一种(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的合成方法与流程

本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种(2r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的合成方法。

背景技术：

(2r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸是一种药物的中间产物，传统的(2r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸合成工艺复杂，是直接从经销商购买，并且质量不稳定，供货时间长，因此现有技术需要进一步的改进。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种合成时间短、方便操作、目标产品质量稳定的(2r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的合成方法。

基于上述目的，本发明采取如下技术方案：

一种(2r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的合成方法，包括以下步骤；

(1)甲基丙烯酰基-d-脯氨酸的制备:在5-20℃下，将d-脯氨酸、naoh、mtbe和间苯二酚混合搅拌均匀，再滴加甲基丙烯酰氯，并在15-25℃下，搅拌均匀，静置分层，取上层有机相，得甲基丙烯酰基-d-脯氨酸；

所述的d-脯氨酸、naoh、mtbe、间苯二酚、甲基丙烯酰氯的质量体积比：5-9kg:5-7kg:20-28l:0.5-1g:7-9kg；

(2)(3s,8ar)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1h-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮的制备：在10-20℃下，取步骤(1)中甲基丙烯酰基-d-脯氨酸与dmf、nbs混合搅拌均匀，再滴加水，搅拌均匀，静止取上层有机相，得(3s,8ar)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1h-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮；

所述的甲基丙烯酰基-d-脯氨酸、dmf、nbs和水的质量体积比为10-14kg:20-24l:9-13kg:40-50kg；

(3)(2r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的制备：将步骤(2)中(3s,8ar)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1h-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮和hbr加入水中加热至102-110℃，搅拌均匀，冷却至20-30℃，加入饱和nacl溶液，mtbe后搅拌均匀，静止取上层有机相，得(2r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸。

所述的(3s,8ar)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1h-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮、hbr、水、nacl溶液、mtbe的质量体积比为：10-15kg:10-15l:10-15l:12-15kg:30-45l；

进一步的，所述的步骤(1)中再将分离后的下层水相在10-20℃下边搅拌边滴加hcl，后加入乙酸乙酯，分液，收集有机相；所述的d-脯氨酸、hcl和乙酸乙酯的质量体积比为：5-9kg:5-10l:30-45l。

进一步的，再将有以上有机相中加入间苯二酚，在35-40℃之间浓缩至2-3体积，再加入第一次甲苯，在35-40℃之间浓缩至2-3体积，继而加入第二次甲苯，搅拌均匀，冷却至10-15℃，过滤后使用甲苯洗涤滤饼，得浓缩后的甲基丙烯酰基-d-脯氨酸；所述的d-脯氨酸、间苯二酚、第一次甲苯、第二次甲苯的质量体积比为5-9kg:0.5-1g:12-18l:20-30l。

进一步的，所述的步骤(2)中将有机相过滤，滤饼用水泡洗，得浓缩后(3s,8ar)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1h-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮。

进一步的，所述的步骤(3)中将有机相在40-50℃下浓缩至1-3体积，再加入甲苯，继续浓缩至3-4体积，冷却至0-5℃，搅拌均匀，过滤后使用甲苯洗涤滤饼，得浓缩后的(2r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸；所述的hbr和甲苯的体积比为10-15l:60-70l。

进一步的，所述的步骤(3)中hbr的质量百分比为40-50％，hcl的质量百分比为90-95％。

本发明方法简单，易于操作，收率高，产品质量稳定可靠；废液大幅度减少，成本降低。

附图说明

图1为本发明实施例1制得的(2r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的核磁氢谱图。

具体实施方式

实施例1：

一种(2r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的合成方法，包括以下步骤：

(1)甲基丙烯酰基-d-脯氨酸的制备:在10℃下，将d-脯氨酸、naoh、mtbe和间苯二酚混合搅拌均匀，再滴加甲基丙烯酰氯，并在20℃下，搅拌均匀，静置分层，取上层有机相，得甲基丙烯酰基-d-脯氨酸；

再将下层水相在10-20℃下边搅拌边滴加hcl，后加入乙酸乙酯，分液，收集有机相；所述的d-脯氨酸、hcl和乙酸乙酯的质量体积比为：8kg：8.8l:40l；后再将以上有机相中加入间苯二酚，在37℃之间浓缩至2.5体积，再加入第一次甲苯，在37℃之间浓缩至2.5体积，继而加入第二次甲苯，搅拌均匀，冷却至12℃，过滤后使用甲苯洗涤滤饼；所述的d-脯氨酸、间苯二酚、第一次甲苯、第二次甲苯的质量体积比为8kg:0.8g:16l:24l。

所述的d-脯氨酸、naoh、mtbe、间苯二酚、甲基丙烯酰氯的质量体积比：8kg:6.39kg:24l:0.8g:8.35kg；

(2)(3s,8ar)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1h-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮的制备：在10-20℃下，取步骤(1)中甲基丙烯酰基-d-脯氨酸与dmf、nbs混合搅拌均匀，再滴加水，搅拌均匀，静止取上层有机相，得(3s,8ar)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1h-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮；再将有机相过滤，滤饼用水泡洗，得浓缩后(3s,8ar)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1h-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮；

甲基丙烯酰基-d-脯氨酸、dmf、nbs和水的质量体积比为13.1kg:22.22l:11.88kg:44.45kg；

(3)(2r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的制备：将步骤(2)中(3s,8ar)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1h-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮和hbr加入水中加热至105℃，搅拌均匀，冷却至25℃，加入饱和nacl溶液，mtbe后搅拌均匀，静止取上层有机相，得(2r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸。所述的hbr的质量百分比为48％，hcl的质量百分比为90％。

所述的(3s,8ar)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1h-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮、hbr、水、nacl溶液、mtbe的质量体积比为：13.1kg:13.1l:13.1l:14.41kg:39.3l；

再将有机相在40-50℃下浓缩至2体积，再加入甲苯，继续浓缩至3.5体积，冷却至3℃，搅拌均匀，过滤后使用甲苯洗涤滤饼；所述的hbr和甲苯的体积比为13.1l:65.5l。

以上，所述(2r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的合成方法中步骤(1)的化学反应式为：

其中，为d-脯氨酸，化学式为c5h9no2；

为甲基丙烯酰氯，化学式为c4h5clo；

为甲基丙烯酰基-d-脯氨酸，化学式为c9h13no3。

所述的步骤(2)中的化学反应式为：

所述的为(3s,8ar)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1h-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮，化学式为c9h12brno3；

为丁二酰亚胺；

所述的步骤(3)中的化学反应式为

所述的为(2r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸，化学式为c4h7bro3；

为d-脯氨酸，化学式为c5h9no2；

实施例2：

一种(2r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的合成方法，包括以下步骤；

(1)甲基丙烯酰基-d-脯氨酸的制备:在5℃下，将d-脯氨酸、naoh、mtbe和间苯二酚混合搅拌均匀，再滴加甲基丙烯酰氯，并在15℃下，搅拌均匀，静置分层，取上层有机相，得甲基丙烯酰基-d-脯氨酸；

所述的d-脯氨酸、naoh、mtbe、间苯二酚、甲基丙烯酰氯的质量体积比：5kg:5kg:20l:0.5g:7kg；

所述的步骤(1)中再将分离后的下层水相在10℃下边搅拌边滴加hcl，后加入乙酸乙酯，分液，收集有机相；所述的d-脯氨酸、hcl和乙酸乙酯的质量体积比为：5kg:5l:30l。

再将有以上有机相中加入间苯二酚，在35℃之间浓缩至2体积，再加入第一次甲苯，在35℃之间浓缩至2体积，继而加入第二次甲苯，搅拌均匀，冷却至10℃，过滤后使用甲苯洗涤滤饼；所述的d-脯氨酸、间苯二酚、第一次甲苯、第二次甲苯的质量体积比为5kg:0.5g:12l:20l。

(2)(3s,8ar)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1h-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮的制备：在10-20℃下，取步骤(1)中甲基丙烯酰基-d-脯氨酸与dmf、nbs混合搅拌均匀，再滴加水，搅拌均匀，静止取上层有机相，得(3s,8ar)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1h-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮；将有机相过滤，滤饼用水泡洗，得浓缩后(3s,8ar)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1h-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮。。

所述的(3s,8ar)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1h-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮、dmf、nbs和水的质量体积比为10kg:20l:9kg:40kg；

(3)(2r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的制备：将步骤(2)中(3s,8ar)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1h-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮和hbr加入水中加热至102℃，搅拌均匀，冷却至20℃，加入饱和nacl溶液，mtbe后搅拌均匀，静止取上层有机相，得(2r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸。所述的hbr的质量百分比为40％，hcl的质量百分比为93％。

所述的(3s,8ar)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1h-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮、hbr、水、nacl溶液、mtbe的质量体积比为：10kg:10l:10l:12kg:30l；

再将有机相在40℃下浓缩至1体积，再加入甲苯，继续浓缩至3体积，冷却至0℃，搅拌均匀，过滤后使用甲苯洗涤滤饼；所述的hbr和甲苯的体积比为10l:60l。

实施例3：

一种(2r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的合成方法，包括以下步骤；

(1)甲基丙烯酰基-d-脯氨酸的制备:在5-20℃下，将d-脯氨酸、naoh、mtbe和间苯二酚混合搅拌均匀，再滴加甲基丙烯酰氯，并在25℃下，搅拌均匀，静置分层，取上层有机相，得甲基丙烯酰基-d-脯氨酸；

所述的d-脯氨酸、naoh、mtbe、间苯二酚、甲基丙烯酰氯的质量体积比：9kg:7kg:28l:1g:9kg；

所述的步骤(1)中再将分离后的下层水相在10-20℃下边搅拌边滴加hcl，后加入乙酸乙酯，分液，收集有机相；所述的d-脯氨酸、hcl和乙酸乙酯的质量体积比为：9kg:10l:45l。

再将有以上有机相中加入间苯二酚，在40℃之间浓缩至3体积，再加入第一次甲苯，在40℃之间浓缩至3体积，继而加入第二次甲苯，搅拌均匀，冷却至15℃，过滤后使用甲苯洗涤滤饼；所述的d-脯氨酸、间苯二酚、第一次甲苯、第二次甲苯的质量体积比为9kg:1g:18l:30l。

(2)(3s,8ar)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1h-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮的制备：在20℃下，取步骤(1)中甲基丙烯酰基-d-脯氨酸与dmf、nbs混合搅拌均匀，再滴加水，搅拌均匀，静止取上层有机相，得(3s,8ar)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1h-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮；将有机相过滤，滤饼用水泡洗，得浓缩后(3s,8ar)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1h-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮。

所述的(3s,8ar)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1h-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮、dmf、nbs和水的质量体积比为14kg:24l:13kg:50kg；

(3)(2r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的制备：将步骤(2)中(3s,8ar)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1h-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮和hbr加入水中加热至110℃，搅拌均匀，冷却至30℃，加入饱和nacl溶液，mtbe后搅拌均匀，静止取上层有机相，得(2r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸。所述的hbr的质量百分比为50％，hcl的质量百分比为95％。

所述的(3s,8ar)-3-(溴甲基)-3-甲基四氢-1h-吡咯【2,1-c】【1,4】噁嗪-1,4-二酮、hbr、水、nacl溶液、mtbe的质量体积比为：15kg:15l:15l:15kg:45l；

再将有机相在50℃下浓缩至3体积，再加入甲苯，继续浓缩至4体积，冷却至5℃，搅拌均匀，过滤后使用甲苯洗涤滤饼，得浓缩后的(2r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸；所述的hbr和甲苯的体积比为15l:70l。

试验例1：

对实施例1制得的(2r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸，使用以下表1中的方法对其检测，其中，滴定法是取实施例1中成品150mg，精密称定，置洁净干燥的锥形瓶中，加50ml新沸冷水溶解，再加2滴酚酞指示剂，用氢氧化钠标准滴定液(0.1mol/l)滴定，颜色由无色变为粉红色，并保持30秒不褪色。每批样品平行测定两次，取平均值。两次结果的绝对偏差不大于0.2％。同时做空白实验。

c——氢氧化钠滴定液的浓度，mol/l；

v1——供试品所消耗滴定液的体积，ml；

v0——空白所消耗滴定液的体积，ml；

w——供试品的称样量，mg；

183——一种(2r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的合成方法的相对分子量，g/mol。

所述的核磁氢谱为图1所示，图1中eg123为本发明实施例1制得的(2r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的产品代号，jxs-7-23-2为产品批次。

检测结构如下表1所示：

由上表1可知，实施例1中的制得的(2r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸品质稳定，纯度较高。