本发明涉及农药技术领域，具体涉及一类含取代苯氧基的苯基嘧啶类似物及其制备方法和应用。
背景技术：
嘧啶类化合物是一类非常重要的杂环化合物，广泛用于医药、农药、日用化学品等领域。大量研究表明，该类化合物具有较好的生物活性，如杀虫活性(具有杀虫活性的嘧啶类化合物的研究进展，农药，2011，50(07)：474-478；含嘧啶环类杀虫剂的研究开发概况，上海化工，2001(14)：25-27)、杀菌活性(cn107616173)、除草活性(wo2012008366，wo2009138712)、安全性活性(cn109258654)、杀螨、植物生长调节、抗病毒、抗癌、抗氧化等。由于嘧啶类化合物具有高效、对人畜低毒、作用方式独特、有害生物不易产生抗药性等优点，因此，其分子结构的设计、合成及生物活性研究是杂环化合物研究中的一个十分活跃的领域。
目前嘧啶类化合物的商品化杀菌剂有嘧菌酯、嘧霉胺、氯苯嘧啶醇等，但长期的使用同一品种的杀菌剂，会使农作物产生病菌抗药性，降低防效。因此开发新型、高效的杀菌剂对农业生产具有重要的意义。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种含取代苯氧基的苯基嘧啶类似物及其制备方法，以及该含取代苯氧基的苯基嘧啶类似物在农作物杀菌剂或除草剂安全剂的应用。
为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种含取代苯氧基的苯基嘧啶类似物，该苯基嘧啶类似物的结构如式(i)所示，
其中，r基选自氢、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、环丙基、环己基、卤素、氰基、苯基中的一种。
优选地，所述的苯基嘧啶类似物选自：
本发明第二方面提供了一种结构如式(i)所示的苯基嘧啶类似物的制备方法，该方法包括：在反应溶剂s和缚酸剂d存在下，结构如式(ⅱ)所示的化合物与解草啶进行反应，
其中，r基选自氢、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、环丙基、环己基、卤素、氰基、苯基中的一种。
优选地，所述反应溶剂s选自二氯甲烷、氯仿、n，n-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种或多种。
优选地，所述缚酸剂d为有机碱或无机碱。
优选地，所述缚酸剂d为碳酸钾。
优选地，所述反应的条件包括温度为50-100℃。
优选地，该方法还包括将结构如式(ⅱ)所示的化合物与解草啶进行反应得到的产物经硅胶柱层析分离。
本发明第三方面提供了本发明的苯基嘧啶类似物或者本发明的制备方法制备得到的苯基嘧啶类似物在农作物病菌防治和/或农作物除草剂保护中的应用。
优选地，所述农作物病菌为油菜菌核病菌、小麦赤霉病菌、西瓜枯萎病菌、水稻纹枯病菌、水稻稻瘟病菌，所述农作物除草剂为精异丙甲草胺。
通过上述技术方案，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的结构如式(i)所示的含取代苯氧基的苯基嘧啶类似物对农业常见病菌具有杀菌的功效，也可以有效缓解除草剂对农作物的危害，尤其是在除草剂对水稻的危害中，具有优良的保护作用。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
第一方面，本发明提供了一种含取代苯氧基的苯基嘧啶类似物，该苯基嘧啶类似物的结构如式(i)所示，
其中，r基选自氢、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、环丙基、环己基、卤素、氰基、苯基中的一种。
优选地，所述的苯基嘧啶类似物选自：
第二方面，本发明提供了一种结构如式(i)所示的苯基嘧啶类似物的制备方法，该方法包括：在反应溶剂s和缚酸剂d存在下，结构如式(ⅱ)所示的化合物与解草啶进行反应，
其中，r基选自氢、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、环丙基、环己基、卤素、氰基、苯基中的一种。
根据本发明，所述含取代苯氧基的苯基嘧啶类似物的合成路线如下：
本发明中，所述反应溶剂s选自二氯甲烷、氯仿、n，n-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种或多种。
本发明中，所使用的缚酸剂d可以为有机碱或无机碱，优选为碳酸钾。
本发明中，结构如式(ⅱ)所示的化合物与解草啶进行反应的条件没有特别的限定，优选地，反应温度为50-100℃，具体可以为50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃，以及这些点值中的任意两个所构成的范围内的任意值。
本发明中，为了提高含取代苯氧基的苯基嘧啶类似物的纯度，优选地，本发明的制备方法还包括将结构如式(ⅱ)所示的化合物与解草啶进行反应得到的产物经硅胶柱层析分离。所述硅胶柱层析的工艺中展开剂包括石油醚和二氯甲烷，优选地，石油醚与二氯甲烷的体积比为8-12：1。
根据本发明，结构如式(ⅱ)所示的化合物可以商购获得，也可以采用本领域常规的反应方法制备得到。
第三方面，本发明提供了本发明的苯基嘧啶类似物或者本发明的制备方法制备得到的苯基嘧啶类似物在农作物病菌防治和/或农作物除草剂保护中的应用。
本发明中，农作物是指农业上栽培的各种植物，包括粮食作物、油料作物、蔬菜作物、果类、野生果类、饲料作物、药用作物。优选地，所述农作物病菌为油菜菌核病菌、小麦赤霉病菌、西瓜枯萎病菌、水稻纹枯病菌、水稻稻瘟病菌，所述农作物除草剂为精异丙甲草胺。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。以下实施例中，熔点通过海能mp100自动熔点仪采用毛细管测定法获得；化合物结构鉴定通过brukeravance-500核磁共振仪器测得；油菜菌核病菌、小麦赤霉病菌、西瓜枯萎病菌、水稻纹枯病菌和水稻稻瘟病菌来源于湖南省农业生物技术研究所，其他原料及化学试剂均来自商购，化学试剂纯度级别均为分析纯。
实施例1
4-氯-6-苯氧基-2-苯基嘧啶的制备(i1)
(1)将5g解草啶、6.1g碳酸钾和2.06g苯酚溶于50mln，n-二甲基甲酰胺，在60℃条件下搅拌反应，反应4h后利用薄层色谱监测(展开剂为石油醚与二氯甲烷，v石油醚：v二氯甲烷＝3：1)，显示原料没有剩余时停止反应，冷却至室温；
(2)将步骤(1)得到的反应液倒入水中，有大量的白色固体析出，搅拌4h后抽滤，得到白色固体，将白色固体经过柱层析(展开剂为石油醚与二氯甲烷，v石油醚：v二氯甲烷＝10:1)，得到2.08g4-氯-6-苯氧基-2-苯基嘧啶(i1)，产率为29.6％。
1hnmr：8.08-8.12(m，2h，arh)，7.45-7.56(m，5h，arh)，7.33-7.39(m，3h，arh)，7.24(s，1h，pyh)。
实施例2
4-氯-2-苯基-6-(邻-甲苯氧基)嘧啶的制备(i2)
(1)将5g解草啶、6.1g碳酸钾和2.38g邻甲基苯酚溶于50ml二氯甲烷，在80℃条件下搅拌反应，反应4h后利用薄层色谱监测(展开剂为石油醚与二氯甲烷，v石油醚：v二氯甲烷＝3：1)，显示原料没有剩余时停止反应，冷却至室温；
(2)将步骤(1)得到的反应液倒入水中，有大量的白色固体析出，搅拌4h后抽滤，得到白色固体，将白色固体经过柱层析(展开剂为石油醚与二氯甲烷，v石油醚：v二氯甲烷＝10:1)，得到1.87g4-氯-2-苯基-6-(邻-甲苯氧基)嘧啶(i2)，产率为28.77％。
结构鉴定特征
1hnmr：8.05-8.08(dd，j＝3.0，3.0hz，2h，arh)，7.22-7.56(m，8h，arh+pyh)，2.14(s，3h，ch3)。
实施例3
4-氯-6-(2-甲氧基苯氧基)-2-苯基嘧啶的制备(i3)
按照实施例2的方法，不同的是，采用2.73g邻甲氧基苯酚代替2.38g邻甲基苯酚，得到4.4g4-氯-6-(2-甲氧基苯氧基)-2-苯基嘧啶(i3)，产率67.53％。
1hnmr：8.11-8.15(m，2h，arh)，7.39-7.55(m，4h，arh)，7.19(s，1h，pyh)，6.88-6.96(m，3h，arh)，3.78(s，3h，och3)。
实施例4
4-氯-6-(2-氯苯氧基)-2-苯基嘧啶的制备(i4)
(1)将5g解草啶、6.1g碳酸钾和2.82g邻氯苯酚溶于50mln，n-二甲基甲酰胺，在50℃条件下搅拌反应，反应4h后利用薄层色谱监测(展开剂为石油醚与二氯甲烷，v石油醚：v二氯甲烷＝3：1)，显示原料没有剩余时停止反应，冷却至室温；
(2)将步骤(1)得到的反应液倒入水中，有大量的白色固体析出，搅拌4h后抽滤，得到白色固体，将白色固体经过柱层析(展开剂为石油醚与二氯甲烷，v石油醚：v二氯甲烷＝12:1)，得到4.32g4-氯-6-(2-氯苯氧基)-2-苯基嘧啶的制备(i4)，产率为61.87％。
1hnmr：8.19(dd，j＝3.0，3.0hz，2h，arh)，7.52-7.55(m，1h，arh)，7.35-7.48(m，4h，arh))，7.29-7.32(m，2h，arh)，6.79(s，1h，pyh)。
实施例5
4-氯-6-(2-氟苯氧基)-2-苯基嘧啶的制备(i5)
(1)将5g解草啶、6.1g碳酸钾和2.46g邻氟苯酚溶于50ml氯仿，在90℃条件下搅拌反应，反应4h后利用薄层色谱监测(展开剂为石油醚与二氯甲烷，v石油醚：v二氯甲烷＝3：1)，显示原料没有剩余时停止反应，冷却至室温；
(2)将步骤(1)得到的反应液倒入水中，有大量的白色固体析出，搅拌4h后抽滤，得到白色固体，将白色固体经过柱层析(展开剂为石油醚与二氯甲烷，v石油醚：v二氯甲烷＝9:1)，得到2.21g4-氯-6-(2-氟苯氧基)-2-苯基嘧啶(i5)，产率为33.48％。
1hnmr：8.02-8.05(m，2h，arh)，7.48-7.56(m，4h，arh)，7.46-7.47(m，2h，arh)，7.44(s，1h，pyh)，7.34-7.37(m，1h，arh)。
实施例6
4-氯-6-(2-氰基苯氧基)-2-苯基嘧啶的制备(i6)
(1)将5g解草啶、6.1g碳酸钾和2.62g邻氰基苯酚溶于25mln，n-二甲基甲酰胺和25ml氯仿的混合溶剂中，在100℃条件下搅拌反应，反应4h后利用薄层色谱监测(展开剂为石油醚与二氯甲烷，v石油醚：v二氯甲烷＝3：1)，显示原料没有剩余时停止反应，冷却至室温；
(2)将步骤(1)得到的反应液倒入水中，有大量的白色固体析出，搅拌4h后抽滤，得到白色固体，将白色固体经过柱层析(展开剂为石油醚与二氯甲烷，v石油醚：v二氯甲烷＝11:1)，得到2.11g4-氯-6-(2-氰基苯氧基)-2-苯基嘧啶(i6)，产率为31.21％。
1hnmr：6.80(q，j＝15.0hz，1h，ch)，6.09(s，1h，nh)，5.79(d，j＝15.0hz，1h，ch)，(3.31-3.33m，2h，ch2)，2.85(s，1h，oh)，2.18-2.23(m，2h，ch2)，1.22(s，6h，2ch3)，1.03(t，j＝15.0hz，3h，ch3)。
实施例7
4-氯-6-(2-溴苯氧基)-2-苯基嘧啶的制备(i7)
(1)将5g解草啶、6.1g碳酸钾和3.78g邻溴苯酚溶于50mln，n-二甲基甲酰胺，在80℃条件下搅拌反应，反应4h后利用薄层色谱监测(展开剂为石油醚与二氯甲烷，v石油醚：v二氯甲烷＝3：1)，显示原料没有剩余时停止反应，冷却至室温；
(2)将步骤(1)得到的反应液倒入水中，有大量的白色固体析出，搅拌4h后抽滤，得到白色固体，将白色固体经过柱层析(展开剂为石油醚与二氯甲烷，v石油醚：v二氯甲烷＝8:1)，得到4.40g4-氯-6-(2-溴苯氧基)-2-苯基嘧啶(i7)，产率为54.55％。
1hnmr：8.03(d，j＝9.0hz，2h，arh)，7.82-7.85(d，j＝9.0hz，1h，arh)，7.44-7.58(m，6h，arh+pyh)，7.35(d，＝18.0hz，1h，arh)。
实施例1-实施例7制得的含取代苯氧基的苯基嘧啶类似物理化数据如表1所示。
表1化合物i1-i7的理化数据
测试例1
采用菌丝生长速率法测定化合物i1-i7对病原菌的抑制率，供试病原菌菌种分别为油菜菌核病菌、小麦赤霉病菌、西瓜枯萎病菌、水稻纹枯病菌和水稻稻瘟病菌，分别称取100mg化合物i1-i7，然后分别将化合物i1-i7溶于二甲亚砜，定容成浓度为10mg/ml的药液i1-i7备用。
取1ml备用药液与199ml融化的马铃薯-葡萄糖-琼脂(pda)培养基混匀，分别制备成浓度为50μg/ml含药培养基1-7，将其制成含药pda平板组1-7，待平板中含药培养基固化后，分别接入上述5种病原菌，置于25℃培养箱中培养。设无菌水为空白对照组，每组样品设4个重复样，以上操作均为无菌操作。待空白对照组的菌落充分生长后，以十字交叉法测量各组样品的菌落直径，取其平均值，以校正后的空白对照组和经化合物i1-i7处理的菌落平均直径计算抑制率，计算公式如下：抑制率％＝(空白对照组菌落直径－药物处理组菌落直径)/(空白对照组菌落直径)×100％，测试结果见表2。
表2化合物i1-i7对农作物病菌的抑制作用
化合物i1-i7在100μg/ml浓度下对油菜菌核病菌、小麦赤霉病菌、西瓜枯萎病菌、水稻纹枯病菌及水稻稻瘟病菌均具有一定的杀死作用。化合物i1-i7对油菜菌核病菌的抑制率为92.20％-96.24％，其中i4和i6对该病菌的抑制率均为96.24％；化合物i1-i7对小麦赤霉病菌的抑制率为24.5％-51.85％；化合物i1-i7对西瓜枯萎病菌的抑制率为70.96％-88.89％，其中i1对西瓜枯萎病的抑制率为88.89％；化合物i1-i7对水稻纹枯病菌的抑制率为15.10％-42.17％，对水稻稻瘟的抑制率为25.85％-52.68％。通过表1的数据表明化合物i1-i7具有杀菌活性，可以作为农作物的杀菌剂使用。
测试例2
采用琼脂固体培养基法培养水稻，水稻品种为湘早32#，在确定精异丙甲草胺对水稻幼苗药害的基础上，选用0.25μmol/l作为精异丙甲草胺对水稻幼苗的抑制浓度。
1、营养液的配置
首先称取适量的化合物i1-i7，分别用丙酮充分溶解后，加入吐温，使其充分乳化，配制成浓度为0.1g/l的化合物母液i1-i7。
向8组琼脂培养基中分别加入精异丙甲草胺，使琼脂培养基中精异丙甲草胺的浓度为0.25μmol/l，然后将8组含有精异丙甲草胺的琼脂培养基作为处理组1-7和对照组，每组处理组设置3个平行样。
处理组1-7：将处理组1-7分别作为化合物i1-i7的试验组，在对应处理组的含有精异丙甲草胺的琼脂培养基中，分别加入对应的化合物母液i1-i7，得到化合物终浓度为1mg/l的培养基。
对照组：琼脂培养基中仅含有浓度为0.25μmol/l的精异丙甲草胺，不包含化合物i1-i7。
空白组：琼脂培养基中不包含精异丙甲草胺和化合物i1-i7。
2、水稻萌发方法：
将水稻种子用次氯酸消毒后再用去离子水冲洗3遍，然后用去离子水将种子在28℃下浸泡24h，接着在黑暗条件下催芽36h。在胚芽萌发之前，选取胚根萌发一致的水稻幼苗，分别移栽到装有含琼脂培养基塑料圆形透明的小盒子中(规格：外直径14cm，内口直径12.5cm，高度9cm，圆形916ml)，然后转入光照培养箱进行培养，首先在光照条件下光照14h(光照强度110-130μe·m-2s-1，温度为30℃)，接着在温度为25℃、黑暗条件下培养10h。选择芽长与根长一致的水稻幼苗，均匀分布在处理组1-7的琼脂培养基表面和对照组、空白组的琼脂培养基表面(芽朝上，根朝下)，然后转入光照培养箱进行培养，控制光照为：光照14h(光照强度110-130μe·m-2s-1，温度为30℃，时间为6:00-20:00)，黑暗10h(温度为25℃，时间为20:00-6:00)。前几天保持适宜的湿度，等水稻长到三叶期后，加大浇水量(浇水时间为8:00)，半个月后测水稻的株高、株鲜重、根长，测试数据见表3。
表3化合物i1-i7解除精异丙甲草胺对水稻危害的作用
化合物i1-i7在1mg/l浓度下，能够有效缓解0.25μmol/l精异丙甲草胺对水稻造成的药害作用，经过对照组处理的水稻株高为9.66cm，平均根长为4.37cm，鲜重为0.099g/株。经过化合物i1-i7处理的水稻平均株高为11.62-15.93cm，平均根长为4.46-6.46cm，平均株鲜重为0.105-0.113g/株。化合物i1-i7能够有效地缓解精异丙甲草胺对水稻造成的药害作用。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。