本发明涉及制备利格列汀中间体的制备方法，属于原料药制备技术领域。
技术背景
利格列汀(英文名为linagliptin)，化学名为[(3r)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1h-嘌呤-2,6-二酮，是一种二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制剂，可在饮食控制和体育锻炼的基础上改善2型糖尿病(t2dm)成年患者的血糖控制水平。相对于其它列汀类药物，利格列汀具有优异的肾脏安全性。它对肾功能损害的患者或年龄大于75岁的老年人皆不需要调整剂量，从而大大扩大了用药人群范围，提高了患者用药的依从性。美国食品和药物管理局2011年5月2日批准利格列汀片剂上市。
目前关于利格列汀的制备方法研究较多，例如cn104496989a，cn104387390a，cn104844602a，cn104672238a，cn104844603a等，这些工艺均存在操作复杂、产品收率低、生产成本较高等，不适合工业化大生产。其中利格列汀制备的关键中间体8-溴-3，7-二氢-3-甲基-9-(2-丁炔基)-1h-嘌呤-2，6-二酮，关于制备该关键中间体的报道较少。目前制备中间体8-溴-3,7-二氢-3-甲基-9-(2-丁炔基)-1h-嘌呤-2,6-二酮的方法一般是采用8-溴-3,7-二氢-3-甲基-1h-嘌呤-2,6-二酮然后与卤代炔在碱性条件下生成中间体8-溴-3,7-二氢-3-甲基-9-(2-丁炔基)-1h-嘌呤-2,6-二酮。该方法获得产物收率低，并且由于异构体性质接近，纯化困难。
由于利格列汀中间体的制备的现有技术中存在的上述问题，需开发一种新的利格列汀中间体8-溴-3,7-二氢-3-甲基-9-(2-丁炔基)-1h-嘌呤-2,6-二酮的制备方法。
技术实现要素：
为了解决上述利格列汀中间体制备的技术问题，本发明提供了一种利格列汀中间体的制备方法，该方法操作简单，原料简单易得，收率高，适合大规模工业化生产。
本发明提供了一种利格列汀中间体的制备方法，包括以下步骤：
一种利格列汀中间体的制备方法，在铜催化剂和助催化剂的存在下，8-溴-3,7-二氢-3-甲基-1h-嘌呤-2,6-二酮与2-丁炔在有机溶剂中发生反应制备8-溴-3,7-二氢-3-甲基-9-(2-丁炔基)-1h-嘌呤-2,6-二酮。
上述利格列汀中间体的制备方法，所述催化剂为高氯酸铜，助催化剂为四甲基乙二胺。
上述利格列汀中间体的制备方法，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、dmf、dmso、乙腈等。
上述利格列汀中间体的制备方法，所述8-溴-3,7-二氢-3-甲基-1h-嘌呤-2,6-二酮与2-丁炔的摩尔比为1：1～2。
上述利格列汀中间体的制备方法，所述8-溴-3,7-二氢-3-甲基-1h-嘌呤-2,6-二酮与高氯酸铜和四甲基乙二胺的摩尔比为1：0.1～1：0.1～1。
上述利格列汀中间体的制备方法，反应的温度为50-70℃，优选55-65℃。
上述利格列汀中间体的制备方法，反应时间为2-10小时，优选4-6小时。
上述利格列汀中间体的制备方法，反应过程为氮气保护。
一种利格列汀中间体制备方法，包括如下步骤，将8-溴-3,7-二氢-3-甲基-1h-嘌呤-2,6-二酮溶解于有机溶剂中，加入高氯酸铜和四甲基乙二胺的有机溶剂溶液，混匀，向其中加入2-丁炔的dmf溶液进行反应，反应完成后，进行后处理，得到利格列汀中间体8-溴-3,7-二氢-3-甲基-9-(2-丁炔基)-1h-嘌呤-2,6-二酮。
上述利格列汀中间体的制备方法，所述后处理包括反应完成后，将反应液倾入水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，然后重结晶，过滤，干燥得格列汀中间体8-溴-3,7-二氢-3-甲基-9-(2-丁炔基)-1h-嘌呤-2,6-二酮。优选在石油醚与二氯甲烷的混合溶剂中重结晶。
本发明提供的制备方法，操作简单、条件温和，制备得到利格列汀中间体8-溴-3,7-二氢-3-甲基-9-(2-丁炔基)-1h-嘌呤-2,6-二酮，获得了较高的收率和纯度，适合大规模工业化生产。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容。但本发明的内容不仅仅限于下面的实施例。
实施例1
一种利格列汀中间体的制备方法，包括以下步骤：
氮气保护下，将100mmol的8-溴-3,7-二氢-3-甲基-1h-嘌呤-2,6-二酮溶解于200mldmf中，将高氯酸铜(20mmol)和四甲基乙二胺(20mmol)的dmf溶液加入，混匀，然后滴加2-丁炔的dmf溶液(含2-丁炔150mmol)，在50℃反应4小时，然后反应液倾入水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，然后在体积比为20:1的石油醚与二氯甲烷的混合溶剂中重结晶，过滤，干燥得格列汀中间体8-溴-3,7-二氢-3-甲基-9-(2-丁炔基)-1h-嘌呤-2,6-二酮，收率为93.2％，纯度99.96％(hplc面积归一法)。
实施例2
一种利格列汀中间体的制备方法，包括以下步骤：
氮气保护下，将100mmol的8-溴-3,7-二氢-3-甲基-1h-嘌呤-2,6-二酮溶解于200mldmf中，将高氯酸铜(15mmol)和四甲基乙二胺(15mmol)的dmf溶液加入，混匀，然后滴加2-丁炔的dmf溶液(含2-丁炔200mmol)，在50℃反应4小时，然后反应液倾入水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，然后在体积比为20:1的石油醚与二氯甲烷的混合溶剂中重结晶，过滤，干燥得格列汀中间体8-溴-3,7-二氢-3-甲基-9-(2-丁炔基)-1h-嘌呤-2,6-二酮，收率为93.5％，纯度99.93％(hplc面积归一法)。
实施例3
一种利格列汀中间体的制备方法，包括以下步骤：
氮气保护下，将100mmol的8-溴-3,7-二氢-3-甲基-1h-嘌呤-2,6-二酮溶解于200mldmf中，将高氯酸铜(20mmol)和四甲基乙二胺(40mmol)的dmf溶液加入，混匀，然后滴加2-丁炔的dmf溶液(含2-丁炔150mmol)，在50℃反应4小时，然后反应液倾入水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，然后在体积比为20:1的石油醚与二氯甲烷的混合溶剂中重结晶，过滤，干燥得格列汀中间体8-溴-3,7-二氢-3-甲基-9-(2-丁炔基)-1h-嘌呤-2,6-二酮，收率为95.1％，纯度99.95％(hplc面积归一法)。
实施例4
一种利格列汀中间体的制备方法，包括以下步骤：
氮气保护下，将100mmol的8-溴-3,7-二氢-3-甲基-1h-嘌呤-2,6-二酮溶解于200mldmf中，将高氯酸铜(20mmol)和四甲基乙二胺(10mmol)的dmf溶液加入，混匀，然后滴加2-丁炔的dmf溶液(含2-丁炔100mmol)，在60℃反应5小时，然后反应液倾入水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，然后在体积比为20:1的石油醚与二氯甲烷的混合溶剂中重结晶，过滤，干燥得格列汀中间体8-溴-3,7-二氢-3-甲基-9-(2-丁炔基)-1h-嘌呤-2,6-二酮，收率为90.3％。
实施例5
一种利格列汀中间体的制备方法，包括以下步骤：
氮气保护下，将100mmol的8-溴-3,7-二氢-3-甲基-1h-嘌呤-2,6-二酮溶解于200mldmf中，将高氯酸铜(20mmol)和四甲基乙二胺(30mmol)的dmf溶液加入，混匀，然后滴加2-丁炔的dmf溶液(含2-丁炔150mmol)，在60℃反应8小时，然后反应液倾入水中，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，然后在体积比为20:1的石油醚与二氯甲烷的混合溶剂中重结晶，过滤，干燥得格列汀中间体8-溴-3,7-二氢-3-甲基-9-(2-丁炔基)-1h-嘌呤-2,6-二酮，收率为93.6％。
上述实施例表明，本发明提供的制备方法，制备得到利格列汀中间体8-溴-3,7-二氢-3-甲基-9-(2-丁炔基)-1h-嘌呤-2,6-二酮，获得了较高的收率和纯度，操作简单、条件温和，适合大规模工业化生产，具有重要的工业技术意义和应用价值。
上述实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。