一种利伐沙班中间体的制备方法与流程

本发明涉及一种利伐沙班中间体2-[(2s)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4吗啉基)苯基]氨基]丙基]-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮]的制备方法，属于有机合成技术领域。

(二)

背景技术：

2-[(2s)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4吗啉基)苯基]氨基]丙基]-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮](结构式如下式iii所示)是合成新型抗凝剂利伐沙班的重要中间体。利伐沙班是一种凝血因子xa抑制剂的中心前体，所述的抑制剂可以用于预防和治疗各种血栓栓塞病症。

以4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮和s-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺为起始原料制备利伐沙班中间体2-[(2s)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4吗啉基)苯基]氨基]丙基]-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮]，其反应方程式如下：

该反应是：i中的氨基亲核进攻ii中三元环氧末端位的碳而打开环氧键，生成iii。环氧键在酸、碱环境下的产物不同，限制了酸、碱催化在该反应中的应用。质子性溶剂环境有利于该反应进行，升高温度也有利于提高氨基的亲核进攻能力，加快反应进程。

浙江大学硕士学位论文(利伐沙班的合成工艺研究及有关物质的合成顾荣领2017)曾报道合成iii的方法：即室温下加入4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮和s-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺，异丙醇，水，加热至70℃反应，反应18小时，反应完毕，降至室温，搅拌3小时，过滤，所得固体用异丙醇洗涤三次，随后真空干燥得2-[(2s)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4吗啉基)苯基]氨基]丙基]-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮]，收率90％。

cn1262551c报道一种合成2-[(2s)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4吗啉基)苯基]氨基]丙基]-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮]的方法，该方法为；室温下加入4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(ⅰ)和s-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(ⅱ)，乙醇，水，加热回流14小时，过滤出该沉淀，用乙醚洗涤3次并干燥，母液减压浓缩合并的母液并加入第二份2-[(2s)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4吗啉基)苯基]氨基]丙基]-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮]的乙醇、水悬浮液并回流13小时，过滤出该沉淀，用乙醚洗涤3次并干燥。得2-[(2s)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4吗啉基)苯基]氨基]丙基]-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮]，收率为92％。

上述是以醇类、水当做混合溶剂，如乙醇，乙醇属于较强的亲核试剂，在此体系下，反应过程中，将会产生较多的(ii)开环和乙醇杂质，手性也难以控制。同时生产周期较长，能耗消耗大，溶剂也不易回收，不利于工业化生产。

(三)

技术实现要素：

针对现有技术中存在的不足，本发明提供了一种新的制备利伐沙班中间体2-[(2s)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4吗啉基)苯基]氨基]丙基]-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮]的方法。本发明方法用弱极性溶剂或非极性溶剂和水组合成的混合溶剂作为反应溶剂，手性能很好控制，异构体小。

本发明的技术方案如下：

一种2-[(2s)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4吗啉基)苯基]氨基]丙基]-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮]的制备方法，所述方法为：

室温(20～30℃)下，将4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮和s-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺加入到混合溶剂中，搅拌，回流(70～85℃)反应1.5～3h后，补加混合溶剂，继续搅拌回流反应3～5h，然后降温至20～40℃，搅拌1～3h，之后经后处理，得到产物2-[(2s)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4吗啉基)苯基]氨基]丙基]-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮]；

所述混合溶剂由弱极性溶剂或非极性溶剂和水按体积比1：1～10(优选1：4)混合而成，所述弱极性溶剂或非极性溶剂例如：苯、甲苯、己烷、环己烷、环戊烷，优选甲苯、环己烷；

所述混合溶剂(包括补加的混合溶剂)的体积用量以反应物料(4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮和s-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺合计)的质量计为5～30ml/g；更具体的，初次投加的混合溶剂的体积用量以反应物料的质量计为3～20ml/g，补加的混合溶剂的体积用量以反应物料的质量计为2～10ml/g；

所述4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮、s-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺的物质的量之比为1：1～1.25，优选1：1～1.05；

所述后处理的方法为：反应结束后，反应体系抽滤，滤饼用30～40℃水洗涤后干燥，得到产物。

本发明的有益效果在于：用本发明的混合溶剂作为反应溶剂，能缩短反应时间、溶剂易回收利用，从而降低能耗，同时克服了异构体偏大、成本较高和工艺繁琐等缺陷，是一种制备2-[(2s)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4吗啉基)苯基]氨基]丙基]-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮]的工业化生产工艺。

(四)附图说明

图1为实施例2制得产物的光学异构体谱图。

(五)具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。

实施例1：

室温下，在2000ml反应瓶中加入4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮100g(0.52mol)和s-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺110g(0.54mol)，甲苯250ml，水1000ml。加热、升温至80-85℃，回流1.5-2小时。再补加甲苯100ml，水400ml，继续回流3.5-4小时，降至30-40℃，保温搅拌1-2小时，抽滤，用30-40℃水淋洗，抽干，湿品烘干，得2-[(2s)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4吗啉基)苯基]氨基]丙基]-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮](iii)190.25g，收率92.5％。ee：99.96％

实施例2：

室温下，在2000ml反应瓶中加入4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮100g(0.52mol)和s-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺125g(0.62mol)，甲苯250ml，水1000ml。加热、升温至80-85℃，回流1.5-2小时。再补加甲苯100ml，水400ml，继续回流3.5-4小时，降至30-40℃，保温搅拌1-2小时，抽滤，用30-40℃水淋洗，抽干，湿品烘干，得2-[(2s)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4吗啉基)苯基]氨基]丙基]-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮](iii)194.55g，收率94.6％。ee：99.96％

氢谱：

¹hnmr(dmso):δ3.04(m,1h),3.18(m,1h),3.64(m,1h),3.93(t,2h),4.02(m,1h),4.14(s,2h),5.18(d,1h),5.67(t,1h),6.63(d,2h),7.02(d,2h),7.87(m,4h)。

光学异构体谱图见图1。

实施例3：

室温下，在2000ml反应瓶中加入4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮100g(0.52mol)和s-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺110g(0.54mol)，环己烷250ml，水1000ml。加热、升温至70-85℃，回流1.5-2小时。再补加环己烷100ml，水400ml，继续回流3.5-4小时，降至30-40℃，保温搅拌1-2小时，抽滤，用30-40℃水淋洗，抽干，湿品烘干，得2-[(2s)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4吗啉基)苯基]氨基]丙基]-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮](iii)190.25g，收率92.5％。ee：99.96％

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。