本发明涉及一种阿哌沙班的制备方法，属于医药化学技术领域。
背景技术：
阿哌沙班(apixaban，ⅰ)，化学名为l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，是由百时美施贵宝公司和辉瑞公司联合研制的一种新型直接xa因子抑制剂，于2011年3月获得欧盟批准，于2012年12月28日获得美国fda批准上市，商品名为eliquis，用于预防髋关节或膝关节置换术成年患者出现的静脉血栓栓塞症(vte)和房颤。
阿哌沙班的化学结构式如下所示：
专利文献wo2003049681、wo2004083177提出了两条制备阿哌沙班的路线，其一为以哌啶-2-酮为原料，经五氯化磷氯代得到3,3-二氯哌啶-2-酮、碳酸钾作用下消除一分子氯化氢得到3-氯-5,6-二氢吡啶-2(1h)-酮，再与吗啉经取代反应得到3-吗啉-4-基-5,6-二氢吡啶-2(1h)-酮，然后与(z)-2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯环加成、三氟乙酸作用生成1-(4-甲氧基苯基)7-氧代-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯，再与1-(4-碘苯基)-2-哌啶酮缩合得到1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]-吡啶-3-甲酸，经氯甲酸异丁酯酯化、氨水氨解得到阿哌沙班，总收率为5.2％。其二，以1-(4-碘苯基)-3,3-二氯哌啶-2-酮为原料，与吗啉经取代反应得到1-(4-碘苯基)-3-吗啉-4-基-5,6-二氢吡啶-2(1h)-酮，然后与哌啶-2-酮于溴化亚铜-三苯基膦催化下制备1-[4-(2-氧代哌啶基)苯基]-3-吗啉-4-基-5,6-二氢吡啶-2(1h)-酮，与(z)-2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯环加成、盐酸作用生成1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]-吡啶-3-甲酸乙酯，经甲醇钠催化甲酰胺氨解得到阿哌沙班，总收率为31.1-32.0％。上述两条路线的反应方程式描述为如下合成路线1。
合成路线1
上述阿哌沙班的两条制备路线中，所用原料(z)-2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯、1-(4-碘苯基)-2-哌啶酮价格高，反应步骤多，操作繁琐，总收率低，废水量大，不利于工业化生产。
中国专利文献cn10267531a以对硝基苯胺为原料，经5-氯正戊酰氯酰胺化反应、强碱氢化钠缩合得到1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮，然后五氯化磷-氯苯作用下进行氯代得到3,3-二氯-1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮，碳酸钾作用下消除氯化氢得到1-(4-硝基苯基)-3-氯-5,6-二氢吡啶-2(1h)-酮，与(z)-2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯经[3+2]环合反应、催化加氢还原硝基得到l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-氨基苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯，再一次与5-氯正戊酰氯酰胺化反应、强碱氢化钠缩合得到l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯，经甲醇钠催化甲酰胺氨解制备阿哌沙班，总收率约14.5％，相应的反应方程式描述为如下合成路线2。
合成路线2
该方法所用原料(z)-2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯价格高，操作繁琐，总收率低，三废量大，不利于工业化生产。
“中国药物化学杂志，2013年23卷5期，383-388”以环戊酮肟为原料，经过beckmann重排、双氯取代得到3,3-二氯哌啶-2-酮，然后与吗啉缩合、强碱作用下与对氟硝基苯进行亲核取代得到关键中间体3-吗啉-4-基-1-(4-硝基苯基)-5,6二氢-1h-吡啶-2-酮。上述关键中间体与对甲氧基苯胺经japp-klingmann反应得到的中间体2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)腙乙酸乙酯，经[3+2]环加成、脱吗啉基得到l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-硝基苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯，硝基还原为氨基，5-氯正戊酰氯酰胺化、强碱下环合、氨解得到阿哌沙班，总收率32.5％。相应的反应方程式描述为如下合成路线3。
合成路线3
但是该路线步骤长，操作繁琐，废水量大，不利于绿色工业化生产。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明提供一种操作简便、安全绿色、低成本、高收率、高纯度的阿哌沙班的制备方法。
术语说明：
式ⅱ化合物：3-甲酰基甲基正戊二酸单酯单酰胺；
式iii化合物：1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮-4-乙酰胺；
式ⅳ化合物：1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮-3,3-二卤代-4-二卤代乙酰胺；
式ⅴ化合物：l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-硝基苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺；
式ⅵ化合物：l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-氨基苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺。
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，并以结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种阿哌沙班的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂a中，在还原剂的作用下，式ⅱ化合物和4-硝基苯胺经还原胺化、分子内酰胺化反应生成式iii化合物；
其中，式ⅱ化合物结构式中，r为-ch3、-c2h5、-c3h7、-c4h9、-ch2ph；其中ph代表苯基；
(2)于溶剂b中，式iii化合物和卤代试剂发生卤代反应，得到式ⅳ化合物；
其中，式ⅳ化合物结构式中，x为cl或br；
(3)于溶剂c中，在碱的催化下，式ⅳ化合物和4-甲氧基苯肼盐酸盐缩合得到式ⅴ化合物；
(4)于溶d中，在加氢催化剂的催化下，式ⅴ化合物经氢化还原反应制备式ⅵ化合物；
(5)于溶剂e中，在还原剂f的作用下，式ⅵ化合物和5-氧代正戊酸酯经还原胺化、分子内酰胺化反应生成阿哌沙班(ⅰ)。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述溶剂a为甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷或氯苯中的一种或两种以上的组合；步骤(1)中所述溶剂a和式ⅱ化合物的质量比为(5-20):1；优选的，步骤(1)中所述溶剂a和式ⅱ化合物的质量比为(5-10):1。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钾、硼氢化钠或硼氢化钾中的一种或两种以上的组合。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述式ⅱ化合物为3-甲酰基甲基正戊二酸单甲酯单酰胺、3-甲酰基甲基正戊二酸单乙酯单酰胺、3-甲酰基甲基正戊二酸单异丙酯单酰胺、3-甲酰基甲基正戊二酸单叔丁酯单酰胺或3-甲酰基甲基正戊二酸单苄酯单酰胺中的一种。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述还原剂、4-硝基苯胺和式ⅱ化合物的摩尔比为(0.5-2.0):(0.9-1.5):1。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述还原胺化反应温度为20-100℃；优选的，步骤(1)中所述还原胺化反应温度为40-70℃。反应时间为2-10小时；优选的，反应时间为5-7小时。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述分子内酰胺化反应温度为50-130℃；优选的，步骤(1)中所述分子内酰胺化反应温度为90-110℃。反应时间为2-8小时；优选的，反应时间为4-6小时。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述溶剂b为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯中的一种或两种以上的组合；步骤(2)中所述溶剂b和式iii化合物的质量比为(5-50):1；优选的，步骤(2)中所述溶剂b和式iii化合物的质量比为(15-20):1。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述卤代试剂为氯气、五氯化磷、硫酰氯、溴素或五溴化磷中的一种；步骤(2)中所述卤代试剂和式iii化合物的摩尔比为(1.0-8.0)：1；优选的，步骤(2)中所述卤代试剂和式iii化合物的摩尔比为(2.0-4.0)：1。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述卤代反应温度为20-90℃；优选的，步骤(2)中所述卤代反应温度为40-70℃。反应时间为2-8小时；优选的，反应时间为3-5小时。
根据本发明，优选的，步骤(3)中所述溶剂c为甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈或氯苯中的一种或两种以上的组合；步骤(3)中所述溶剂c和式ⅳ化合物的质量比为(5-30):1；优选的，步骤(3)中所述溶剂c和式ⅳ化合物的质量比为(5-10):1。
根据本发明，优选的，步骤(3)中所述碱为无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合，有机碱选自三甲胺、三乙胺、三正丁胺之一或组合；步骤(3)中所述碱和式ⅳ化合物的摩尔比为(3.0-6.0):1。
根据本发明，优选的，步骤(3)中所述4-甲氧基苯肼盐酸盐和式ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-1.5)：1。
根据本发明，优选的，步骤(3)中所述缩合反应的温度为30-100℃；优选的，步骤(3)中所述缩合反应的温度为50-80℃。反应时间为2-10小时；优选的，反应时间为3-6小时。
根据本发明，优选的，步骤(4)中所述溶剂d为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚或1,2-二甲氧基乙烷中的一种或两种以上的组合；步骤(4)中所述溶剂d和式ⅴ化合物的质量比为(5-25):1；优选的，步骤(4)中所述溶剂d和式ⅴ化合物的质量比为(10-20):1。
根据本发明，优选的，步骤(4)中所述加氢催化剂为钯炭或兰尼镍。
优选的，所述钯炭的质量为式ⅴ化合物质量的0.5％-10％；进一步优选的，所述钯炭的质量为式ⅴ化合物质量的1％-5％，钯碳中钯的质量含量为5％。
优选的，所述兰尼镍的质量为式ⅴ化合物质量的5％-25％；进一步优选的，所述兰尼镍的质量为式ⅴ化合物质量的10％-15％，兰尼镍中镍的质量含量为50％。
根据本发明，优选的，步骤(4)中所述氢化还原反应温度为0-80℃，氢气压力为0.1-0.5mpa；优选的，步骤(4)中所述氢化还原反应温度为40-65℃，氢气压力为0.2-0.4mpa。步骤(4)中所述氢化还原反应时间为3-10小时；优选的，步骤(4)中所述氢化还原反应时间为4-8小时。
根据本发明，优选的，步骤(5)中所述溶剂e为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷或氯苯中的一种或两种以上的组合；步骤(5)中所述溶剂e和式ⅵ化合物的质量比为(10-30):1；优选的，步骤(5)中所述溶剂e和式ⅵ化合物的质量比为(15-22):1。
根据本发明，优选的，步骤(5)中所述还原剂f为三乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钾、硼氢化钠或硼氢化钾中的一种或两种以上的组合。
根据本发明，优选的，步骤(5)中所述5-氧代正戊酸酯为5-氧代正戊酸甲酯、5-氧代正戊酸乙酯、5-氧代正戊酸异丙酯、5-氧代正戊酸叔丁酯或5-氧代正戊酸苄酯中的一种。
根据本发明，优选的，步骤(5)中所述还原剂f、5-氧代正戊酸酯和式ⅵ化合物的摩尔比为(1.0-4.0):(0.9-1.6):1。
根据本发明，优选的，步骤(5)中所述还原胺化反应温度为20-100℃；优选的，步骤(5)中所述还原胺化反应温度为40-70℃。反应时间为2-10小时；优选的，反应时间为5-7小时。
根据本发明，优选的，步骤(5)中所述分子内酰胺化反应温度为50-130℃；优选的，步骤(5)中所述分子内酰胺化反应温度为90-110℃。反应时间为2-8小时；优选的，反应时间为4-6小时。
本发明方法描述为以下合成路线4：
合成路线4
其中，式ⅱ化合物结构式中，r为-ch3、-c2h5、-c3h7、-c4h9、-ch2ph；其中ph代表苯基；式ⅳ化合物结构式中，x为cl或br。
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明提供了一种新的阿哌沙班的制备路线，该路线利用3-甲酰基甲基正戊二酸单酯单酰胺(ⅱ)和4-硝基苯胺为原料，经还原胺化、分子内酰胺化反应生成1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮-4-乙酰胺(iii)，然后和卤代试剂反应得到卤代化合物1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮-3,3-二卤代-4-二卤代乙酰胺(ⅳ)，和4-甲氧基苯肼盐酸盐缩合得到l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-硝基苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(v)，再经氢化还原反应，和5-氧代正戊酸酯经还原胺化、分子内酰胺化反应生成阿哌沙班(ⅰ)。
2、本发明所用原料廉价，原料及中间产物稳定性好，成本低；本发明方法步骤简单，操作简便，只需5步即可制备阿哌沙班，工艺流程简短，反应条件温和；本发明各步骤反应废水量少，三废少，绿色环保，有利于阿哌沙班的工业化生产。
3、本发明各步反应官能团反应位点单一，反应选择性高，产品纯度和收率高(总收率达66.4％)，反应过程中原子经济性高。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。
实施例1：1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮-4-乙酰胺(iii)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入50克甲醇，60克甲苯，13.8克(0.1摩尔)4-硝基苯胺，4.5克硼氢化钠，19.0克(0.1摩尔)3-甲酰基甲基正戊二酸单甲酯单酰胺(ⅱ)，60至65℃搅拌反应5小时，95至100℃搅拌反应5小时，同时蒸馏回收甲醇。冷却至20至25℃，用20wt％氯化铵水溶液酸化体系ph值4.0-4.5，加入100克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次20克，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷和甲苯，得到24.6克1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮-4-乙酰胺，收率为88.8％，液相纯度99.3％。
实施例2：1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮-4-乙酰胺(iii)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入50克四氢呋喃，60克甲苯，13.8克(0.1摩尔)4-硝基苯胺，30.5克三乙酰氧基硼氢化钠，19.0克(0.1摩尔)3-甲酰基甲基正戊二酸单甲酯单酰胺(ⅱ)，50至55℃搅拌反应6小时，95至100℃搅拌反应5小时，同时蒸馏回收四氢呋喃。冷却至20至25℃，用20wt％氯化铵水溶液酸化体系ph值4.0-4.5，加入100克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次20克，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷、四氢呋喃和甲苯，得到24.9克1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮-4-乙酰胺，收率为89.9％，液相纯度99.4％。
实施例3：1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮-3,3-二氯-4-二氯乙酰胺(ⅳ1)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入220克1,2-二氯乙烷，13.9克(0.1摩尔)实施例1制备的1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮-4-乙酰胺(iii)，52.5克五氯化磷，50至55℃之间搅拌反应5小时。冷却至20至25℃，将所得反应混合物慢慢加到100克1,2-二氯乙烷和300克碎冰中，并不断搅拌，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取3次，每次20克，合并有机相，蒸馏回收1,2-二氯乙烷，得到21.2克浅棕色粘稠液体1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮-3,3-二氯-4-二氯乙酰胺，直接用于下一步操作(实施例5)。
实施例4：1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮-3,3-二溴-4-二溴乙酰胺(ⅳ2)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入220克1,2-二氯乙烷，13.9克(0.1摩尔)实施例2制备的1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮-4-乙酰胺(iii)，35克溴素，40至45℃之间搅拌反应5小时。冷却至20至25℃，将所得反应混合物慢慢加到100克1,2-二氯乙烷和300克碎冰中，并不断搅拌，分层，水层用1,2-二氯乙烷萃取3次，每次20克，合并有机相，蒸馏回收1,2-二氯乙烷，得到30.5克棕色粘稠液体1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮-3,3-二溴-4-二溴乙酰胺，直接用于下一步操作(实施例6)。
实施例5：l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-硝基苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(ⅴ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入180克甲醇，10.5克(0.06摩尔)4-甲氧基苯肼盐酸盐，21.2克浅棕色粘稠液体1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮-3,3-二氯-4-二氯乙酰胺(ⅳ1)(实施例3所得)，40.0克碳酸钾，70至75℃搅拌反应5小时，过滤，滤饼依次用水洗涤两次，每次20克，20克甲醇洗涤一次，干燥，得到17.2克l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-硝基苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，收率为84.6％(以式iii化合物为起始原料计算的收率)，液相纯度99.1％。
实施例6：l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-硝基苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(ⅴ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入180克甲醇，10.5克(0.06摩尔)4-甲氧基苯肼盐酸盐，30.5克棕色粘稠液体1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮-3,3-二溴-4-二溴乙酰胺(ⅳ2)(实施例4所得)，30.5克三乙胺，60至65℃搅拌反应6小时，过滤，滤饼依次用水洗涤两次，每次20克，20克甲醇洗涤一次，干燥，得到17.4克l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-硝基苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，收率为85.5％(以式iii化合物为起始原料计算的收率)，液相纯度98.9％。
实施例7：l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-氨基苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(ⅵ)的制备
向500毫升不锈钢压力釜内加入120克甲醇、8.2克(0.02摩尔)实施例6制备的l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-硝基苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(ⅴ)，0.3克5wt％钯碳催化剂(钯碳中钯的质量含量为5％)，氮气置换三次后，通入氢气，保持氢气压力为0.2-0.3mpa，50-55℃反应6小时。氮气置换三次，过滤除去钯碳，滤液浓缩，干燥得7.3克l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-氨基苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，收率96.8％，液相纯度99.7％。
实施例8：l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-氨基苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(ⅵ)的制备
向500毫升不锈钢压力釜内加入150克异丙醇、8.2克(0.02摩尔)实施例5制备的l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-硝基苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(ⅴ)，1.1克50wt％兰尼镍催化剂(兰尼镍中镍的质量含量为50％)，氮气置换三次后，通入氢气，保持氢气压力为0.2-0.3mpa，60-65℃反应5小时。氮气置换三次，过滤除去兰尼镍，滤液浓缩，干燥得7.2克l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-氨基苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，收率95.5％，液相纯度99.6％。
实施例9：阿哌沙班(ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入30克甲醇，30克甲苯，3.8克(0.01摩尔)实施例7制备的l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-氨基苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(ⅵ)，1.2克硼氢化钠，1.8克(0.014摩尔)5-氧代正戊酸甲酯，50至55℃搅拌反应6小时，然后95至100℃搅拌反应5小时，同时蒸馏回收甲醇。冷却至20至25℃，用20wt％氯化铵水溶液酸化体系ph值4.0-4.5，过滤，滤饼依次用水洗涤两次，每次20克，20克甲醇洗涤一次，干燥，得到4.1克阿哌沙班，收率为89.2％，液相纯度99.7％。
1hnmr(频率400mhz，溶剂为全氘代二甲亚砜)：
1.4-1.6(多重峰，4h)，2.2(三重峰，2h),2.7(三重峰，2h),3.2(三重峰，2h),3.3(三重峰，2h)，3.7(单峰，3h)，4.7(宽峰，2h),6.7(双重峰，2h),7.0(双重峰，2h)，7.1(双重峰，2h),7.6(双重峰，2h)。
实施例10：阿哌沙班(ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入30克乙醇，30克甲苯，3.8克(0.01摩尔)实施例8制备的l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-氨基苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(ⅵ)，3.5克三乙酰氧基硼氢化钠，2.2克(0.015摩尔)5-氧代正戊酸乙酯，50至55℃搅拌反应6小时，然后95至100℃搅拌反应5小时，同时蒸馏回收乙醇。冷却至20至25℃，用20wt％氯化铵水溶液酸化体系ph值4.0-4.5，过滤，滤饼依次用水洗涤两次，每次20克，20克甲醇洗涤一次，干燥，得到4.0克阿哌沙班，收率为87.1％，液相纯度99.8％。
对比例1：1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮-4-乙酰胺(iii)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入50克甲醇，60克甲苯，13.8克(0.1摩尔)4-硝基苯胺，4.5克硼氢化钠，19.0克(0.1摩尔)3-甲酰基甲基正戊二酸单甲酯单酰胺(ⅱ)，15至20℃搅拌反应8小时，95至100℃搅拌反应5小时，同时蒸馏回收甲醇。冷却至20至25℃，用20wt％氯化铵水溶液酸化体系ph值4.0-4.5，加入100克二氯甲烷，分层，水层用二氯甲烷萃取3次，每次20克，合并有机相，蒸馏回收二氯甲烷和甲苯，得到30.2克粘稠物，液相外标法分析1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮-4-乙酰胺含量为11.6％，液相收率为12.6％。
由本对比例可知，还原胺化反应温度较为重要，温度过低，1-(4-硝基苯基)哌啶-2-酮-4-乙酰胺的收率大幅度降低。
对比例2：阿哌沙班(ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入30克甲醇，30克甲苯，3.8克(0.01摩尔)实施例7制备的l-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-氨基苯基)-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(ⅵ)，1.2克硼氢化钠，1.8克(0.014摩尔)5-氧代正戊酸甲酯，15至20℃搅拌反应10小时，然后95至100℃搅拌反应5小时，同时蒸馏回收甲醇。冷却至20至25℃，用20wt％氯化铵水溶液酸化体系ph值4.0-4.5，过滤，滤饼依次用水洗涤两次，每次20克，20克甲醇洗涤一次，干燥，得到4.9克粘稠物，液相外标法分析阿哌沙班含量为9.2％，液相收率为9.8％。
由本对比例对比可知，还原胺化反应温度较为重要，温度过低，阿哌沙班的收率大幅度降低。