一种制备易于粉碎的利伐沙班及其制备方法与流程

本发明涉及一种制备易于粉碎的利伐沙班的方法。
背景技术：
：血栓是人类健康的一大杀手，但与其它更加引人关注的疾病相比，普通民众对血栓造成的危害却知之甚少。仅静脉血栓栓塞症(vte)每年就夺去欧盟地区50万人的生命。静脉血栓栓塞症(vte)是深静脉血栓形成(dvt)和肺栓塞(pe)的统称，危险性最大的是已经接受了全髋关节置换手术(thr)或全膝关节置换手术(tkr)的病人。据估计，50％的thr病人以及60％的tkr病人在手术后会发生血栓。利伐沙班是由拜耳开发的一种新型口服xa因子抑制剂，用来防治全膝关节或髋关节置换手术后出现的血栓疾病。其化学名称为5-氯-氮-({(5s)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基}甲基)-2噻吩-羧酰胺，结构式如下：利伐沙班具有多晶型现象，据文献披露，其中晶型变体1为熔点在230℃左右，是其稳定晶型，但是其溶解度比晶体变体2低4倍左右。如何选择合适晶型，平衡溶解度与制剂工艺的稳定性问题，是面临的第一个问题。进一步，利伐沙班为难溶性药物，属于bsc2类药物，即低溶解度高渗透性类药物，因此，作为片剂，其溶出行为将直接影响其在体内的生物利用度。因此，如何处理原料药，特别是粒径，并提高难溶性原料药的溶出，是制剂工艺中的重大挑战。因此，常常对此类药物在制备制剂之前进行特殊处理，如对原料药进行微粉化。本申请发明人发现，利伐沙班不同于其他原料药，通过常规方法制备所得的晶体颗粒度大且硬度高，进行常规的机械粉碎后样品颗粒大小不均一，造成后续气流粉碎时颗粒间碰撞效率下降，导致需要重复多次微粉操作，造成微粉过程损失较大。进一步，由于利伐沙班硬度大，又属于难溶性药物，采用不规则颗粒制备的制剂，溶出行为可控性变差，制剂稳定性难以控制。中国发明专利申请cn105503849a中，采用重结晶技术直接制备达到微米级的利伐沙班原料药，其方法是先将利伐沙班溶于有机溶剂中，在搅拌状态下，向水中滴加所得利伐沙班有机溶液，滴加完毕得到混合水溶液，经过析晶、过滤、干燥，能够直接制备得到小粒度的利伐沙班原料药，d90小于15μm。然而，如此小的颗粒导致后续的过滤操作非常困难，容易结饼。另外，采用该方法需要严格控制滴加速度，否则就无法获得目标粒径的晶体颗粒。由于上述问题，该方法难以实现工业化大生产。技术实现要素：针对利伐沙班原料药硬度高，通过常规结晶方法获得的晶体粒径大，难以粉碎或多次微粉后的样品颗粒仍不均匀的问题，本发明提供一种适合工业化大生产的制备易于粉碎的利伐沙班原料药的方法。本申请发明人发现，在合成利伐沙班后对其粗品进行结晶的过程中，不进行搅拌，而采用静置结晶，通过结晶过程控制，可以得到粒度d90处于60-100μm、且粒度均匀的晶体颗粒。这样的颗粒不存在难以过滤的问题，在制备过程中操作简便高效，并且易于粉碎，经一次常规粉碎后即可达到d90小于15μm的水平，产品收率高，并且能充分满足压片要求，从而可保证压片所得利伐沙班片的溶出性能等。所述常规粉碎是指采用普通机械粉碎或气流粉碎等工业常用方法。本发明的制备方法简单，所制备的原料药颗粒利于粉碎，简化了工艺，降低了成本，适合工业化大生产。具体地，本发明涉及：(1)制备易于粉碎的利伐沙班的方法，该方法包括将利伐沙班粗品加入溶剂中并升温使其完全溶解后、静置降温析晶的步骤。(2)上述(1)所述的方法，还包括在所述静置降温析晶步骤后进一步保温析晶的步骤。(3)上述(1)或(2)所述的方法，其中所述溶剂为冰醋酸，优选利伐沙班与冰醋酸的投料质量比为1:6-1:15、优选为1:8-1:11。(4)上述(1)至(3)中任意一项所述的方法，其中所述升温温度为90-120℃，优选为100-115℃，更优选为110℃左右。(5)上述(1)至(4)中任意一项所述的方法，其中所述降温温度为20-60℃，优选为20-25℃。(6)上述(1)至(5)中任意一项所述的方法，其中所述静置降温析晶的时间为1-12小时，优选为4-10小时。(7)上述(1)至(6)中任意一项所述的方法，其中所述保温析晶的时间为10-12小时，优选为隔夜。(8)上述(1)至(7)中任意一项所述的方法，其中所得利伐沙班晶粒的粒径d90为60-100μm，优选为70-90μm；优选为80％以上晶粒在5-100μm，。(9)上述(1)至(8)中任意一项所述的方法，其中进一步包括将所得利伐沙班晶体颗粒直接进行一次粉碎，得到d90为15μm以下的粒子，其中，所述粉碎方式优选为气流粉碎。(10)上述(1)至(9)中任意一项所述的方法，其中所述利伐沙班粗品可以是在合成后经过常规重结晶纯化的粗制纯化品。附图说明图1是实施例2中所得静置析晶样品和比较例1中所得搅拌析晶样品在机械粉碎后的电子显微镜照片。图2是实施例2中所得静置析晶样品的粒度分布图。图3是实施例3中所得静置析晶样品的粒度分布图。图4是实施例4中所得静置析晶样品的粒度分布图。图5是实施例5中所得静置析晶样品的粒度分布图。图6是实施例2中所得静置析晶样品经一次气流粉碎后的粒度分布图。图7是比较例1中所得搅拌析晶样品的粒度分布图。具体实施方式本发明中，利伐沙班粗品可以通过公知方法、例如专利文献cn1906191a中的合成方法制备。利伐沙班的可溶性溶剂有二甲亚砜(dmso)和二甲基甲酰胺(dmf)等。本申请发明人研究发现，使用上述溶剂作为析晶溶剂时，通过搅拌析晶时，只能得到d90超过400μm的大颗粒状固体。这样的大颗粒进行常规的机械粉碎后d90仍然在100μm以上，并且粒度不均匀，造成后续气流粉碎时颗粒间碰撞效率下降，导致需要重复多次微粉操作，不仅工艺步骤多，成本高，而且多次气流粉碎导致原料损失大，最终收率较低。另外，使用这些溶剂通过静置方式析晶时，没有晶体析出或仅以10％以下的低收率析出少量颗粒状固体。进而，本申请发明人深入研究发现，使用冰醋酸作为析晶溶剂并且采用静置方式析晶可以获得利伐沙班的细腻粉末，粉末粒径d90在60-100μm的范围，并且粒度均匀。上述粒径范围的粒子不会导致过滤困难，并且可以不用进行机械粉碎而可以直接进行气流粉碎。另外，由于粒度均匀，气流粉碎时粒子间的碰撞效率高，因此，一次气流粉碎即可达到利伐沙班制剂所要求的d90为15μm以下。这样不仅可以减少气流粉碎次数，还可以减少多次气流粉碎导致的粉末损失，提高收率。本发明中，将利伐沙班粗品加入冰醋酸中，通过升温使其完全溶于冰醋酸中，优选升温到90-120℃、更优选100-115、最优选到110℃左右。然后通过静置降温析晶，优选降温到20-60℃、更优选到20-25℃。该静置降温析晶的时间约为1-12小时，优选为5-10小时。利伐沙班粗品与冰醋酸的投料质量比1:6-1:15、优选为1:8-1:11。优选地，为了提高收率，在上述静置降温析晶后，进一步保温析晶10-12小时。为了提高生产效率，可以保温析晶过夜。此外，为了降低总杂含量，在实施本发明的上述方法之前，可以将合成所得的利伐沙班通过常规重结晶进行纯化得到粗制纯化品。该常规重结晶中所用的溶剂可以是选自二甲亚砜、水和乙醇中的一种以上，从提高收率方面考虑，优选二甲亚砜和水的混合溶剂，更优选二甲亚砜：水＝4:1的混合溶剂。以下通过具体实施例说明本发明，但本发明范围不限于这些实施例，任何不脱离本发明主旨范围的变更或修改均落入本发明范围内。实施例本发明中，粒度通过如下方法和条件测定。按照粒度和粒度分度检测法(中国药典2015版四部通则0982第三发干法测定)测定。仪器类型：mastersizer3000检测器遮光率范围：0.5％～15％文丘里管类型：标准文丘里管料斗间隙：1.8mm气源压力：3.0bar样品进料速度：40％有关物质通过如下方法和条件测定.按照高效液相色谱法(中国药典2015版四部通则0512)测定。色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶(4.6mm×250mm，5μm)流动相：以0.1％磷酸溶液为流动相a，以乙腈为流动相b进行梯度洗脱时间(分钟)流动相a(％)流动相b(％)0955592812683235465440955流速：1.3ml/min。实施例1利伐沙班粗品制备向洁净的200l反应釜中分别加入10.00kg4-{4-[(5s)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-苯基}吗啉-3-酮盐酸盐、36.70kg丙酮、碳酸钠水溶液(3.90kg碳酸钠溶于54.20kg纯化水)，搅拌下加入5-氯噻吩-2-甲酰氯的甲苯溶液(6.60kg的5-氯噻吩-2-甲酰氯加入至18.90kg甲苯中)，升温至50℃，保温反应1h，降温至25℃，保温结晶1h，过滤，依次用50.00kg的纯化水和20.00kg的丙酮淋洗，50℃鼓风干燥12.0h，得到利伐沙班粗品13.20kg，收率：99.24％。实施例2利伐沙班在冰醋酸中静置析晶精制向洁净的20l的反应釜中分别加入1.00kg实施例1中所得的利伐沙班粗品和10.50kg冰醋酸，升温至110℃，固体完全溶解后，静置降温5小时至20℃使其析晶，然后进一步保温析晶12小时，然后搅拌分散2小时，过滤，依次使用1.05kg冰醋酸淋洗、1.00kg无水乙醇淋洗，滤饼使用5.00kg无水乙醇打浆2h，过滤，使用1.00kg无水乙醇淋洗，50℃鼓风干燥12h，得利伐沙班精制品0.879kg，测得单杂含量为0.04％，主要杂质1，即4-{4-[(5s)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]-苯基}吗啉-3-酮、主要单杂2即[2-({4-[(5s)-5-({[(5-氯噻吩-2-基)羰基]氨基}甲基)-2-羰基-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}氨基)乙氧基]乙酸未检出，总杂含量为0.52％，收率为87.90％，d90为84.8μm，手触细腻如细沙，取样在电子显微镜下观察，见附图1，颗粒大小均匀，且外形规整，粒度分布均匀，如图2所示。实施例3除了将静置降温析晶时间由5小时改为10小时之外，其它按照实施例2同法操作，得利伐沙班精制品0.895kg，测得单杂含量为0.05％，总杂含量为0.46％，主要杂质1和2未检出，收率为89.50％，d90为83.8μm，粒度分布如图3所示。实施例4除了将静置降温温度由20℃调整为60℃之外，其它按照实施例2同法操作，得利伐沙班精制品0.642kg，测得单杂含量为0.06％，主要杂质1和2未检出，总杂含量为0.62％，收率为64.20％，d90为81.1μm，粒度分布如图4所示。实施例5向洁净的20l的反应釜中分别加入1.00kg利伐沙班粗品和8.40kg冰醋酸，升温至110℃，固体完全溶解后，静置降温5小时至20℃使其析晶，然后进一步保温析晶12小时，然后搅拌分散2小时，过滤，依次使用1.05kg冰醋酸淋洗、1.00kg无水乙醇淋洗，滤饼使用5.00kg无水乙醇打浆2h，过滤，使用1.00kg无水乙醇淋洗，50℃鼓风干燥12h，得利伐沙班精制品0.909kg，测得单杂含量为0.05％，主要杂质1和2未检出，总杂含量为0.70％，收率为90.90％，d90为83.2μm，粒度分布如图5所示，后直接气流粉碎，粒径为d90＝11.4μm，d10＝1.04μm，d50＝5.02μm。实施例6向洁净的100l的反应釜中分别加入6.43kg利伐沙班粗品和67030kg冰醋酸，升温至110℃，固体完全溶解后，静置降温8小时至25℃使其析晶，然后进一步保温析晶12小时，然后搅拌分散2小时，过滤，依次使用6.75kg冰醋酸淋洗、6.45kg无水乙醇淋洗，滤饼使用32.00kg无水乙醇打浆2h，过滤，使用6.40kg无水乙醇淋洗，50℃鼓风干燥12h，得利伐沙班精制品5.77kg，测得单杂含量为0.03％，主要杂质1和2未检出，总杂含量为0.03％，收率为89.83％，直接气流粉碎，粒径为d90＝8.63μm，d10＝0.63μm，d50＝3.85μm。需要注意的是，上述静置降温过程中，可以采用冷却液进行梯度降温或室温自然降温，所述冷却液包括但不限于冷凝水、乙醇或乙二醇、盐水等。其中，所述冰醋酸中乙酸纯度不低于98％。比较例1利伐沙班在冰醋酸中搅拌析晶精制向洁净的20l的反应釜中分别加入1.00kg实施例1中所得的利伐沙班粗品和10.50kg冰醋酸，升温至110℃，固体完全溶解后，搅拌降温至20℃使其析晶，然后进一步保温结晶12小时，搅拌过滤，依次使用1.05kg冰醋酸淋洗、1.00kg无水乙醇淋洗，滤饼使用5.00kg无水乙醇打浆2h，过滤，使用1.00kg无水乙醇淋洗，50℃鼓风干燥12h，得利伐沙班精制品0.885kg，测得单杂含量为0.05％，总杂含量为0.56％，收率为88.50％，d90为408μm，手触颗粒感明显，质地坚硬，取样在电子显微镜下观察，见附图1，大颗粒多，且外形杂乱不规则，粒度分布差异大，如图7所示。比较例2利伐沙班在其它溶剂中通过搅拌或静置析晶精制分别用二甲亚砜(dmso)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)和n-甲基吡咯烷酮代替冰醋酸，采用搅拌析晶或静置析晶，其它按照比较例1同法操作。结果分别如下表中所示。实施例7对实施例1和比较例1中所得的利伐沙班进行粉碎实施例1中通过静置析晶获得的样品d90为84.8μm，并且粒度均匀，不用进行机械粉碎而可以直接气流粉碎，经1次气流粉碎即可使d90小于15μm。而比较例1中通过搅拌析晶获得的样品d90为408μm，颗粒较大不适于直接气流粉碎，需要经机械粉碎后再进行气流粉碎。机械粉碎后其d90仍然较大，为129μm，并且粒度不均匀，后续经4次气流粉碎才使d90小于15μm。粉碎结果如下所示：实施例1中所得静置析晶样品和比较例1中所得搅拌析晶样品在机械粉碎后的电子显微镜照片如图1所示。实施例8考察由通过本发明方法获得的利伐沙班原料药制粒、压片所获片剂的溶出性能将上述实施例中所获的利伐沙班原料药按照下表处方制备500片。制备方法：将十二烷基硫酸钠加入纯化水中，搅拌使十二烷基硫酸钠溶解后，再加入羟丙甲纤维素e5lv(陶氏化学)，边加边搅拌使分散均匀后，持续搅拌至溶液澄清，备用。将实施例的利伐沙班、交联羧甲基纤维素钠、乳糖和微晶纤维素按照等量递增的方式混合后，过40目筛处理3遍使物料混合均匀。将配制好的粘合剂分次加入到物料中，手工混合均匀，并观察制得的软材润湿情况。若润湿不够可补加纯化水，至所得软材湿度适宜，轻握成团，触之即散。将软材过18目筛制粒。烘箱60℃烘至水分<3％(95℃，5min)，20目筛整粒，加入折算的硬脂酸镁混合均匀。检测中间体颗粒含量，根据中间体颗粒含量折算应压片重，用6mm圆形浅凹冲压片。以颗粒的流动性、可压性，片剂的脆碎度、溶出为指标，进行考察。处方设计及实验结果见下表(rsd≤5％)。※备注1：参考进口药品注册标准(jx20080077)的利伐沙班片溶出度测定方法。结论：由试验结果可知，压片时比较例1使用的是机械粉碎后的原料药，粒径较大，可压性较其他批次可压性差，其他使用的是气流粉碎后的原料药，粒径显著减小，由此推测，原料药粒径可能还会影响颗粒的可压性。溶出结果显示，按照相同处方工艺制备的样品在ph4.5醋酸盐缓冲液中，随着原料药粒径减小，溶出速率加快，累积溶出升高。工业实用性本发明解决了以往难以解决的利伐沙班原料药硬度大、粉碎困难的难题，通过结晶过程控制能够获得易于粉碎的利伐沙班细腻粉末，减少了粉碎步骤，并提高了收率，适于工业化大生产；同时采用冰醋酸作为溶剂进行静置析晶，有效控制了杂质，能够一步得到高纯度的药用级别原料药。当前第1页12