本发明属于医药化工领域，具体涉及一种利格列汀中间体化合物ⅴ。
背景技术：
利格列汀(linagliptin)，化学名为8-[(3r)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1h-嘌呤-2,6-二酮；分子式：c25h28n8o2；分子量：472.54；cas登记号:668270-12-0，结构式如下：
利格列汀是德国勃林格殷格翰制药公司开发的口服降糖药物，是一种选择性二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制剂，于2011年5月2日经美国fda批准上市，商品名为tradjenta，2013年4月，利格列汀得中国国家食品药品监督管理总局(cfda)获准在中国上市销售，临床结果已经显示该类药物具有良好的降糖效果，具有高选择性、长效和口服有效的特点，同时具有良好的安全性和耐受性。
目前，关于利格列汀的合成已有大量专利、文献报道，如专利文献wo200551950、wo2015004599、ca2586938、cn104496989a、cn104387390a分别公开了一种利格列汀工业化制备工艺，该工艺是以8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基黄嘌呤(化合物a)为起始原料，在碱性条件下与2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(化合物b)发生亲核取代反应生成8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉)甲基]-1h-嘌呤-2,6-二酮(化合物c)，基团保护的哌啶衍生物(化合物d)取代化合物c的8位溴原子生成化合物e，最后经过脱保护基，生成终产品利格列汀再精制得利格列汀精品，合成路线如下：
该工艺反应周期长，操作繁琐且中间体a高温下容易脱溴，给后续提纯带来困难，不适合工业化大生产。
专利文献wo2014/097314a1以3-甲基黄嘌呤为起始原料，通过溴化生成8-溴-3-甲基黄嘌呤，再和1-溴-2-丁炔在缚酸剂n,n-二异丙基乙胺存在下反应生成化合物a(8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基黄嘌呤)，化合物a和化合物b(2-氯甲基-4-甲基喹唑啉)在碳酸钾作缚酸剂，四丁基溴化铵做相转移催化剂下反应制备得到中间体d(8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1h-嘌呤-2,6-二酮)，接着以碳酸钾作缚酸剂，碘化钾做催化剂，和化合物c((r)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶)反应制备得到中间体e(1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(r)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-2,6-二酮-2,3,6,7-四氢-1h-嘌呤)，最后以三氟乙酸脱保护即得利格列汀，合成路线如下：
该工艺操作步骤繁琐，生产中要以四丁基溴化铵做相转移催化剂，碘化钾做催化剂增加了生产成本，且1-溴-2-丁炔极易与中间体8-溴-3-甲基黄嘌呤1位n原子偶合生成新的杂质，且中间体a容易自身偶合，产生二聚体杂质。
中国专利文献cn104844602a，公开了一种利格列汀的制备方法，该工艺是在碳酸钾或者碳酸钠存在下，以含碘无机盐为催化剂，以n-甲基-2-吡咯烷酮或n,n-二甲基甲酰胺为溶剂，加热条件下，化合物a(8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1h-嘌呤-2,6-二酮)与化合物c((r-3-氨基哌啶类化合物)反应，反应结束不经分离直接加入化合物b(2-氯甲基-4-甲基喹唑啉)，生成化合物e(1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(r)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-2,6-二酮-2,3,6,7-四氢-1h-嘌呤)，化合物e脱保护得利格列汀，合成路线如下：
该工艺通过改变反应顺序和“一锅法”的实施，使产率得到了提高，但是该工艺为了提高利格列汀的纯度，使用到了催化剂-含碘类无机盐，这无疑增加了生产成本。
刘祥生等在《利格列汀的合成》，([j]《中国医药工业杂志》2016.47(1):4-7)中以甲基脲与氰乙酸乙酯为原料，经缩合闭环、亚硝基化、还原、闭环、溴代、与1-溴-2-丁炔发生亲核取代反应得到8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基-1h-嘌呤-2,6(3h,7h)-二酮(8)，再与2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(2)发生烷基化反应，最后与(r)-3-氨基哌啶二盐酸盐发生亲核取代反应得到利格列汀。该工艺操作步骤繁琐，最终总收率仅有27％，合成路线如下：
研究列格列汀合成路线发现利格列汀的合成主要是以3-甲基-8-卤代黄嘌呤或8-7-(2-丁炔基)-3-甲基黄嘌呤为基本母核，依次在1位氮原子连接喹唑啉环，8位碳原子连接(r)-3-氨基哌啶而得到，因此作为重要中间体7(3-甲基-8-溴黄嘌呤)的合成在整个列格列汀制备中起到了至关重要的作用。
对于该中间体的合成，中国专利cn104211702a、cn102807568a公开了以6-氨基-1-甲基脲嘧啶为起始原料，首先与亚硝酸钠反应得到相应的上一个亚硝基的化合物，紧接着依次经过还原、环合、碘代得到相应的式i化合物。该方法路线很长，并且使用到易爆的亚硝酸类化合物，收率也不高，在一定程度上限制了该方法的工业化应用，合成路线如下：
中国专利文献cn107936023a公开了一种以1-甲基尿嘧啶、脲为原料，碘化钾为碘源在tbhp、浓硫酸催化剂、氧化剂下反应得到化合物i。该工艺以强氧化性tbhp、浓硫酸为催化剂、氧化剂严重污染环境，对设备腐蚀性较强，后处理复杂，不宜操作，合成路线如下：
综上所述，利格列汀制备方法中都存在问题，或杂质多且难去除，收率低，纯度低；或技术要求高、环境污染严重、生产成本高；因此为利格列汀合成探究一条操作简便、生产周期较短、收率更高、更适合工业化生产的工艺路线仍然是目前需要解决的问题。
技术实现要素：
为了解决现有技术中利格列汀制备过程杂质多且难去除，收率低，纯度低；或技术要求高、环境污染严重、生产成本高等问题，本发明提供了一种利格列汀中间体ⅴ，并提供了该化合物的制备方法；以及利用该化合物合成利格列汀重要中间体8-[(3r)-3-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1h-嘌呤-2,6-二酮i的新方法，该方法避免使用危险化学试剂，反应过程中无二聚及较大杂质的产生，以绿色催化剂代替传统催化剂，反应更加温和、经济环保且收率高，适于工业化生产。
本发明具体通过如下技术方案实现：
一种如式v所示的利格列汀中间体化合物：
化合物ⅴ的制备方法包括如下步骤：将化合物ⅳ与脲、碘源加入有机溶剂中，控温条件下加入催化剂和活性炭，继续搅拌反应至反应结束得到中间体ⅴ，反应路线如下：
优选方案，所述的催化剂选自tmsi、tmsotf、cocl2、hsiw、hpw、hpm的一种或两种，特别优选hsiw。
优选方案，所述的催化剂的用量为化合物ⅳ质量的1.0％～10％，特别优选7.0％。
优选方案，所述的碘源选自碘化钾、碘化钠、四丁基碘化铵中的一种或两种，特别优选碘化钾。
优选方案，所述化合物ⅳ、脲及碘源的投料摩尔比为：1:1.05～2.5:1.05～2.5，特别优选1:1.1:1.1。
优选方案，所述活性炭的用量为化合物iv、脲、碘源三者总质量的3％～10％，特别优选6％。
优选方案，所述的有机溶剂选自dmso、nmp、dmf、1,4-二氧六环、甲苯中的一种或其组合。
优选方案，所述的反应温度为70～100℃，特别优选80～85℃。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为，反应结束后降温，反应液加入有机溶剂萃取、有机层经抽滤、洗涤、浓缩体积至加入萃取溶剂的二分之一，加入有机溶剂析晶得到化合物v；所述的萃取溶剂为苯、甲苯、二甲苯中的一种或其混合；析晶溶剂选自石油醚、丙酮、正庚烷、正己烷、环己烷中的一种或其混合溶液，特别优选环己烷。
其中，所述化合物ⅳ的制备方法，包括如下步骤：将2-氯甲基-4-甲基喹唑啉ⅱ，1-甲基尿嘧啶ⅲ加入有机溶剂中，加热搅拌至固体全部溶解，控温条件下缓慢加入碱，搅拌反应得到中间体ⅳ，反应路线如下：
优选方案，所述的碱选自有机碱或无机碱，其中有机碱选自三乙胺(tea)、n,n-二异丙基乙胺(dipea)、4-二甲氨基吡啶(dmap)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)当中的一种或两种；无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠其中的一种或两种；特别优选三乙胺(tea)。
优选方案，所述的化合物ii、化合物iii和碱投料摩尔比为1:1.1～2.5:1.1～2.5，其中特别优选1:1.2:1.8。
优选方案，所述的有机溶剂选自dmso、nmp、dmf、1,4-二氧六环、甲苯中的一种或其组合。
优选方案，所述反应的反应温度为70～100℃，特别优选80～85℃。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为，反应结束后，缓慢加入乙醇和纯化水(v/v＝1:2)，控温搅拌，抽滤，滤饼用乙醇和纯化水混合溶剂洗涤、干燥，即得中间体ⅳ。
化合物ⅴ用于制备利格列汀的用途。
化合物ⅴ用于制备利格列汀重要中间体8-[(3r)-3-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1h-嘌呤-2,6-二酮i的用途，制备方法包括如下步骤：步骤1化合物ⅴ与1-溴-2-丁炔在碱性环境下发生亲核取代得到中间体ⅵ；步骤2在碱的作用下中间体ⅵ与r-3-(boc-氨基)哌啶反应得到8-[(3r)-3-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1h-嘌呤-2,6-二酮i所示，其合成路线如下：
优选的，在以下部分进一步详细的描述以上步骤：
步骤1化合物ⅵ的制备：
化合物ⅵ的制备方法包括如下步骤：将中间体化合物ⅴ、1-溴-2-丁炔、碱加入有机溶剂中，加热70～75℃搅拌反应，tlc检测反应完毕后，反应液降温后经抽滤，滤饼经洗涤、干燥得中间体化合物ⅵ。
优选方案，所述反应碱选自碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺中的一种或两种，特别优选n,n-二异丙基乙胺。
优选方案，所述反应化合物ⅴ、1-溴-2-丁炔及碱的投料摩尔比为:1:1.01～2.5:1.01～2.5，特别优选1:1.02:1.05。
优选方案，所述反应溶剂选自甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二甲苯、1,4二氧六环中的一种或其混合，特别优选n,n-二甲基甲酰胺。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为，反应结束后反应液降温至20～25℃，保温搅拌反应，抽滤，滤饼经打浆洗涤、干燥得中间体化合物ⅵ；洗涤所用溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮中的一种或其混合，特别优选乙醇。
步骤2化合物i的制备
将化合物ⅵ、r-3-(boc-氨基)哌啶加入到甲苯中，加热至60℃～65℃，搅拌至固体完全溶解，惰性气体保护下，加入碱，反应结束后反应液经洗涤、干燥、浓缩后析晶得到化合物i。
优选方案，所述反应的碱选自丁基锂、二异丙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂或其一种或两种，特别优选二(三甲基硅基)氨基锂。
优选方案，所述化合物ⅵ、r-3-(boc-氨基)哌啶及碱的投料摩尔比为1:1.1～2.0:1.1～2.0，特别优选1:1.4:1.3。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为，反应结束后反应降温至20～25℃，反应液经纯化水及饱和食盐水洗涤、干燥后浓缩至甲苯溶剂的四分之一后加有机溶剂析晶；析晶溶剂选自石油醚、丙酮、正庚烷、正己烷、环己烷中的一种或其混合溶液，特别优选环己烷。
另，本发明中，所述的惰性气体通常选择氮气、氩气，其中特别优选氩气。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
1.提供了一种利格列汀中间体化合物v，并提供了一种利用该化合物简便、高效制备利格列汀重要中间体8-[(3r)-3-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1h-嘌呤-2,6-二酮i的新方法，整个合成方法操作简便、反应收率高、所得产品纯度高；
2.首次以脲为原料合成中间体3-甲基-8-碘-1h-嘌呤-2,6(3h,7h)-二酮ⅴ，新化合物ⅴ在后续取代反应中无二聚杂质；
3.以含碘盐为碘化试剂合成化合物v，与传统碘化试剂如碘单质相比，其具有毒性小，使用条件温和，转化率高的优点；以相对温和的催化剂替代传统强氧化性的tbhp及浓硫酸催化剂，使合成方法更加经济环保，同时避免了对反应设备的腐蚀，后处理简单，更适合工业化生产；
4.使用有机碱催化r-3-(boc-氨基)哌啶的取代反应，与无机碱相比反应条件更加温和、经济环保且收率更高。
综上所述，本发明提供了一种新化合物及利用该化合物制备利格列汀重要中间体8-[(3r)-3-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1h-嘌呤-2,6-二酮i的新方法，该方法避免使用危险化学试剂，避免了生产过程中较大杂质的产生，以绿色催化剂代替传统催化剂，反应更加温和、经济环保且收率较高，适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
对本发明得到的新化合物结构确证：
化合物iv的高分辨质谱：esi-hrms:m/z＝283.1160[m+h]+；1h-nmr(400mhz,dmso-d6)：δ8.03-8.05(d,j＝8.0hz,1h),7.85(t,j＝8.8hz,1h),7.81(d,j＝7.8hz,1h),7.66(d,j＝7.2hz,1h),6.76(d,j＝4.4hz,1h),6.64(d,j＝5.6hz,1h),4.98(s,2h),2.81(s,3h),1.81(s,3h)；13cnmr(400mhz,dmso-d6):δ170.66,162.55,161.21,152.11,149.24,142.16,132.83,131.73,128.54,123.22,122.98,103.13,49.87,35.62,24.11.
化合物v的高分辨质谱：esi-hrms:m/z＝449.0178[m+h]+；1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ8.02-8.04(d,j＝8.0hz,1h)，7.86-7.88(t,j＝8.0hz,1h)，7.79-7.81(d,j＝8.0hz，1h)，7.53-7.57(d,j＝8.0hz,1h)，5.01(s，2h)，3.31(s，1h)，2.84(s，3h)，1.83(s，3h)；13cnmr(400mhz,dmso-d6)：δ170.68,161.24,155.10,152.13,150.33,149.26,145.16,132.85,131.92,128.55,123.23,122.96,114.63,49.86,32.62,23.41.
化合物ⅳ的制备
实施例1
三口烧瓶中加入2-氯甲基-4-甲基喹唑啉ⅱ19.26g(100mmol)，1-甲基尿嘧啶ⅲ13.24g(105mmol)，n-甲基-2-吡咯烷酮80ml，加热至80～85℃，搅拌溶解，缓慢滴加三乙胺18.21g(180mmol)，滴毕，控温80～85℃，搅拌反应3～4h，tlc检测反应完毕后，降温至50～55℃，缓慢加入乙醇(60ml)和纯化水(120ml)，控温20～25℃，搅拌反应1.5～2h，析晶完全，抽滤，滤饼用乙醇(20ml)和纯化水(40ml)混合溶剂洗涤，50℃真空度干燥8h，即得化合物ⅳ，摩尔收率93.6％，纯度99.9％，最大单杂0.01％。
实施例2
三口烧瓶中加入2-氯甲基-4-甲基喹唑啉19.26g(100mmol)，1-甲基尿嘧啶13.24g(105mmol)，n-甲基-2-吡咯烷酮80ml，加热至80～85℃，搅拌溶解，缓慢滴加三乙胺11.13g(110mmol)，滴毕，控温80～85℃，搅拌反应3～4h，tlc检测反应完毕后，降温至50～55℃，缓慢加入乙醇(60ml)和纯化水(120ml)，控温20～25℃，搅拌反应1.5～2h，析晶完全，抽滤，滤饼用乙醇(20ml)和纯化水(40ml)混合溶剂洗涤，50℃真空度干燥8h，即得化合物ⅳ，摩尔收率93.0％，纯度99.9％，最大单杂0.01％。
实施例3
三口烧瓶中加入2-氯甲基-4-甲基喹唑啉19.26g(100mmol)，1-甲基尿嘧啶13.24g(105mmol)，n-甲基-2-吡咯烷酮80ml，加热至80～85℃，搅拌溶解，缓慢滴加三乙胺25.30g(250mmol)，滴毕，控温80～85℃，搅拌反应3～4h，tlc检测反应完毕后，降温至50～55℃，缓慢加入乙醇(60ml)和纯化水(120ml)，控温20～25℃，搅拌反应1.5～2h，析晶完全，抽滤，滤饼用乙醇(20ml)和纯化水(40ml)混合溶剂洗涤，50℃真空度干燥8h，即得化合物ⅳ，摩尔收率93.5％，纯度99.8％，最大单杂0.02％。
实施例4
三口烧瓶中加入2-氯甲基-4-甲基喹唑啉19.26g(100mmol)，1-甲基尿嘧啶13.24g(105mmol)，n-甲基-2-吡咯烷酮80ml，加热至80～85℃，搅拌溶解，缓慢滴加三乙胺10.12g(100mmol)，滴毕，控温80～85℃，搅拌反应3～4h，tlc检测反应完毕后，降温至50～55℃，缓慢加入乙醇(60ml)和纯化水(120ml)，控温20～25℃，搅拌反应1.5～2h，析晶完全，抽滤，滤饼用乙醇(20ml)和纯化水(40ml)混合溶剂洗涤，50℃真空度干燥8h，即得化合物ⅳ，摩尔收率92.5％，纯度99.9％，最大单杂0.01％。
实施例5
三口烧瓶中加入2-氯甲基-4-甲基喹唑啉19.26g(100mmol)，1-甲基尿嘧啶13.24g，(105mmol)，n-甲基-2-吡咯烷酮80ml，加热至80～85℃，搅拌溶解，缓慢滴加三乙胺26.31g(260mmol)，滴毕，控温80～85℃，搅拌反应4～5h，tlc检测反应完毕后，降温至50～55℃，缓慢加入乙醇(60ml)和纯化水(120ml)，控温20～25℃，搅拌反应2～3h，析晶完全，抽滤，滤饼用乙醇(20ml)和纯化水(40ml)混合溶剂洗涤，50℃真空度干燥8h，即得化合物ⅳ，摩尔收率93.6％，纯度99.7％，最大单杂0.02％。
实施例6
三口烧瓶中加入2-氯甲基-4-甲基喹唑啉19.26g(100mmol)，1-甲基尿嘧啶13.24g，(105mmol)，n-甲基-2-吡咯烷酮80ml，加热至70～75℃，搅拌溶解，缓慢滴加n,n-二异丙基乙胺23.26g(180mmol)，滴毕，控温70～75℃，搅拌反应3～4h，tlc检测反应完毕后，降温至50～55℃，缓慢加入乙醇(60ml)和纯化水(120ml)，控温20～25℃，搅拌反应1.5～2h，析晶完全，抽滤，滤饼用乙醇(20ml)和纯化水(40ml)混合溶剂洗涤，50℃真空度干燥8h，即得化合物ⅳ，摩尔收率93.4％，纯度99.8％，最大单杂0.01％。
实施例7
三口烧瓶中加入2-氯甲基-4-甲基喹唑啉19.26g(100mmol)，1-甲基尿嘧啶13.24g(105mmol)，n-甲基-2-吡咯烷酮80ml，加热至95～100℃，搅拌溶解，缓慢加入4-二甲氨基吡啶22g(180mmol)，控温95～100℃，搅拌反应3～4h，tlc检测反应完毕后，降温至50～55℃，缓慢加入乙醇(60ml)和纯化水(120ml)，控温20～25℃，搅拌反应1.5～2h，析晶完全，抽滤，滤饼用乙醇(20ml)和纯化水(40ml)混合溶剂洗涤，50℃真空度干燥8h，即得化合物ⅳ，摩尔收率93.4％，纯度99.8％，最大单杂0.02％。
实施例8
三口烧瓶中加入2-氯甲基-4-甲基喹唑啉19.26g(100mmol)，1-甲基尿嘧啶13.24g(105mmol)，n-甲基-2-吡咯烷酮80ml，加热至65～70℃，搅拌溶解，缓慢滴加dbu27.40g(180mmol)，滴毕，控温65～70℃，搅拌反应3～4h，tlc检测反应完毕后，降温至50～55℃，缓慢加入乙醇(60ml)和纯化水(120ml)，控温20～25℃，搅拌反应1.5～2h，析晶完全，抽滤，滤饼用乙醇(20ml)和纯化水(40ml)混合溶剂洗涤，50℃真空度干燥8h，即得化合物ⅳ，摩尔收率93.3％，纯度99.8％，最大单杂0.01％。
实施例9
三口烧瓶中加入2-氯甲基-4-甲基喹唑啉19.26g(100mmol)，1-甲基尿嘧啶13.24g(105mmol)，二甲亚砜90ml，加热至100～105℃，搅拌溶解，缓慢加入碳酸钠19.08g(180mmol)，控温100～105℃，搅拌反应3～4h，tlc检测反应完毕后，降温至50～55℃，缓慢加入乙醇(60ml)和纯化水(120ml)，控温20～25℃，搅拌反应1.5～2h，析晶完全，抽滤，滤饼用乙醇(20ml)和纯化水(40ml)混合溶剂洗涤，50℃真空度干燥8h，即得化合物ⅳ，摩尔收率93.2％，纯度99.7％，最大单杂0.03％。
实施例10
三口烧瓶中加入2-氯甲基-4-甲基喹唑啉19.26g(100mmol)，1-甲基尿嘧啶13.24g(105mmol)，n,n-二甲基甲酰胺85ml，加热至80～85℃，搅拌溶解，缓慢加入醋酸钾17.67g(180mmol)，控温80～85℃，搅拌反应3～4h，tlc检测反应完毕后，降温至50～55℃，缓慢加入乙醇(60ml)和纯化水(120ml)，控温20～25℃，搅拌反应1.5～2h，析晶完全，抽滤，滤饼用乙醇(20ml)和纯化水(40ml)混合溶剂洗涤，50℃真空度干燥8h，即得化合物ⅳ，摩尔收率93.5％，纯度99.8％，最大单杂0.02％
实施例11
三口烧瓶中加入2-氯甲基-4-甲基喹唑啉19.26g(100mmol)，1-甲基尿嘧啶13.24g(105mmol)，1,4-二氧六环70ml，加热至80～85℃，搅拌溶解，缓慢加入碳酸氢钠15.1g(180mmol)，控温80～85℃，搅拌反应3～4h，tlc检测反应完毕后，降温至50～55℃，缓慢加入乙醇(60ml)和纯化水(120ml)，控温20～25℃，搅拌反应1.5～2h，析晶完全，抽滤，滤饼用乙醇(20ml)和纯化水(40ml)混合溶剂洗涤，50℃真空度干燥8h，即得化合物ⅳ，摩尔收率93.0％，纯度99.9％，最大单杂0.01％。
实施例12
三口烧瓶中加入2-氯甲基-4-甲基喹唑啉19.26g(100mmol)，1-甲基尿嘧啶13.9g(110mmol)，甲苯90ml，加热至80～85℃，搅拌溶解，缓慢加入碳酸钾24.88g(180mmol)，控温80～85℃，搅拌反应3～4h，tlc检测反应完毕后，降温至50～55℃，缓慢加入乙醇(60ml)和纯化水(120ml)，控温20～25℃，搅拌反应1.5～2h，析晶完全，抽滤，滤饼用乙醇(20ml)和纯化水(40ml)混合溶剂洗涤，50℃真空度干燥8h，即得化合物ⅳ，摩尔收率93.1％，纯度99.8％，最大单杂0.01％。
实施例13
三口烧瓶中加入2-氯甲基-4-甲基喹唑啉19.26g(100mmol)，1-甲基尿嘧啶31.5g(250mmol)，n,n-二甲基甲酰胺70ml，加热至80～85℃，搅拌溶解，缓慢加入醋酸钠24.50g(180mmol)，控温80～85℃，搅拌反应4～5h，tlc检测反应完毕后，降温至50～55℃，缓慢加入乙醇(60ml)和纯化水(120ml)，控温20～25℃，搅拌反应2～2.5h，析晶完全，抽滤，滤饼用乙醇(20ml)和纯化水(40ml)混合溶剂洗涤，50℃真空度干燥8h，即得化合物ⅳ，摩尔收率93.6％，纯度99.8％，最大单杂0.02％。
实施例14
三口烧瓶中加入2-氯甲基-4-甲基喹唑啉19.26g(100mmol)，1-甲基尿嘧啶12.6g(100mmol)，n-甲基-2-吡咯烷酮80ml，加热至80～85℃，搅拌溶解，缓慢加入磷酸氢二钠25.56g(180mmol)，控温80～85℃，搅拌反应3～4h，tlc检测反应完毕后，降温至50～55℃，缓慢加入乙醇(60ml)和纯化水(120ml)，控温20～25℃，搅拌反应1.5～2h，析晶完全，抽滤，滤饼用乙醇(20ml)和纯化水(40ml)混合溶剂洗涤，50℃真空度干燥8h，即得化合物ⅳ，摩尔收率92.8％，纯度99.9％，最大单杂0.01％。
实施例15
三口烧瓶中加入2-氯甲基-4-甲基喹唑啉19.26g(100mmol)，1-甲基尿嘧啶32.8g(260mmol)，n-甲基-2-吡咯烷酮80ml，加热至80～85℃，搅拌溶解，缓慢加入磷酸氢二钠21.60g(180mmol)，控温80～85℃，搅拌反应4～5h，tlc检测反应完毕后，降温至50～55℃，缓慢加入乙醇(60ml)和纯化水(120ml)，控温20～25℃，搅拌反应2～2.5h，析晶完全，抽滤，滤饼用乙醇(20ml)和纯化水(40ml)混合溶剂洗涤，50℃真空度干燥8h，即得化合物ⅳ，摩尔收率93.5％，纯度99.7％，最大单杂0.03％。
化合物ⅴ的制备
实施例16
三口烧瓶中加入化合物ⅳ25.0g(88.5mmol)，脲5.85g(97.35mmol)，碘化钾16.16g(97.35mmol)，n,n-二甲基甲酰胺130ml，加热至80～85℃，加入活性炭3g，hsiw1.75g，继续搅拌反应8～9h，tlc检测反应完毕后降温至25～30℃，加入甲苯150ml，搅拌、抽滤，滤液加入纯化水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，收集有机相加入适量无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压浓缩至约75ml，加入环己烷40ml，降温至0～5℃，搅拌析晶约2h，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，抽滤，50℃真空度干燥10h，即得化合物ⅴ，摩尔收率：94.8％，纯度99.9％，最大单杂0.01％。
实施例17
三口烧瓶中加入化合物ⅳ25.0g(88.5mmol)，脲5.85g(97.35mmol)，碘化钾16.16g(97.35mmol)，n,n-二甲基甲酰胺130ml，加热至80～85℃，加入活性炭3g、hsiw0.25g，继续搅拌反应8～9h，tlc检测反应完毕后降温至25～30℃，加入甲苯150ml，搅拌、抽滤，滤液加入纯化水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，收集有机相加入适量无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压浓缩至约75ml，加入环己烷40ml，降温至0～5℃，搅拌析晶约2h，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，抽滤，50℃真空度干燥10h，即得化合物ⅴ，摩尔收率：93.9％，纯度99.9％。最大单杂0.01％。
实施例18
三口烧瓶中加入化合物ⅳ25.0g(88.5mmol)，脲5.85g(97.35mmol)，碘化钾16.16g(97.35mmol)，二甲亚砜140ml，加热至80～85℃，加入活性炭3g，hsiw2.5g，继续搅拌反应8～9h，降温至25～30℃，加入甲苯150ml，搅拌、抽滤，滤液加入纯化水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，收集有机相加入适量无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压浓缩至约75ml，加入环己烷40ml，降温至0～5℃，搅拌析晶约2h，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，抽滤，50℃真空度干燥10h，即得化合物ⅴ，摩尔收率：94.7％，纯度99.8％，最大单杂0.02％。
实施例19
三口烧瓶中加入化合物ⅳ25.0g(88.5mmol)，脲5.85g(97.35mmol)，碘化钾16.16g(97.35mmol)，n-甲基-2-吡咯烷酮130ml，加热至80～85℃，加入活性炭3g、hsiw0.225g，继续搅拌反应8～9h，降温至25～30℃，加入甲苯150ml，搅拌、抽滤，滤液加入纯化水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，收集有机相加入适量无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压浓缩至约75ml，加入环己烷40ml，降温至0～5℃，搅拌析晶约2h，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，抽滤，50℃真空度干燥10h，即得化合物ⅴ，摩尔收率：93.5％，纯度99.9％，最大单杂0.01％。
实施例20
三口烧瓶中加入化合物ⅳ25.0g(88.5mmol)，脲5.85g(97.35mmol)，碘化钾16.16g(97.35mmol)，甲苯130ml，加热至80～85℃，加入活性炭3g、hsiw2.75g，继续搅拌反应8～9h，降温至25～30℃，加入甲苯150ml，搅拌、抽滤，滤液加入纯化水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，收集有机相加入适量无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压浓缩至约75ml，加入正己烷40ml，降温至0～5℃，搅拌析晶约2h，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，抽滤，50℃真空度干燥10h，即得化合物ⅴ，摩尔收率：94.7％，纯度99.7％，最大单杂0.02％。
实施例21
三口烧瓶中加入化合物ⅳ25.0g(88.5mmol)，脲5.85g(97.35mmol)，碘化钠18.10g(97.35mmol)，1,4-二氧六环140ml，加热至80～85℃，加入活性炭2.9g、tmsotf1.75g，继续搅拌反应8～9h，降温至25～30℃，加入甲苯150ml，搅拌、抽滤，滤液加入纯化水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，收集有机相加入适量无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压浓缩至约75ml，加入石油醚60ml，降温至0～5℃，搅拌析晶约2h，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，抽滤，50℃真空度干燥10h，即得化合物ⅴ，摩尔收率：94.6％，纯度99.8％，最大单杂0.01％。
实施例22
三口烧瓶中加入化合物ⅳ25.0g(88.5mmol)，脲5.85g(97.35mmol)，四丁基碘化铵35.96g(97.35mmol)，二甲亚砜溶液100ml，加热至80～85℃，加入活性炭4.0g、hpw1.75g，继续搅拌反应8～9h，降温至25～30℃，加入苯120ml，搅拌、抽滤，滤液加入纯化水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，收集有机相加入适量无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压浓缩至约60ml，加入丙酮60ml，降温至0～5℃，搅拌析晶约2h，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，抽滤，50℃真空度干燥10h，即得化合物ⅴ，摩尔收率：94.8％，纯度99.8％，最大单杂0.02％。
实施例23
三口烧瓶中加入化合物ⅳ25.0g(88.5mmol)，脲5.85g(97.35mmol)，碘化钾16.16g(97.35mmol)，n-甲基吡咯烷酮110ml，加热至70～75℃，加入活性炭2.8g、hpm1.75g，继续搅拌反应8～9h，降温至25～30℃，加入对二甲苯160ml，搅拌、抽滤，滤液加入纯化水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，收集有机相加入适量无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压浓缩至约80ml，加入正庚烷40ml，降温至0～5℃，搅拌析晶约2h，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，抽滤，50℃真空度干燥10h，即得化合物ⅴ，摩尔收率：94.5％，纯度99.8％，最大单杂0.02％。
实施例24
三口烧瓶中加入化合物ⅳ25.0g(88.5mmol)，脲5.85g(97.35mmol)，碘化钾15.42g(92.93mmol)，n,n-二甲基甲酰胺130ml，加热至80～85℃，加入活性炭2.9g，杂多酸hsiw1.75g，继续搅拌反应8～9h，降温至25～30℃，加入间二甲苯160ml，搅拌、抽滤，滤液加入纯化水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，收集有机相加入适量无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压浓缩至约80ml，加入环己烷40ml，降温至0～5℃，搅拌析晶约2h，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，抽滤，50℃真空度干燥10h，即得化合物ⅴ，摩尔收率：94.3％，纯度99.9％，最大单杂0.01％。
实施例25
三口烧瓶中加入化合物ⅳ25.0g(88.5mmol)，脲5.85g(97.35mmol)，碘化钾36.73g(221.25mmol)，n,n-二甲基甲酰胺130ml，加热至80～85℃，加入活性炭4.0g，杂多酸hsiw1.75g，继续搅拌反应8～9h，降温至25～30℃，加入邻二甲苯150ml，搅拌、抽滤，滤液加入纯化水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，收集有机相加入适量无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压浓缩至约75ml，加入环己烷40ml，降温至0～5℃，搅拌析晶约2h，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，抽滤，50℃真空度干燥10h，即得化合物ⅴ，摩尔收率：94.8％，纯度99.9％，最大单杂0.01％。
实施例26
三口烧瓶中加入化合物ⅳ25.0g(88.5mmol)，脲5.85g(97.35mmol)，碘化钾14.69g(88.5mmol)，n,n-二甲基甲酰胺130ml，加热至80～85℃，加入活性炭2.8g，杂多酸hsiw1.75g，继续搅拌反应8～9h，降温至25～30℃，加入甲苯150ml，搅拌、抽滤，滤液加入纯化水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，收集有机相加入适量无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压浓缩至约75ml，加入环己烷40ml，降温至0～5℃，搅拌析晶约2h，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，抽滤，50℃真空度干燥10h，即得化合物ⅴ，摩尔收率：93.8％，纯度99.9％，最大单杂0.01％。
实施例27
三口烧瓶中加入化合物ⅳ25.0g(88.5mmol)，脲5.85g(97.35mmol)，碘化钾38.20g(230.1mmol)，n,n-二甲基甲酰胺130ml，加热至80～85℃，加入活性炭4.1g，杂多酸hsiw1.75g，继续搅拌反应8～9h，降温至25～30℃，加入甲苯150ml，搅拌、抽滤，滤液加入纯化水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，收集有机相加入适量无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压浓缩至约75ml，加入环己烷40ml，降温至0～5℃，搅拌析晶约2h，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，抽滤，50℃真空度干燥10h，即得化合物ⅴ，摩尔收率：94.8％，纯度99.9％，最大单杂0.01％。
实施例28
三口烧瓶中加入化合物ⅳ25.0g(88.5mmol)，脲5.58g(92.93mmol)，碘化钾16.16g(97.35mmol)，1.4-二氧六环140ml，加热至95～100℃，加入活性炭2.1g，杂多酸hsiw1.75g，继续搅拌反应8～9h，降温至25～30℃，加入甲苯150ml，搅拌、抽滤，滤液加入纯化水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，收集有机相加入适量无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压浓缩至约75ml，加入环己烷40ml，降温至0～5℃，搅拌析晶约2h，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，抽滤，50℃真空度干燥10h，即得化合物ⅴ，摩尔收率：94.7％，纯度99.8％，最大单杂0.02％。
实施例29
三口烧瓶中加入化合物ⅳ25.0g(88.5mmol)，脲13.29g(221.25mmol)，碘化钾16.16g(97.35mmol)，甲苯100ml，加热至65～70℃，加入活性炭5.6g，杂多酸hsiw1.75g，继续搅拌反应8～9h，降温至25～30℃，加入甲苯150ml，搅拌、抽滤，滤液加入纯化水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，收集有机相加入适量无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压浓缩至约75ml，加入环己烷40ml，降温至0～5℃，搅拌析晶约2h，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，抽滤，50℃真空度干燥10h，即得化合物ⅴ，摩尔收率：94.4％，纯度99.7％，最大单杂0.02％。
实施例30
三口烧瓶中加入化合物ⅳ25.0g(88.5mmol)，脲5.36g(88.5mmol)，碘化钾16.16g(97.35mmol)，n,n-二甲基甲酰胺130ml，加热至100～105℃，加入活性炭1.0g，杂多酸hsiw1.75g，继续搅拌反应8～9h，降温至25～30℃，加入甲苯150ml，搅拌、抽滤，滤液加入纯化水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，收集有机相加入适量无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压浓缩至约75ml，加入环己烷40ml，降温至0～5℃，搅拌析晶约2h，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，抽滤，50℃真空度干燥10h，即得化合物ⅴ，摩尔收率：94.5％，纯度99.7％，最大单杂0.02％。
实施例31
三口烧瓶中加入化合物ⅳ25.0g(88.5mmol)，脲13.82g(230.1mmol)，碘化钾16.16g(97.35mmol)，n,n-二甲基甲酰胺130ml，加热至80～85℃，加入活性炭6.2g，杂多酸hsiw1.75g，继续搅拌反应8～9h，降温至25～30℃，加入甲苯150ml，搅拌、抽滤，滤液加入纯化水洗涤三次，饱和食盐水洗涤，收集有机相加入适量无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压浓缩至约75ml，加入环己烷40ml，降温至0～5℃，搅拌析晶约3h，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，抽滤，50℃真空度干燥10h，即得化合物ⅴ，摩尔收率：94.8％，纯度99.7％，最大单杂0.02％。
化合物ⅵ的制备
实施例32
三口烧瓶中加入化合物ⅴ35.0g(78.1mmol)，1-溴-2-丁炔10.60g(79.7mmol)，n,n-二异丙基乙胺10.60g(82.0mmol)，n,n-二甲基甲酰胺200ml，加热至70～75℃，搅拌反应1.5～2h，tlc检测反应完毕后，降温至20～25℃，保温搅拌反应1.0～1.5h，抽滤，滤饼用乙醇打浆洗涤、抽滤，50℃真空度干燥10h，即得化合物ⅵ，摩尔收率97.7％，纯度99.9％，最大单杂0.01％。
实施例33
三口烧瓶中加入化合物ⅴ35.0g(78.1mmol)，1-溴-2-丁炔10.60g(79.7mmol)，n,n-二异丙基乙胺10.19g(78.9mmol)，n,n-二甲基甲酰胺200ml，加热至70～75℃，搅拌反应1.5～2h，tlc检测反应完毕后，降温至20～25℃，保温搅拌反应1.0～1.5h，抽滤，滤饼用乙醇打浆洗涤、抽滤，50℃真空度干燥10h，即得化合物ⅵ，摩尔收率97.1％，纯度99.8％，最大单杂0.01％。
实施例34
三口烧瓶中加入化合物ⅴ35.0g(78.1mmol)，1-溴-2-丁炔10.60g(79.7mmol)，n,n-二异丙基乙胺25.23g(195.25mmol)，n,n-二甲基乙酰胺210ml，加热至70～75℃，搅拌反应1.5～2h，tlc检测反应完毕后，降温至20～25℃，保温搅拌反应1.0～1.5h，抽滤，滤饼用四氢呋喃打浆洗涤、抽滤，50℃真空度干燥10h，即得化合物ⅵ，摩尔收率97.7％，纯度99.7％，最大单杂0.02％。
实施例35
三口烧瓶中加入化合物ⅴ35.0g(78.1mmol)，1-溴-2-丁炔10.60g(79.7mmol)，n,n-二异丙基乙胺10.09g(78.1mmol)，甲苯180ml，加热至70～75℃，搅拌反应1.5～2h，tlc检测反应完毕后，降温至20～25℃，保温搅拌反应1.0～1.5h，抽滤，滤饼用异丙醇打浆洗涤、抽滤，50℃真空度干燥10h，即得化合物ⅵ，摩尔收率96.6％，纯度99.9％，最大单杂0.01％。
实施例36
三口烧瓶中加入化合物ⅴ35.0g(78.1mmol)，1-溴-2-丁炔10.60g(79.7mmol)，n,n-二异丙基乙胺26.24g(203.6mmol)，1.4-二氧六环200ml，加热至70～75℃，搅拌反应1.5～2h，tlc检测反应完毕后，降温至20～25℃，保温搅拌反应1.0～1.5h，抽滤，滤饼用甲醇打浆洗涤、抽滤，50℃真空度干燥10h，即得化合物ⅵ，摩尔收率97.7％，纯度99.7％，最大单杂0.02％。
实施例37
三口烧瓶中加入化合物ⅴ35.0g(78.1mmol)，1-溴-2-丁炔10.49g(78.89mmol)，碳酸钾11.33g(82mmol)，间二甲苯220ml，加热至70～75℃，搅拌反应1.5～2h，tlc检测反应完毕后，降温至20～25℃，保温搅拌反应1.0～1.5h，抽滤，滤饼用甲醇打浆洗涤、抽滤，50℃真空度干燥10h，即得化合物ⅵ，摩尔收率97.2％，纯度99.8％，最大单杂0.01％。
实施例38
三口烧瓶中加入化合物ⅴ35.0g(78.1mmol)，1-溴-2-丁炔25.97g(195.25mmol)，碳酸氢钠6.89g(82mmol)，对二甲苯200ml，加热至70～75℃，搅拌反应1.5～2h，tlc检测反应完毕后，降温至20～25℃，保温搅拌反应1.0～1.5h，抽滤，滤饼用异丙醇打浆洗涤、抽滤，50℃真空度干燥10h，即得化合物ⅵ，摩尔收率97.8％，纯度99.7％，最大单杂0.02％。
实施例39
三口烧瓶中加入化合物ⅴ35.0g(78.1mmol)，1-溴-2-丁炔10.39g(78.1mmol)，三乙胺8.30g(82mmol)，邻二甲苯180ml，加热至70～75℃，搅拌反应1.5～2h，tlc检测反应完毕后，降温至20～25℃，保温搅拌反应1.0～1.5h，抽滤，滤饼用丙酮打浆洗涤、抽滤，50℃真空度干燥10h，即得化合物ⅵ，摩尔收率96.9％，纯度99.8％，最大单杂0.01％。
实施例40
三口烧瓶中加入化合物ⅴ35.0g(78.1mmol)，1-溴-2-丁炔27.0g(203.06mmol)，n,n-二异丙基乙胺10.60g(82.0mmol)，n,n-二甲基甲酰胺200ml，加热至70～75℃，搅拌反应1.5～2h，tlc检测反应完毕后，降温至20～25℃，保温搅拌反应1.0～1.5h，抽滤，滤饼用乙醇打浆洗涤、抽滤，50℃真空度干燥10h，即得化合物ⅵ，摩尔收率97.8％，纯度99.6％，最大单杂0.02％。
化合物i的制备
实施例41
三口烧瓶中加入化合物ⅵ35.0g(70.0mmol)，r-3-(boc-氨基)哌啶19.6g(98.0mmol)，甲苯280ml，加热至60～65℃，搅拌至溶解，氮气保护下加入二(三甲基硅基)氨基锂15.3g，(91.0mmol)，继续控温60～65℃，搅拌反应5～6h，tlc检测反应完毕后，降温至20～25℃，加入纯化水(150ml×2)洗涤，饱和食盐水150ml洗涤，有机相加入适量无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压浓缩至约80ml，加入环己烷100ml，降温至0～5℃，搅拌析晶约2h，抽滤，滤饼用乙醇(50ml×2)打浆洗涤，抽滤，50℃真空度干燥10h，即得8-[(3r)-3-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1h-嘌呤-2,6-二酮，摩尔收率97.8％，纯度99.9％，最大单杂0.01％。
实施例42
三口烧瓶中加入化合物ⅵ35.0g(70.0mmol)，r-3-(boc-氨基)哌啶19.6g(98.0mmol)，甲苯280ml，加热至60～65℃，搅拌至溶解，氮气保护下加入二(三甲基硅基)氨基锂12.9g，(77.0mmol)，继续控温60～65℃，搅拌反应5～6h，tlc检测反应完毕后，降温至20～25℃，加入纯化水(150ml×2)洗涤，饱和食盐水150ml洗涤，有机相加入适量无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压浓缩至约80ml，加入环己烷100ml，降温至0～5℃，搅拌析晶约2h，抽滤，滤饼用乙醇(50ml×2)打浆洗涤，抽滤，50℃真空度干燥10h，即得8-[(3r)-3-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1h-嘌呤-2,6-二酮，摩尔收率96.7％，纯度99.9％，最大单杂0.01％。
实施例43
三口烧瓶中加入化合物ⅵ35.0g(70.0mmol)，r-3-(boc-氨基)哌啶19.6g(98.0mmol)，甲苯280ml，加热至60～65℃，搅拌至溶解，氮气保护下加入二(三甲基硅基)氨基锂23.4g，(140mmol)，继续控温60～65℃，搅拌反应5～6h，tlc检测反应完毕后，降温至20～25℃，加入纯化水(150ml×2)洗涤，饱和食盐水150ml洗涤，有机相加入适量无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压浓缩至约80ml，加入环己烷100ml，降温至0～5℃，搅拌析晶约2h，抽滤，滤饼用乙醇(50ml×2)打浆洗涤，抽滤，50℃真空度干燥10h，即得8-[(3r)-3-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1h-嘌呤-2,6-二酮，摩尔收率97.8％，纯度99.8％，最大单杂0.01％。
实施例44
三口烧瓶中加入化合物ⅵ35.0g(70.0mmol)，r-3-(boc-氨基)哌啶19.6g(98.0mmol)，甲苯280ml，加热至60～65℃，搅拌至溶解，氮气保护下加入二(三甲基硅基)氨基锂11.71g，(70mmol)，继续控温60～65℃，搅拌反应5～6h，tlc检测反应完毕后，降温至20～25℃，加入纯化水(150ml×2)洗涤，饱和食盐水150ml洗涤，有机相加入适量无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压浓缩至约80ml，加入环己烷100ml，降温至0～5℃，搅拌析晶约2h，抽滤，滤饼用乙醇(50ml×2)打浆洗涤，抽滤，50℃真空度干燥10h，即得8-[(3r)-3-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1h-嘌呤-2,6-二酮，摩尔收率96.4％，纯度99.9％，最大单杂0.01％。
实施例45
三口烧瓶中加入化合物ⅵ35.0g(70.0mmol)，r-3-(boc-氨基)哌啶19.6g(98.0mmol)，甲苯280ml，加热至60～65℃，搅拌至溶解，氮气保护下加入二(三甲基硅基)氨基锂24.60g(147mmol)，继续控温60～65℃，搅拌反应5～6h，tlc检测反应完毕后，降温至20～25℃，加入纯化水(150ml×2)洗涤，饱和食盐水150ml洗涤，有机相加入适量无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压浓缩至约80ml，加入环己烷100ml，降温至0～5℃，搅拌析晶约2h，抽滤，滤饼用乙醇(50ml×2)打浆洗涤，抽滤，50℃真空度干燥10h，即得8-[(3r)-3-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1h-嘌呤-2,6-二酮，摩尔收率97.8％，纯度99.7％，最大单杂0.02％。
实施例46
三口烧瓶中加入化合物ⅵ35.0g(70.0mmol)，r-3-(boc-氨基)哌啶25.24g(126.0mmol)，甲苯280ml，加热至60～65℃，搅拌至溶解，氮气保护下加入二(三甲基硅基)氨基锂15.3g(91.0mmol)，继续控温60～65℃，搅拌反应5～6h，tlc检测反应完毕后，降温至20～25℃，加入纯化水(150ml×2)洗涤，饱和食盐水150ml洗涤，有机相加入适量无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压浓缩至约80ml，加入正庚烷110ml，降温至0～5℃，搅拌析晶约2h，抽滤，滤饼用乙醇(50ml×2)打浆洗涤，抽滤，50℃真空度干燥10h，即得8-[(3r)-3-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1h-嘌呤-2,6-二酮，摩尔收率96.8％，纯度99.9％，最大单杂0.01％。
实施例47
三口烧瓶中加入化合物ⅵ35.0g(70.0mmol)，r-3-(boc-氨基)哌啶28.04g(140mmol)，甲苯280ml，加热至60～65℃，搅拌至溶解，氮气保护下加入二(三甲基硅基)氨基锂15.3g(91.0mmol)，继续控温60～65℃，搅拌反应5～6h，tlc检测反应完毕后，降温至20～25℃，加入纯化水(150ml×2)洗涤，饱和食盐水150ml洗涤，有机相加入适量无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压浓缩至约80ml，加入正己烷120ml，降温至0～5℃，搅拌析晶约2h，抽滤，滤饼用乙醇(50ml×2)打浆洗涤，抽滤，50℃真空度干燥10h，即得8-[(3r)-3-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1h-嘌呤-2,6-二酮，摩尔收率97.8％，纯度99.7％，最大单杂0.02％。
实施例48
三口烧瓶中加入化合物ⅵ35.0g(70.0mmol)，r-3-(boc-氨基)哌啶14.02g(70mmol)(70mmol)，甲苯280ml，加热至60～65℃，搅拌至溶解，氮气保护下加入丁基锂5.8g(91mmol)，继续控温60～65℃，搅拌反应5～6h，tlc检测反应完毕后，降温至20～25℃，加入纯化水(150ml×2)洗涤，饱和食盐水150ml洗涤，有机相加入适量无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压浓缩至约80ml，加入石油醚140ml，降温至0～5℃，搅拌析晶约2h，抽滤，滤饼用乙醇(50ml×2)打浆洗涤，抽滤，50℃真空度干燥10h，即得8-[(3r)-3-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1h-嘌呤-2,6-二酮，摩尔收率96.5％，纯度99.9％，最大单杂0.01％。
实施例49
三口烧瓶中加入化合物ⅵ35.0g(70.0mmol)，r-3-(boc-氨基)哌啶29.44g(147.0mmol)，甲苯280ml，加热至60～65℃，搅拌至溶解，氮气保护下加入二异丙基氨基锂9.7g(91mmol)，继续控温60～65℃，搅拌反应5～6h，tlc检测反应完毕后，降温至20～25℃，加入纯化水(150ml×2)洗涤，饱和食盐水150ml洗涤，有机相加入适量无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，减压浓缩至约80ml，加入丙酮130ml，降温至0～5℃，搅拌析晶约2h，抽滤，滤饼用乙醇(50ml×2)打浆洗涤，抽滤，50℃真空度干燥10h，即得8-[(3r)-3-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1h-嘌呤-2,6-二酮，摩尔收率97.8％，纯度99.7％，最大单杂0.02％。
利格列汀的制备
实施例50
向反应瓶内加入31.71g8-[(3r)-3-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1h-嘌呤-2,6-二酮，100ml甲醇，60ml水，氮气环境下开启搅拌，加热至回流反应6～9h后降温至室温，析出固体。过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，干燥后得利格列汀，摩尔收率96.8％，纯度99.9％，最大单杂0.01％。
对比实施例1
向一个2l三口瓶内，加入908g(3.7mol)8-溴-3-甲基黄嘌呤，574.1g(4.442mol)n,n-二异丙基乙胺(diea)，591.1g(4.445mol)1-溴-2-丁炔，丙酮12l。开启搅拌，加热至回流反应，4～6h后反应结束。反应液冷却降温至室温，抽滤，滤饼用4l甲醇洗涤，得淡黄色固体，干燥后得3-甲基-7-(2-丁炔-l-基)-8-溴-黄嘌呤，收率97.4％，纯度91.7％，最大单杂2.5％。
向10l反应釜内加入550g(1.851mol)上步产物463.3g(2.405mol)2-氯甲基-4-甲基喹唑啉，332.6g(2.407mol)碳酸钾及6l(二甲基乙酰胺，dmac)。搅拌，加热至75～95℃反应，7～10h后反应结束，冷却降温至65℃以下，加入3l甲醇搅拌0.5～1h，过滤，滤饼用1l甲醇洗涤。所得滤饼用2l水打浆，过滤，滤饼用1l水，1l甲醇洗涤，得黄色滤饼，干燥后得1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黄嘌呤，收率79.4％，纯度93.5％，最大单杂2.7％。
向10l反应釜内加入700g(1.54mol)上步产物464.1g(2.32mol)(r)-3-boc-氨基哌啶，854g(6.18mol)碳酸钾，乙腈3.5l。开启搅拌，加热至回流(微回流)，反应温度80～85℃，反应28～35h后反应结束。缓慢加入4.5l70℃热水，室温下搅拌缓慢降温，析出固体。过滤。过滤所得固体用8l65～75℃热水打浆，缓慢降至室温后过滤。滤饼用水洗涤，干燥后的淡黄色8-[(3r)-3-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1h-嘌呤-2,6-二酮，收率80.6％，纯度94.6％，最大单杂2.2％。
对比实施例2
将化合物8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基黄嘌呤54g(0.182mol)，化合物2-氯甲基-4-甲基喹唑啉40g(0.2mol)，碳酸钾50g(0.364mol)，碘化钾0.6g(0.04mol)加入2l反应瓶中，然后加入nmp270ml。搅拌升温至40～50℃，搅拌2～3h。tlc检测反应完毕后，加入化合物r-3-(boc-氨基)哌啶36.5g(0.192mol)，继续反应3～4h。tlc检测(dcm:meoh＝20:1)反应完毕后，停止加热，降至室温。
后处理：加入二氯甲烷540ml,水1080ml，搅拌至固体溶解。分液，水层用(270ml×2)dcm萃取，合并有机相；加入1％醋酸水溶液500ml洗涤1次，饱和氯化钠洗涤1次得有机相。有机相蒸干淡黄色固体，然后加入乙醇300ml，加热至回流溶解，缓慢滴加水300ml，降温至20～30℃，搅拌2h，抽滤，滤饼用20ml无水乙醇洗涤。60～70℃鼓风干燥5～6h。得化合物8-[(3r)-3-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1h-嘌呤-2,6-二酮，产率86.7％，hplc纯度93.5％，最大单杂2.8％。
对比实施例3
反应瓶中加入二甲基亚砜150ml，化合物8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基黄嘌呤10g，化合物2-氯甲基-4-甲基喹唑啉7.13g，碳酸钾9.30g，四丁基溴化铵0.61g。搅拌下升温至60℃，反应6h，得到第一反应液。向第一反应液中加入化合物r-3-(boc-氨基)哌啶8.2g，升温至75℃～80℃反应16小时，反应结束。向反应体系中滴加200ml水，滴加完毕后降温至25℃，搅拌2小时；过滤，所得固体在45℃真空干燥后得到化合物8-[(3r)-3-叔丁氧羰基氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1h-嘌呤-2,6-二酮，摩尔收率85.4％，纯度：90.7％，最大单杂2.1％。
对比实施例4
将钠(23.0g，1.0mol)和无水乙醇(500ml)加至2l反应瓶中，室温搅拌1h，加入甲基脲(37.1g，0.50mol)和氰乙酸乙酯(34.9ml，0.50mol)，加热回流6h。将反应液冷却至室温，减压回收乙醇。剩余物加蒸馏水(100ml)溶解，滴加4mol/l盐酸(200ml)调至ph7，冰浴搅拌1h，过滤，滤饼用水重结晶，得白色晶体6-氨基-1-甲基尿嘧啶，摩尔收率90.2％，纯度：94.7％，最大单杂2.5％；
将6-氨基-1-甲基尿嘧啶(60.0g，430.0mmol)、蒸馏水(300ml)和乙酸(120ml)加至1l反应瓶中，然后滴加配制好的亚硝酸钠(43.5g，0.63mol)的水溶液(240ml)，于50℃搅拌反应1h。将反应液冷却至室温，继续搅拌反应1h，过滤，滤饼依次用冰水(100ml)和冰乙醇(500ml)洗涤，减压干燥，得紫色固体6-氨基-5-亚硝基-1-甲基尿嘧啶摩尔收率91.5％，纯度：92.5％，最大单杂2.3％；
将6-氨基-5-亚硝基-1-甲基尿嘧啶(60.0g，0.35mol)和25％氨水(600ml)加至2l反应瓶中，分批加入连二亚硫酸钠(215.0g，1.23mol)，于50℃搅拌反应1h，反应液冷却至室温，继续搅拌反应8h，过滤，滤饼依次用冰水(100ml)和冰乙醇(500ml)洗涤，减压干燥，得淡黄色固体5,6-二氨基-1-甲基尿嘧啶摩尔收率70.4％，纯度：94.9％，最大单杂2.1％；
将5,6-二氨基-1-甲基尿嘧啶(40.0g，0.26mol)和蒸馏水(1l)加至2l反应瓶中，滴加甲酸(29.5ml，0.77mol)，氮气保护下加热回流3h，冷却至室温，加入氢氧化钠(51.2g，1.28mol)水溶液，继续回流1h，反应液冷却至室温，加2mol/l盐酸(300ml)调至ph7，冰浴搅拌1h，过滤，所得滤饼依次用冰水(100ml)和冰乙醇(200ml)洗涤，减压干燥，得淡黄色固体3-甲基-1h-嘌呤-2,6(3h,7h)-二酮摩尔收率71.2％，纯度：93.7％，最大单杂2.8％；
向1l反应瓶中加入3-甲基-1h-嘌呤-2,6(3h,7h)-二酮(30.0g，0.18mol)、乙酸钠(29.6g，0.36mol)和冰乙酸(460ml)，滴加溴素(11.1ml，0.22mol)，升温至65℃搅拌反应2h，冷却至室温，过滤，滤饼依次用乙酸(50ml)和水(100ml)洗涤，减压干燥，得白色固体3-甲基-8-溴-1h-嘌呤-2,6(3h,7h)-二酮摩尔收率78.0％，纯度：91.2％，最大单杂2.6％；
将3-甲基-8-溴-1h-嘌呤-2,6(3h,7h)-二酮(30.0g，0.12mol)、n,n-二异丙基乙胺(diepa，26.3ml，0.16mol)和dmf(360ml)加至1l反应瓶中，滴加1-溴-2-丁炔(11.8ml，0.13mol)，室温搅拌12h，加入蒸馏水(300ml)搅拌0.5h，过滤，滤饼依次用冰水(100ml)和冰乙醇(100ml)洗涤，减压干燥，得白色固体8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基-1h-嘌呤-2,6(3h,7h)-二酮摩尔收率79.0％，纯度：94.6％，最大单杂2.4％；
在1l反应瓶中加入8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基-1h-嘌呤-2,6(3h,7h)-二酮(20.0g，67.0mmol)、dmf(300ml)、无水碳酸钾(18.6g，135.0mmol)和2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(13.0g，67.0mmol)，升温至90℃搅拌反应6h。冷却至室温，加入无水碳酸钾(27.9g，0.20mol)和(r)-3-氨基哌啶二盐酸盐(17.3g，0.1mol)，升温至80℃搅拌反应8h。冷却至室温，减压蒸除dmf，加入二氯甲烷(100ml)，搅拌0.5h，过滤，滤饼用二氯甲烷(50ml)洗涤。取滤液浓缩，加入10％冰乙酸(300ml)，搅拌0.5h，用二氯甲烷(100ml×3)洗涤。取水相加10％碳酸钠溶液(200ml)调至ph8，再用二氯甲烷(100ml×2)萃取，减压浓缩，所得粗品溶于二氯甲烷中，加入活性炭(10％～25％)，加热回流1h，趁热过滤除去活性炭，浓缩滤液，向残余物中加入二氯甲烷：石油醚(1:10)的混合溶剂，搅拌打浆1h，过滤，滤饼于45℃干燥，得白色固体利格列汀摩尔收率57.0％，纯度：95.7％，最大单杂2.3％。
对比实施例5
在50ml的单口瓶中，依次加入，1-甲基尿嘧啶(1.26g，10mmol)，脲(1.20g，20mmol)，碘化钾(1.83g，11mmol)，tbhp(70％，2.83g，22mmol)，硫酸(浓度98wt％，49mg，0.5mmol)，20ml的二氧六环，然后升高温度至75℃，搅拌18h。之后，加入80ml乙酸乙酯稀释母液，以饱和亚硫酸钠水溶液洗涤三次，以饱和氯化钠水溶液洗涤一次，最后再水洗一次，减压旋蒸掉乙酸乙酯得到粗产物。粗产物用二氯甲烷与环己烷重结晶，得到化合物3-甲基-8-碘-1h-嘌呤-2,6(3h,7h)-二酮，摩尔收率74.8％，纯度92.5％，最大单杂2.4％。
在100ml的单口瓶中，依次加入3-甲基-8-碘-1h-嘌呤-2,6(3h,7h)-二酮(2.92g，10mmol)，n,n-二异丙基乙胺(1.94g，15mmol)，1-溴-2-丁炔(1.98g，15mmol)，30ml的丙酮，升温至50℃，回流反应5h。反应冷却，降温至室温，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，得到粗产物淡黄色固体，粗产物用二氯甲烷与环己烷重结晶，得到3.23g化合物8-碘-7-(2-丁炔基)-3-甲基-1h-嘌呤-2,6(3h,7h)-二酮，摩尔收率76.5％，纯度97.4％，最大单杂2.5％。
实施例6
将6-氨基-1-甲基尿嘧啶(10.00g,70.9mmol)溶于50ml水和20ml冰醋酸的混合溶液中，在室温25℃下，加入亚硝酸钠(7.138g,103.5mmol)的水溶液(40ml)，室温搅拌0.5h，然后升至50℃搅拌1h，最后移至室温搅拌过夜。tlc检测反应完全后停止搅拌，过滤，用水(100ml)和95％乙醇(50ml)洗涤滤饼，得中间体6-氨基-5-亚硝基-1-甲基尿嘧啶，紫色固体，收率75.3％，纯度93.5％，最大单杂2.2％。
将6-氨基-5-亚硝基-1-甲基尿嘧啶(11.50g,67.6mmol)溶于200ml氨水(25％)中，在室温25℃下，加入连二亚硫酸钠(41.20g，236.6mmol)，搅拌。反应瓶中温度逐渐升高至35℃。当瓶内温度不再升高后加热至60℃，搅拌1h。随后将反应移至室温搅拌6h。反应完全后停止搅拌，过滤，用冰水洗涤滤饼，真空干燥。得中间体5,6-二氨基-1-甲基尿嘧啶，米白色固，收率77.5％，纯度92.4％，最大单杂2.5％。
将5,6-二氨基-1-甲基尿嘧啶(10.00g,64.0mmol)溶于甲酸(3.305ml)和水(74.74ml)混合溶剂中，在105℃加热回流3h后降温至20℃，加入氢氧化钠(5.12g,128.1mmol)的水(6.40ml)溶液，于105℃加热回流1h后反应完全。冷却至0℃，用冰醋酸调ph至4，有黄白色固体析出，过滤，用冰水洗涤滤饼，真空干燥，得中间体3-甲基-1h-2,6-二羰基嘌呤，白色固体，收率77％，纯度90.7％，最大单杂2.7％。