本发明属于美喹他嗪制备领域，特别涉及一种工业化生产美喹他嗪的方法。
背景技术：
文献报道的美喹他嗪的合成方法有多种。其中cl-吩噻嗪以二乙二醇二甲醚为溶剂，氢氧化钾为碱脱卤素(陈年根,杨昌云,刘新泳,任兆平,欧守珍.美喹他嗪的合成工艺改进[j].中国药物化学杂志,2007(05):318-320.)，脱卤素进行消去反应，可产生三种同分异构体，而使用氢氧化钾等无机碱，会使杂环内形成双键，则影响目标产物的纯度和收率。利用e-吩噻嗪反应生成美喹他嗪，是使用氢气氢化对双键加成(陈年根,杨昌云,刘新泳,任兆平,欧守珍.美喹他嗪的合成工艺改进[j].中国药物化学杂志,2007(05):318-320.)(张丽荣.美喹他嗪的合成研究[d].河北工业大学,2005.)。工业生产使用氢气氢化对设备要求高，且具有一定的风险。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是提供一种工业化生产美喹他嗪的方法，以克服现有技术中e-吩噻嗪制备美喹他嗪需要氢气氢化的缺陷。
本发明提供了一种工业化生产美喹他嗪的方法，包括：
氮气条件下，三氟乙酸和三乙基硅烷以质量比3-5:1混合，分批加入(e)-10-[1-氮杂双环(2,2,2)辛烷-3-亚甲基]-吩噻嗪(e-吩噻嗪)反应，依次加入水、碱，然后加有机溶剂萃取，有机相加酸酸化，结晶，过滤，得到美喹他嗪，其中e-吩噻嗪与三氟乙酸的质量比为2-3:3-5。
所述e-吩噻嗪反应前进行干燥。
所述e-吩噻嗪的制备方法包括：氮气条件下，10-[3-氯-1-氮杂双环(2,2,2)辛烷-3-甲基]吩噻嗪(cl-吩噻嗪)、二乙二醇二甲醚和叔丁醇钾以质量比为4-6:13-15:1.5-2.5混合，搅拌自然放热升温至55-65℃保温1.5-2.5h，加热至70-75℃反应0.8-1.2h，加水处理，过滤并洗涤。
所述cl-吩噻嗪含量低于0.2％，反应完全。
所述加水处理为：第一次加水，加热至85-95℃保温0.5h，降温至15-25℃，第二次加水，快速搅拌，继续降温至4-6℃，其中第一次加水时水质量是cl-吩噻嗪质量的2.5-3.5倍，第二次加水时水质量是cl-吩噻嗪质量的1-2倍。
所述洗涤是用质量比为4:5的甲醇和水的混合溶液，混合溶液总质量略大于cl-吩噻嗪。
所述分批加入e-吩噻嗪为：温度至0-10℃，开始分8-12批加e-吩噻嗪，每次间隔15-30分钟，加料温度在5-18℃。
所述反应为：温度8-12℃保温25-35min，升温至28-35℃保温1.5-2.5h。
所述水质量为e-吩噻嗪质量的13-14倍。
所述碱为碳酸钠，碳酸钠需要分多次加入，碳酸钠质量为e-吩噻嗪质量的1.3-2倍。
所述加有机溶剂萃取为：碱溶解后加入异丙醚、乙酸乙酯和硅藻土，开始降温，至20℃，验证水层ph合格，过滤除去固体，静置分层，分去水相，其中e-吩噻嗪、异丙醚、乙酸乙酯和硅藻土的质量比约1:3.2:4:0.2。
所述萃取过程中水相ph不小于8.0。
所述酸为含量2.5％-3％的稀盐酸，酸质量为e-吩噻嗪质量的11-12倍。
所述结晶为：内温至5-10℃，过滤。
所述e-吩噻嗪含量低于0.3％，反应完全。
所述美喹他嗪为粗品，用稀盐酸进行洗涤，稀盐酸质量为e-吩噻嗪质量的6-6.5倍。
所述美喹他嗪加入甲醇和活性炭脱色，脱色步骤包括：加热至35-45℃保温1h，过滤后加入水和氨水溶液，溶液ph为8-9时，内温降至30℃，加大量水(例如水质量是美喹他嗪质量的9-10倍)，搅拌15-25min，过滤，其中美喹他嗪、甲醇与活性炭的质量比为1:3-3.5:0.1-0.2。
所述加入水和氨水溶液时水和氨水溶液的质量差不多，美喹他嗪与水、氨水溶液的质量比为1:0.6:0.6。
所述美喹他嗪脱色后用甲醇进行精制，精制步骤包括：加热使脱色后的美喹他嗪完全溶解(例如加热至60℃)，加水降温至4-6℃，搅拌0.8-1.5h，过滤并洗涤，其中甲醇质量为脱色后的美喹他嗪质量的7.5-8倍。
所述加水降温时水的质量是脱色后的美喹他嗪质量的1.5倍。
所述洗涤用质量比为1:1的甲醇和水的混合液，混合溶液质量约为脱色后的美喹他嗪质量的0.8倍。
本发明美喹他嗪的合成路线如下：
本发明以cl-吩噻嗪为起始原料，在二乙二醇二甲醚溶剂中，有机碱叔丁醇钾作用下进行消去反应，氯原子先以负离子形式消去，碳正离子进而失去β-质子形成烯烃，生成e-吩噻嗪。e-吩噻嗪在酸性条件下，形成苄基正离子，三乙基硅烷的负氢进攻碳正离子，生成美喹他嗪。
有益效果
本发明反应条件温和，没有高温高能耗，溶剂可进行回收，减少成本及废弃物的排放。在e-吩噻嗪合成美喹他嗪过程中，避免使用氢气加成反应，减少了对设备的需求及安全风险，更适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
cl-吩噻嗪(上海药合化工)、二乙二醇二甲醚(安徽天池化工)、叔丁醇钾(常州吉恩药业)、三氟乙酸(济南万兴达化工)、三乙基硅烷(上海比阳实业)。
实施例1
(1)先向合成罐内充氮气20-30分钟，同时，用真空将126.8kg二乙二醇二甲醚抽入清洁干燥的贮罐中待用。充氮气后，打开合成罐加料口，投入cl-吩噻嗪45kg和叔丁醇钾18.5kg，盖好加料口。从贮罐中快速加入二乙二醇二甲醚126.8kg。加完后，开启搅拌，使物料自然放热升温，在不加热的情况下，物料自然放热升温可达到55-65℃。当温度达到55-65℃时。保持在55-65℃保温2小时。保温毕，加热到70℃，保温1小时后，取样检测(hplc)，判定反应终点(mqt2≤0.2％)。反应完全后，加饮用水135kg，加热升温，当内温达到90-92℃时，回流保温30分钟。保温毕，开始降温，内温降到30℃时，通入冷冻。当温度降到20℃时，补加饮用水65kg。继续降温至5℃时，搅拌30分钟。准备过滤。
将冷冻好的物料泄入离心机过滤，全速离心脱干母液后，用24kg甲醇、30kg饮用水混合液洗涤物料。全速离心脱干后出料得到中间体e-吩噻嗪湿品43.6kg。进行干燥后，得e-吩噻嗪38.4kg，收率95.2％，纯度98.50％。
(2)向合成罐中充氮气20分钟，用干燥清洁的隔膜泵将三氟乙酸64.2kg打入合成罐中，并用19kg甲苯清洗隔膜泵和相关管道。打开加料口，加入三乙基硅烷15.8kg。盖好加料口，开启搅拌准备冷冻降温。当内温降到0-10℃时，将36kge-吩噻嗪分10次加入合成罐中，每次间隔30分钟，每次加料时控制温度5-18℃。加料毕，内温保持在8-12℃，保温30分钟。保温毕，加热升温至28-32℃之间，保温2小时，保温毕，取样检测(hplc)，mqt3≤0.3％时反应完全。反应完全后，在萃取罐中加入饮用水550kg，开启搅拌分多次把59.7kg碳酸钠加入，待碳酸钠完全溶解。加入异丙醚130kg和乙酸乙酯129kg，硅藻土7.2kg。开始降温。当温度降到20℃时。用真空将合成罐中反应好的物料抽到萃取罐中，抽完物料后，用乙酸乙酯32kg冲洗合成罐罐壁，洗完后，一并吸入萃取罐中。将内温维持在20-30℃之间，搅拌30分钟，静止30分钟。测下层水层ph值大于等于8.0合格后，开始过滤硅藻土，液体入清洁的贮罐待用，固体弃去待处理(过滤时要注意贮罐的液位，以防冲料)。过滤硅藻土毕，将物料用干净的隔膜泵打入萃取罐中，搅拌30分钟，静止30分钟，分料。下层水相入反应罐中。上层有机层留在萃取罐中待用。分料毕，往反应罐中加入异丙醚13kg，乙酸乙酯19kg搅拌30分钟，静止60分钟。分料，下层水相装入pe桶中，待处理。有机相加入萃取罐中。开启搅拌，加入预先用455kg饮用水和53.8kg30％盐酸配制的稀盐酸。加酸毕，开始冷冻降温结晶。当温度降到5-10℃时，准备离心过滤。每车放料于离心机转鼓的2/3，全速离心至脱干，出料，得美喹他嗪粗品40.6kg。
开启反应罐的真空，将247.5kg饮用水抽入反应罐中，加入本批量的美喹他嗪的粗品。加热升温至40-45℃，保温30分钟，待物料完全溶解澄清后加入19.2kg30％的盐酸，搅拌降温，内温降到25℃时，搅拌保温30分钟，准备过滤。当物料温度降到25℃以下，打开反应罐的底阀，把物料泄到离心机中离心过滤。每车放料到离心机转鼓的2/3，慢慢的开启离心机，待物料甩平后，全速离心至脱干，出料得39.9kg。
(3)用真空将114kg甲醇吸入反应罐中，打开加料口，加入美喹他嗪的盐酸盐，加入活性炭5.2kg。加完后，盖好加料口，缓慢加热，当内温到达40-45℃时，物料完全溶解，保温1小时。降温至30-35℃，过滤活性炭，滤液滤干后，用26kg甲醇冲洗反应罐罐壁及相关管道和淋洗滤饼。甩干滤液。滤液入贮罐储存待用，固体装pe袋待处理。过滤毕，将贮罐中滤液转料入反应罐中加水22.5kg，加热升温至45℃后，加入22％氨水22kg。加毕测ph值为9，合格后降温。当内温降到30℃时，快速加入饮用水360kg。加完后，搅拌20分钟，准备离心过滤。打开反应罐的底阀，将物料泄至离心机中离心过滤。全速离心脱干出料。过滤毕，在反应罐中加入112.5kg饮用水，开启搅拌，加入刚才过滤出来的物料。搅拌30分钟后，准备离心过滤。打开反应罐的底阀把物料泄到离心机中离心过滤。每车放料到离心机转鼓的2/3，全速离心脱干，出料38.4kg。
在反应罐中加入285kg甲醇，开启搅拌，加入美喹他嗪粗品，缓慢加热。当内温达到60℃时，保温20分钟，待物料完全溶解后，开始压滤。用小于0.05mpa的压缩空气，将物料经过过滤器压入结晶罐中。物料压毕，用20kg甲醇冲洗反应罐和相关管道，一起压入结晶罐中。进料毕，开启结晶罐的搅拌，加入56kg纯化水。开始降温结晶。当内温降到5℃以下，搅拌60分钟准备过滤。将冷冻好的物料泄到离心机中离心过滤，每车用质量比为1:1的甲醇和纯化水混合溶液(共计30kg)淋洗滤饼，全速离心脱干，出料36.8kg。干燥后得34.5kg，总收率85％，纯度99.82％。
实施例2
(1)向5l反应瓶内充氮气20分钟，同时，将1400g二乙二醇二甲醚抽入清洁干燥的加料漏斗中待用。充氮气后，投入cl-吩噻嗪500g和叔丁醇钾205kg，盖好加料口。从贮罐中快速加入二乙二醇二甲醚1400g。加完后，开启搅拌，使物料自然放热升温，保持在55-65℃保温2小时。保温毕，加热到70℃，保温1小时后，取样检测(hplc)，判定反应终点(mqt2≤0.2％)。反应完全后，加饮用水1500g，加热升温，当内温达到90℃时，回流保温30分钟。保温毕，开始降温，当温度降到20℃时，补加饮用水700g。继续降温至5℃时，搅拌30分钟，过滤。过滤用240g甲醇加300g水的混合液淋洗瓶壁及物料，待物料抽干。90℃烘箱进行烘干，得422.6g，收率94.14％，纯度98.77％。
(2)向20l合成罐中充氮气20分钟，用干燥清洁的隔膜泵将三氟乙酸720g打入合成罐中，并用220g甲苯清洗隔膜泵和相关管道。打开加料口，加入三乙基硅烷180g。盖好加料口，开启搅拌准备冷冻降温。当内温降到0-10℃时，将422.6ge-吩噻嗪分10次加入合成罐中，每次间隔30分钟，每次加料时控制温度5-18℃。加料毕，内温保持在8-12℃，保温30分钟。保温毕，加热升温至28-32℃之间，保温2小时，保温毕，取样检测(hplc)，mqt3≤0.3％时反应完全。反应完全后，加入饮用水6.2kg，开启搅拌分多次把680g碳酸钠加入，待碳酸钠完全溶解。加入异丙醚1.5kg和乙酸乙酯1.9kg，硅藻土81kg。开始降温。当温度降到20℃时，将内温维持在20-30℃之间，搅拌30分钟，静止30分钟。测下层水层ph值大于等于8.0合格后，开始过滤硅藻土，液体入清洁的桶待用，固体弃去待处理。过滤硅藻土毕，将物料用干净的隔膜泵打入20l合成罐中，搅拌30分钟，静止30分钟，分料。分去下层水相，上层有机层待用。分料毕，往反应罐中加入异丙醚150g，乙酸乙酯225g搅拌30分钟，静止30分钟。分料，分去下层水相。开启搅拌，加入预先用5kg饮用水和600g30％盐酸配制的稀盐酸。加酸毕，开始冷冻降温结晶。当温度降到5-10℃时，准备抽真空过滤，出料，得美喹他嗪湿品446g。
2.7kg饮用水加入反应罐中，加入本批量的美喹他嗪的粗品。加热升温至40-45℃，保温30分钟，待物料完全溶解澄清后加入220g30％的盐酸，搅拌降温，内温降到25℃时，搅拌保温30分钟，准备过滤。当物料温度降到20℃以下，过滤物料，得411g。
(3)将1.3kg甲醇吸入反应罐中，打开加料口，加入美喹他嗪的盐酸盐，加入活性炭50g。加完后，盖好加料口，缓慢加热，当内温到达40-45℃时，物料完全溶解，保温1小时。降温至30-35℃，过滤活性炭，滤液滤干后，用300g甲醇冲洗反应罐罐壁和淋洗滤饼。过滤毕，滤液转料入反应罐中加水250g，加热升温至45℃后，加入22％氨水250g。加毕测ph值为9，合格后降温。当内温降到30℃时，快速加入饮用水50g。加完后，搅拌20分钟，准备过滤。用1kg水冲洗反应罐罐壁和淋洗滤饼，出料392.6g。
在反应罐中加入3.2kg甲醇，开启搅拌，加入美喹他嗪粗品，缓慢加热。当内温达到60℃时，保温20分钟，待物料完全溶解后，加入630g纯化水。开始降温结晶。当内温降到5℃以下，搅拌60分钟准备过滤。用质量比为1:1的甲醇和纯化水混合溶液冲洗瓶壁及淋洗滤饼，出料382g。干燥后得362g，总收率80.64％，纯度99.88％。