各种与疼痛传导相关的受体及其选择性配体的研究取得了一定进展。1997年，davidjulius和他的小组成员成功地克隆出了瞬时性受体电位香草酸亚型1(trpv1，曾被称作辣椒素受体或香草酸受体亚型1)，成为神经生物学和疼痛研究领域一项突破性工作。trpv1广泛分布于无髓鞘轴突的两级神经元(c纤维)、胞内感觉神经节(背根神经节和三叉神经节)和有薄髓鞘轴突的感觉神经元子集(aδ纤维)等初级感觉神经元上，在神经炎症应答的起始和疼痛的转导过程中起到十分关键的作用。目前，trpv1已经成为极为重要的新型镇痛靶点，其拮抗剂能直接阻断受体，抑制疼痛信号从外周神经到中枢神经的传导，阻断与受体相关联的各种病理状态，起到镇痛效果。与传统镇痛剂阻断疼痛的传递不同，trpv1拮抗剂作用于外周伤害性感受器，可以直接阻断疼痛的感知，镇痛效果更为直接。trpv1拮抗剂的研究已经成为目前最有前景的镇痛药研究方向之一。
技术实现要素：
本发明目的在于克服现有技术缺陷，提供一类1,2,3,4-四氢-9h-吡啶并[3,4-b]吲哚类trpv1拮抗剂，可用于制备新型镇痛药物。
本发明还提供了上述1,2,3,4-四氢-9h-吡啶并[3,4-b]吲哚类trpv1拮抗剂的制备方法、以该类化合物为活性成分的药物制剂，以及它们在制备治疗疼痛药物中的应用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明合成了一系列通式(ⅰ)所示1,2,3,4-四氢-9h-吡啶并[3,4-b]吲哚类trpv1拮抗剂或其药学上可接受的盐，具体结构通式如下：
母核1,2,3,4-四氢-9h-吡啶并[3,4-b]吲哚中，左侧r为h、f、cl、br、i、cf3、芳香族或脂肪族(如甲基、异丙基、叔丁基、环丙基、丙烯基、乙炔基、羟基、苯氧基、乙酰基或苯基等)，n为1、2或3(即右侧可以改变环数，如六元环、七元环、八元环等)；l可以是：三氮唑基、四氮唑基、脲基或硫脲基等基团；ar可以是苯环或芳香杂环基，如苯基、吡啶基、异喹啉基、喹啉基或嘧啶基等，还可以改变芳香族上取代基的位置。
进一步的，上述本发明1,2,3,4-四氢-9h-吡啶并[3,4-b]吲哚类trpv1拮抗剂中的优选化合物包括但不限于下述二十种化合物：
2-((1-(4-氯苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚(1)；
2-((1-(异喹啉-5-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚(2)；
2-((1-(2-氯苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚(3)；
2-((1-(2-硝基-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚(4)；
2-((1-(3-氯-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚(5)；
2-((1-(3-氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚(6)；
2-((1-(4-硝基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚(7)；
2-((1-(2,4,6-三甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚(8)；
2-((1-(3,4-二甲氧基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚(9)；
2-((1-(3-异丙基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚(10)；
2-((1-(4,6-二甲基吡啶基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚(11)；
2-((1-(2-氯吡啶基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚(12)；
n-(4-溴苯基)-3,4-二氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9h)-酰胺(13)；
n-(异喹啉-5-基)-3,4-二氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9h)-酰胺(14)；
n-(2-氯吡啶-3-基)-3,4-二氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9h)-酰胺(15)；
n-(2-氯-4-甲基苯基)-3,4-二氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9h)-酰胺(16)；
n-(4-叔丁基苯基)-3,4-二氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9h)-酰胺(17)；
n-(4-三氟甲基苯基)-3,4-二氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9h)-酰胺(18)；
n-(2，4，6-三氯苯基)-3,4-二氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9h)-酰胺(19)或
n-(2,4-二甲基苯基)-3,4-二氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9h)-酰胺(20)。
本发明所述1,2,3,4-四氢-9h-吡啶并[3,4-b]吲哚类trpv1拮抗剂或其药学上可接受的盐，其中，药学上可接受的盐包括与下列酸形成的加成盐：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、三氟乙酸、丙酮酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、苯磺酸或琥珀酸以及与类似的已知可以接受的酸等。
本发明提供了上述1,2,3,4-四氢-9h-吡啶并[3,4-b]吲哚类trpv1拮抗剂或其药学上可接受的盐与本领域常规辅料或载体复配制成的复方制剂。该制剂包含作为有效成分的通式(ⅰ)所示化合物或其药用盐以及药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，是指一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂、助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。
本发明复方制剂的剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液等药剂学上常用的剂型。口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。本发明复方制剂的各种剂型可以按照药学领域中熟知的常规方法进行制备。
以上有效成分的剂量可因配方而异。一般地，已证明有利的量，为达到所需结果，每千克每24小时给药的通式(ⅰ)化合物的总量约为0.01-800mg，优选的总量为0.1-80mg/kg。如果必要，可以几次单剂量的形式给药。然而，如果必要，也可以偏离上述用量，这取决于待治疗的受试者的类型和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和严重性、制剂和给药的类型、以及给药时间和间隔。
本发明还提供了上述1,2,3,4-四氢-9h-吡啶并[3,4-b]吲哚类trpv1拮抗剂或其药学上可接受的盐在制备治疗疼痛药物中的应用。
本发明还提供了上述复方制剂作为镇痛药物的应用。
本发明所述1,2,3,4-四氢-9h-吡啶并[3,4-b]吲哚类化合物的制备分下述两种合成路线，其中，1,2,3-三唑类化合物如化合物(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)及(12)的合成路线如下所示：
脲类化合物如化合物(13)、(14)、(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)的合成路线如下所示：
本发明提供了结构新颖的1,2,3,4-四氢-9h-吡啶并[3,4-b]吲哚类化合物，是在研究传统中药吴茱萸时发现其主要活性成分evodiamine和rutaecarpine具有与trpv1活性相关的镇痛、抗炎、抗糖尿病、体温调节等多种生物活性，通过对其共同的结构片段进行修饰而获得，并通过连接臂和芳香区官能团的修饰和有效基团的改造来克服传统药物成药性、水溶性及口服生物利用度等问题。该类1,2,3,4-四氢-9h-吡啶并[3,4-b]吲哚类化合物具有良好的trpv1抑制活性，且部分化合物活性远高于trpv1受体拮抗剂bctc；与bctc相比几乎无体温升高副作用。因此本发明所述通式1,2,3,4-四氢-9h-吡啶并[3,4-b]吲哚类化合物及其药用盐安全有效，具有较强的镇痛作用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。需要说明的是，下述实施例仅用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1：
2-((1-(4-氯苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚(1)的制备
(a)1-叠氮基-4-氯苯的制备
冰浴下将对氯苯胺(1.27g,10mmol)溶于6mol/lhcl(10ml)置于圆底烧瓶中，将nano2(0.69g，10mmol)溶于25ml水中并逐滴加入上述反应体系。混合物搅拌20min，nan3(1.95g，30mmol)溶于40ml水中，并逐滴加入。室温下搅拌2-4h，乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机相后用水洗涤(30ml×3)，减压蒸除溶剂得到1-叠氮基-4-氯苯；
(b)2-(丙-2-炔-1-基)-2,3,4,9-四氢-9h-吡啶并[3,4-b]吲哚的制备
1,2,3,4-四氢-9h-吡啶并[3,4-b]吲哚(1.72g,10mmol)、k2co3(0.69g,0.5mmol)溶于丙酮(10ml)中获得溶液a。溴丙炔(1.18g,10mmol)与ki(0.018g,0.01mmol)溶于丙酮(10ml)中获得溶液b。溶液a、b分别搅拌45min后，将溶液b逐滴加入溶液a中，继续搅拌12-24h，抽滤，减压蒸除溶剂得到2-(丙-2-炔-1-基)-2,3,4,9-四氢-9h-吡啶并[3,4-b]吲哚；
(c)2-((1-(4-氯苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚(1)的制备
1-叠氮基-4-氯苯(1.53g，10mmol)与2-(丙-2-炔-1-基)-2,3,4,9-四氢-9h-吡啶并[3,4-b]吲哚(2.10g，10mmol)溶于75％的甲醇(40ml)中，在60℃加热反应24-48h。乙酸乙酯(30ml×2)萃取，合并有机相，减压蒸除溶剂，层析柱分离(dcm:meoh＝20:1，体积比)得到淡黄色固体化合物1，产率83％。实验数据如下：
c20h18cln5,yield83％,paleyellowsolid,m.p＝237.0-237.2℃；1hnmr(dmso,400mhz):δppm10.69(s,1h,nh),8.82(s,1h,c＝ch),7.98(d,2h,j＝8.0hz,ar-h),7.66(d,2h,j＝8.0hz,ar-h),7.36(d,1h,j＝8.0hz,ar-h),7.27(d,1h,j＝8.0hz,ar-h),7.01(t,1h,j＝8.0hz,ar-h),6.94(t,1h,j＝8.0hz,ar-h),3.94(s,2h,ch2),3.70(s,2h,ch2),2.88(t,2h,j＝6.0hz,ch2),2.72(t,2h,j＝6.0hz,ch2)；hrmsm/z:[m+h]+364.1320(calcd.364.1323)。
实施例2：
2-((1-(异喹啉-5-基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚(2)的制备
参照实施例1中的制备方法，其中用五氨基异喹啉替换对氯苯胺，制得棕黄色固体化合物2，产率87％。实验数据如下：
c23h20n6,yield87％,brownyellowsolid,m.p＝147.2-149.6℃；1hnmr(cdcl3,400mhz):δppm9.33(s,1h,nh),8.70(s,1h,c＝ch),8.54(s,1h,ar-h),8.09(d,1h,j＝12.0hz,ar-h),7.91(s,1h,ar-h),7.73-7.63(m,2h,ar-h),7.54(d,1h,j＝8.0hz,ar-h),7.44(d,1h,j＝12.0hz,ar-h),7.24(t,1h,j＝8.0hz,ar-h),7.10-7.01(m,2h,ar-h),4.05(s,2h,ch2),3.79(s,2h,ch2),3.02(t,2h,j＝6.0hz,ch2),2.86(t,2h,j＝6.0hz,ch2)；hrmsm/z:[m+h]+381.1819(calcd.381.1822)。
实施例3：
2-((1-(2-氯苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚(3)的制备
参照实施例1中的制备方法，其中用邻氯苯胺替换对氯苯胺，制得淡黄色固体化合物3，产率91.6％。实验数据如下：
c20h18cln5,yield91.6％,paleyellowsolid,m.p＝143.6-145.0℃；1hnmr(dmso,400mhz):δppm10.62(s,1h,nh),8.42(s,1h,c＝ch),7.68(d,1h,j＝8.0hz,ar-h),7.62(d,1h,j＝12.0hz,ar-h),7.52(t,2h,j＝10.0hz,ar-h),7.27(d,1h,j＝8.0hz,ar-h),7.18(t,1h,j＝12.0hz,ar-h),6.94-6.82(m,2h,ar-h),3.87(s,2h,ch2),3.60(s,2h,ch2),2.79(t,2h,j＝8.0hz,ch2),2.65(t,2h,j＝14.0hz,ch2)；hrmsm/z:[m+h]+364.1319(calcd.364.1323)。
实施例4：
2-((1-(2-硝基-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚(4)的制备
参照实施例1中的制备方法，其中用2-硝基-4-甲基苯胺替换对氯苯胺，制得棕黄色固体化合物4，产率92.0％。实验数据如下：
c21h20n6o2,yield92.0％,brownyellowsolid,m.p＝128.7-129.4℃；1hnmr(dmso,400mhz):δppm10.73(s,1h,nh),8.60(s,1h,c＝ch),8.05(d,2h,j＝8.0hz,ar-h),7.74(s,2h,ar-h),7.37(d,1h,j＝8.0hz,ar-h),7.28(d,1h,j＝8.0hz,ar-h),7.02(t,1h,j＝8.0hz,ar-h),6.95(t,1h,j＝8.0hz,ar-h),3.97(s,2h,ch2),3.71(s,2h,ch2),2.89(t,2h,j＝6.0hz,ch2),2.74(t,2h,j＝6.0hz,ch2),2.50(s,3h,ch3)；hrmsm/z:[m+h]+389.1719(calcd.389.1721).
实施例5：
2-((1-(3-氯-4-甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚(5)的制备
参照实施例1中的制备方法，其中用3-氯-4-甲基苯胺替换对氯苯胺，制得棕黄色固体化合物5，产率90.3％。实验数据如下：
c21h20cln5,yield90.3％,brownyellowsolid,m.p＝229.6-231.4℃；1hnmr(dmso,400mhz):δppm10.80(s,1h,nh),8.96(s,1h,c＝ch),8.16(s,1h,ar-h),7.96(d,1h,j＝8.0hz,ar-h),7.67(d,1h,j＝8.0hzar-h),7.47(d,1h,j＝8.0hz,ar-h),7.38(d,1h,j＝8.0hz,ar-h),7.12(t,1h,j＝8.0hz,ar-h),7.05(t,1h,j＝8.0hz,ar-h),4.05(s,2h,ch2),3.81(s,2h,ch2),3.48(s,3h,ch3),3.00(s,2h,ch2),2.84(s,2h,ch3)；hrmsm/z:[m+h]+378.1480(calcd.378.1480).
实施例6：
2-((1-(3-氟苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚(6)的制备
参照实施例1中的制备方法，其中用间氟苯胺替换对氯苯胺，制得棕黄色固体化合物6，产率92.4％。实验数据如下：
c20h18fn5,yield92.4％,brownyellowsolid,m.p＝196.1-198.2℃；1hnmr(dmso,400mhz):δppm10.68(s,1h,nh),8.86(s,1h,c＝ch),7.89-7.86(m,2h,ar-h),7.64(d,1h,ar-h),7.38-7.27(m,3h,ar-h),7.03-6.92(m,2h,ar-h),3.95(s,2h,ch2),3.71(s,2h,ch2),2.89(s,2h,ch2),2.73(s,2h,ch2)；hrmsm/z:[m+h]+348.1618(calcd.348.1619).
实施例7：
2-((1-(4-硝基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚(7)的制备
参照实施例1中的制备方法，其中用对硝基苯胺替换对氯苯胺，制得棕黄色固体化合物7，产率89.2％。实验数据如下：
c20h18n6o2,yield89.2％,brownyellowsolid,m.p＝201.4-202.5℃；1hnmr(dmso,400mhz):δppm10.65(s,1h,nh),9.00(s,1h,c＝ch),8.44(d,2h,j＝12.0hz,ar-h),8.26(t,2h,j＝6.0hz,ar-h),7.36(d,1h,j＝8.0hzar-h),7.26(d,1h,j＝6.0hz,ar-h),7.03-6.91(m,2h,ar-h),3.97(s,2h,ch2),3.71(s,2h,ch2),2.90(t,2h,j＝8.0hz,ch2),2.73(t,2h,j＝8.0hz,ch2)；hrmsm/z:[m+h]+375.1558(calcd.375.1564).
实施例8：
2-((1-(2,4,6-三甲基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚(8)的制备
参照实施例1中的制备方法，其中用2,4,6-三甲基苯胺替换对氯苯胺，制得淡黄色固体化合物8，产率79.0％。实验数据如下：
c23h25n5,yield79.0％,paleyellowsolid,m.p＝148.5-149.9℃；1hnmr(cdcl3,400mhz):δppm8.56(s,1h,nh),7.56(s,1h,c＝ch),7.44(d,1h,j＝8.0hz,ar-h),7.23(s,1h,j＝12.0hz,ar-h),7.10-7.02(m,2h,ar-h),6.98(s,2h,ar-h),4.03(s,2h,ar-h),3.73(s,2h,ar-h),2.95(t,2h,j＝8.0hz,ch2),2.84(t,2h,j＝8.0hz,ch2),2.35(s,3h,ch3),3.85(s,6h,ch3)；hrmsm/z:[m+h]+372.2177(calcd.372.2183).
实施例9：
2-((1-(3,4-二甲氧基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚(9)的制备
参照实施例1中的制备方法，其中用3,4-二甲氧基苯胺替换对氯苯胺，制得棕黄色固体化合物9，产率87.1％。实验数据如下：
c22h23n5o2,yield87.1％,brownyellowsolid,m.p＝180.9-181.6℃；1hnmr(dmso,400mhz):δppm10.70(s,1h,nh),8.75(s,1h,c＝ch),7.50-7.43(m,2h,ar-h),7.37(d,1h,j＝12.0hz,ar-h),7.27(d,1h,j＝8.0hz,ar-h),7.13(d,1h,j＝12.0hz,ar-h),7.04-6.91(m,2h,ar-h),3.94(s,2h,ch2),3.87(s,3h,ch3),3.82(s,3h,ch3),3.71(s,2h,ch2),2.91(t,2h,j＝6.0hz,ch2),2.74(t,2h,j＝6.0hz,ch2)；hrmsm/z:[m+h]+390.1922(calcd.390.1925).
实施例10：
2-((1-(3-异丙基苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚(10)的制备
参照实施例1中的制备方法，其中用间异丙基苯胺替换对氯苯胺，制得棕黄色固体化合物10，产率73.7％。实验数据如下：
c23h25n5,yield73.7％,brownyellowsolid,m.p＝167.0-168.9℃；1hnmr(cdcl3,400mhz):δppm8.57(s,1h,nh),7.94(s,1h,c＝ch),7.56(s,1h,ar-h),7.45-7.36(m,3h,ar-h),7.26-7.21(m,1h,ar-h),7.05(t,2h,j＝12.0hz,ar-h),3.94(s,2h,ch2),3.68(s,2h,ch2),3.94(s,2h,ch2),2.82(s,2h,ch2),1.27(d,7h,j＝8.0hz,ch-ch3)；hrmsm/z:[m+h]+372.2180(calcd.372.2183).
实施例11：
2-((1-(4,6-二甲基吡啶基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚(11)的制备
参照实施例1中的制备方法，其中用2-氨基-4,6-二甲基吡啶替换对氯苯胺，制得黄色固体化合物11，产率73.0％。实验数据如下：
c21h22n6,yield73.0％,yellowsolid,m.p＝176.6-178.2℃；1hnmr(cdcl3,400mhz):δppm11.43(s,1h,nh),8.25(s,1h,c＝ch),7.38(s,1h,ar-h),7.36-7.09(m,3h,ar-h),6.93(s,1h,ar-h),6.90(s,1h,ar-h),3.67(s,2h,ch2),3.63(s,2h,ch2),2.85(s,2h,ch2),2.73(s,2h,ch2),2.49(s,3h,ch3),2.47(s,3h,ch3)；hrmsm/z:[m+h]+359.1974(calcd.359.1979).
实施例12：
2-((1-(2-氯吡啶基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚(12)的制备
参照实施例1中的制备方法，其中用2-氯-3-氨基吡啶替换对氯苯胺，制得青色固体化合物12，产率74.2％。实验数据如下：
c19h17cln6,yield74.2％,cyansolid,m.p＝155.4-157.3℃；1hnmr(cdcl3,400mhz):δppm11.23(s,1h,nh),8.37(s,1h,c＝ch),8.35-8.12(m,2h,ar-h),7.63-7.21(m,3h,ar-h),6.94-6.91(m,2h,ar-h),3.65(s,2h,ch2),3.62(s,2h,ch2),2.81(s,2h,ch2),2.73(s,2h,ch2)；hrmsm/z:[m+h]+365.1273(calcd.365.1276).
实施例13：
n-(4-溴苯基)-3,4-二氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9h)-酰胺(13)的制备
采用一锅烩的方法，在氮气保护下，依次将对溴苯胺(1.72g，10mmol)、1,2,3,4-四氢-9h-吡啶并[3,4-b]吲哚(1,72g，10mmol)、三乙胺(5.5ml，40mmol)、三光气(100.9mg，0.34mmol)加入反应瓶中，室温条件下反应24h，加水终止反应，二氯甲烷萃取，合并有机相，减压蒸除溶剂，层析柱分离(dcm:meoh＝80:1，体积比)得到棕色固体化合物13，产率44.0％。实验数据如下：
c18h16brn3o,yield44.0％,brown-solid；1hnmr(dmso,400mhz):δppm10.88(s,1h,nh),8.86(s,1h,nh),7.49(d,2h,j＝8.0hz,ar-h),7.43(t,3h,j＝8.0hz,ar-h),7.33(d,1h,j＝4.0hz,ar-h),7.05(t,1h,j＝8.0hz,ar-h),6.98(t,1h,j＝8.0hz,ar-h),4.70(s,2h,nch2ch2),3.83(t,2h,j＝4.0hz,nch2ch2),2.78(t,2h,j＝4.0hz,nch2)；hrmsm/z:[m+h]+370.0549(calcd.370.0550)。
实施例14：
n-(异喹啉-5-基)-3,4-二氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9h)-酰胺(14)的制备
参照实施例13中的制备方法，其中用5-氨基异喹啉替换对溴苯胺，制得棕色固体化合物14，产率50.5％。实验数据如下：
c21h18n4o,yield50.5％,brownsolid；1hnmr(dmso,400mhz):δppm10.93(s,1h,nh),9.31(s,1h,nh),8.97(s,1h,isoquinoline),8.49(d,1h,j＝8.0hz,isoquinoline),7.93(d,1h,j＝8.0hz,isoquinoline),7.70(m,3h,j＝7.62-7.79hz,isoquinoline),7.45(d,1h,j＝12.0hz,ar-h),7.34(d,1h,j＝8.0hz,ar-h),7.00(m,2h,j＝7.67-7.70hz,ar-h),4.79(s,2h,nch2ch2),3.94(t,2h,j＝8.0hz,nch2ch2),2.86(t,2h,j＝8.0hz,nch2).hrmsm/z:[m+h]+343.1551(calcd.343.1553)。
实施例15：
n-(2-氯吡啶-3-基)-3,4-二氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9h)-酰胺(15)的制备
参照实施例13中的制备方法，其中用2-氯-3-氨基吡啶替换对溴苯胺，制得棕色固体化合物15，产率49.0％。实验数据如下：
c17h15cln4o,yield49％,whitesolid；1hnmr(dmso,400mhz):δppm10.92(s,1h,nh),8.56(s,1h,nh),8.18(m,1h,j＝8.17-8.19hz,ar-h),7.98(m,1h,j＝7.96-7.99hz,ar-h),7.38(m,3h,j＝7.31-7.44hz,pyridine),7.03(m,2h,j＝6.96-7.09hz,ar-h),4.73(s,2h,nch2ch2),3.86(t,2h,j＝8.0hz,nch2ch2),2.81(t,2h,j＝6.0hz,nch2).hrmsm/z:[m+h]+327.1006(calcd.327.1007)。
实施例16：
n-(2-氯-4-甲基苯基)-3,4-二氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9h)-酰胺(16)的制备
参照实施例13中的制备方法，其中用3-氯-4-甲基苯胺替换对溴苯胺，制得亮棕色固体化合物16，产率25.5％。实验数据如下：
c19h18cln3o,yield25.5％,light-brownsolid,1hnmr(dmso,400mhz):δppm10.92(s,1h,nh),8.86(s,1h,nh),7.66(s,1h,ar-h),7.40(d,1h,j＝8.0hz,ar-h),7.36(d,1h,j＝8.0hz,ar-h),7.31(d,1h,j＝8.0hz,ar-h),7.19(d,1h,j＝8.0hz,ar-h),7.04(t,1h,j＝8.0hz,ar-h),6.96(t,1h,j＝8.0hz,ar-h),4.68(s,2h,nch2ch2),3.82(t,2h,j＝4.0hz,nch2ch2),2.76(t,2h,j＝4.0hz,nch2),2.24(s,3h,ar-ch3)；hrmsm/z:[m+h]+340.1209(calcd.340.1211)。
实施例17：
n-(4-叔丁基苯基)-3,4-二氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9h)-酰胺(17)的制备
参照实施例13中的制备方法，其中用4-叔丁基苯胺替换对溴苯胺，制得棕色固体化合物17，产率23.5％。实验数据如下：
c22h25n3o,yield23.5％,light-brownsolid；1hnmr(dmso,400mhz):δppm10.88(s,1h,nh),8.65(s,1h,nh),7.42(d,2h,j＝12.0hz,ar-h),7.38(s,1h,ar-h),7.33(d,1h,j＝8.0hz,ar-h),7.26(d,1h,j＝8.0hz,ar-h),7.05(t,1h,j＝8.0hz,ar-h),6.98(t,1h,j＝8.0hz,ar-h),4.69(s,2h,nch2ch2),3.83(t,2h,j＝4.0hz,nch2ch2),2.77(t,2h,j＝4.0hz,nch2),1.26(s,9h,c(ch3)3)；hrmsm/z:[m+h]+348.2068(calcd.348.2070)。
实施例18：
n-(4-三氟甲基苯基)-3,4-二氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9h)-酰胺(18)的制备
参照实施例13中的制备方法，其中用4-三氟甲基苯胺替换对溴苯胺，制得白色固体化合物18，产率24.5％。实验数据如下：
c19h16f3n3o,yield24.5％,whitesolid；1hnmr(dmso,400mhz):δppm10.89(s,1h,nh),9.12(s,1h,nh),7.72(d,1h,j＝8.0hz,ar-h),7.60(d,1h,j＝8.0hz,ar-h),7.42(d,1h,j＝8.0hz,ar-h),7.31(d,1h,j＝8.0hz,ar-h),7.06(t,1h,j＝8.0hz,ar-h),6.89(t,1h,j＝8.0hz,ar-h),4.72(s,2h,nch2ch2),3.86(t,2h,j＝4.0hz,nch2ch2),2.79(t,2h,j＝4.0hz,nch2)；hrmsm/z:[m+h]+360.1317(calcd.360.1318).
实施例19：
n-(2，4，6-三氯苯基)-3,4-二氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9h)-酰胺(19)的制备
参照实施例13中的制备方法，其中用2,4,6-三氯苯胺替换对溴苯胺，制得亮黄色固体化合物19，产率21.5％。实验数据如下：
c18h14cl3n3o,yield21.5％,light-yellowsolid；1hnmr(dmso,400mhz):δppm10.88(s,1h,nh),8.67(s,1h,nh),7.71(s,2h,ar-h),7.42(d,1h,j＝8.0hz,ar-h),7.31(d,1h,j＝8.0hz,ar-h),7.05(t,1h,j＝8.0hz,ar-h),6.97(t,1h,j＝8.0hz,ar-h),4.69(s,2h,nch2ch2),3.84(t,2h,j＝4.0hz,nch2ch2),2.79(t,2h,j＝4.0hz,nch2)；hrmsm/z:[m+h]+394.0273(calcd.394.0275).
实施例20：
n-(2,4-二甲基苯基)-3,4-二氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9h)-酰胺(20)的制备
参照实施例13中的制备方法，其中用2,4-二甲基苯胺替换对溴苯胺，制得亮黄色固体化合物20，产率26.4％。实验数据如下：
c20h21n3o,yield26.4％,light-brownsolid；1hnmr(dmso,400mhz):δppm10.88(s,1h,nh),8.19(s,1h,nh),7.42(d,1h,j＝8.0hz,ar-h),7.32(d,1h,j＝8.0hz,ar-h),7.06(t,1h,j＝8.0hz,ar-h),6.99(d,1h,j＝8.0hz,ar-h),6.94(d,1h,j＝8.0hz,ar-h),4.68(s,2h,nch2ch2),3.82(t,2h,j＝4.0hz,nch2ch2),2.77(t,2h,j＝4.0hz,nch2),2.25(s,3h,ar-ch3),2.13(s,3h,ar-ch3)；hrmsm/z:[m+h]+320.1756(calcd.320.1757).
实施例21：
一种含2-((1-(4-氯苯基)-1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1h-吡啶并[3,4-b]吲哚(化合物1)的片剂，每片片剂(0.1g)中的各原料含量如下：
上述片剂的制备方法：按本领域常规方法将原辅料混合，制粒，干燥，压片即得。
应用试验：以下是本发明部分化合物的药理学实验数据：
1、本发明化合物1至20对trpv1受体的拮抗活性筛选
采用水母发光蛋白报告基因检测技术，细胞株稳定共表达水母发光蛋白和trpv1受体。当受体受到激动时，细胞内的ca2+增加，在ca2+的参与下，腔肠素会将发光蛋白重构，在469nm处产生生物发光效应。通过对受刺激细胞内钙的释放导致产生的快速化学发光信号进行测量，能够筛选出对trpv1受体有作用的待测样品。
化合物的trpv1拮抗活性筛选实验做法为：将待测化合物和辣椒碱用dmso配成10mm初始浓度，用台氏液稀释成0.1mm测试浓度，其中辣椒碱稀释成250nm。钙离子荧光探针初始浓度为5mm，用每毫升含有33mgpluronicf-127的hbss稀释成浓度为0.05mm。向每孔约含有10000个hek-293-trpv1细胞加10微升0.05mm浓度的钙离子荧光探针，37摄氏度温孵。20分钟后，再加30微升含有1％fbs的hbss，继续孵育40分钟。40分钟后，将细胞孔中hbss及其他液体吸出，并用台氏液清洗细胞孔，然后每孔细胞加40微升浓度为0.1mm的待测化合物。每个化合物设置3个复孔，其中有3个细胞孔只加台氏液做空白对照，37摄氏度下孵育30分钟，在激发波长488nm和发射波长526nm下测量荧光强度。然后每孔细胞加10微升浓度为250nm的辣椒碱，37度孵育30分钟，在激发波长488nm和发射波长526nm下测量荧光强度。通过计算各组加辣椒碱前后的荧光强度差值来表征胞内钙离子相对浓度，以检测化合物对辣椒碱的拮抗程度，从而检测化合物对trpv1受体的拮抗活性程度。部分化合物在10-5mol用量下对trpv1受体的拮抗活性，结果见表1。
表1部分化合物对trpv1受体拮抗活性的筛选
注：抑制率＝(空白组差值—实验组差值)/空白组差值*100％
空白组差值＝空白组加辣椒碱后荧光强度—空白组加辣椒碱前荧光强度
实验组差值＝实验组加辣椒碱后荧光强度—实验组加辣椒碱前荧光强度
ne：空白对照组抑制率为0。
表1的测试结果表明：被测化合物1至20对trpv1抑制率均大于50％，说明受试化合物具有trpv1抑制活性。
2、本发明化合物1至20对三种小鼠疼痛模型的影响
小鼠舔足实验：小鼠按体重随机分组，每组6只。测试前30分钟口服灌胃给药，剂量均为30mg/kg，空白组给予等容积的0.5％cmc-na。测试时在小鼠右足背的皮下注射20μl(1.6μg/20μl)辣椒碱溶液，记录5分钟内小鼠舔右足的总时长(单位：秒)。
小鼠扭体实验：小鼠按体重随机分组，每组6只。测试前30分钟口服灌胃给药，剂量均为30mg/kg，空白组给予等容积的0.5％cmc-na。测试时小鼠腹腔注射0.6％醋酸溶液，记录小鼠15分钟内出现扭体反应(腹部内凹、伸展后肢、臀部抬高)的次数。
小鼠缩尾实验：小鼠按体重随机分组，每组6只。小鼠尾巴末端三分之一浸入52℃热水浴中，记录小鼠缩尾响应时间，间隔10分钟测量两次，平均值作为小鼠的基础痛阈，小鼠尾巴浸入热水中的时间不要超过12秒。测定基础痛阈后30分钟，每组以30mg/kg剂量口服灌胃给药，空白组给予等容积的0.5％cmc-na。给药后半小时参考基础痛阈的测定，测试给药半小时后的缩尾响应时间，其平均值为给药后痛阈。计算各组的最大镇痛效应百分率(percentmaximalpossibleeffect)(mpe％)＝(基础痛阈-给药后痛阈)/(截止时间-基础痛阈)×100，其中截止时间为12秒。
表2部分化合物在三种小鼠疼痛模型中的镇痛活性
注：t检验，与空白组相比，*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。高效能选择性trpv1拮抗剂bctc：n-(4-叔丁基苯基)-4-(3-氯吡啶-2基)哌嗪-1-甲酰胺
表2的测试结果表明：在三种镇痛模型中，本发明的部分化合物如1,5,6,7,13,18,19等与空白组相比有极显著差异，其中优选化合物1镇痛活性优于阳性对照bctc，具有较强的镇痛作用。
3、本发明化合物1至20对小鼠体温的影响
小鼠按体重随机分组，每组6只。每组以30mg/kg剂量口服灌胃给药，空白组给予等容积的0.5％cmc-na。给药后0分钟，30分钟，60分钟，90分钟，120分钟分别测试小鼠体温。
测试结果表明：阳性对照bctc给药后与0分钟相比，有极显著差异；化合物1-5测试组给药后与0分钟相比，与空白组一样，均无显著性差异，小鼠体温无明显变化。证明本发明部分化合物对小鼠体温几乎无影响。
以上药理学数据显示，本发明通式(ⅰ)化合物与阳性对照bctc相比具有较强的镇痛作用，并且优选化合物几乎无体温升高副作用。