本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种jak1抑制剂filgotinib的合成方法。
背景技术：
软骨变性是很多疾病的标志，其中类风湿性关节炎和骨关节炎是最主要的。类风湿性关节炎(ra)是慢性关节变性疾病，其特征在于关节结构的炎症和破坏。当疾病未受抑制时，由于关节功能性的丧失导致实质性的失能和疼痛，甚至过早死亡。但是，目前尚没有有效的矫正类风湿性关节炎和骨关节炎疾病的药物。
janus激酶(jak)是转导细胞因子信号从膜受体到stat转录因子的细胞质酪氨酸激酶。现有技术已经描述了四种jak家族成员：jak1、jak2、jak3和tyk2。当细胞因子与其受体结合时，jak家族成员自磷酸化和/或彼此转磷酸化，随后stats磷酸化，然后迁移至细胞核内以调节转录。jak-stat细胞内信号转导适用于干扰素、大多数白细胞介素以及多种细胞因子和内分泌因子，例如epo、tpo、gh、osm、lif、cntf、gm-csf和prl(vainchenkerw.等人(2008))。vandeghinste等人(wo2005/124342)发现jak1可以作为靶点，对它的抑制对于数种疾病(包括oa)的治疗可能具有相关性。
wo2010/149769(menet和smits,2010)公开了化合物环丙烷甲酸{5-[4-(1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基甲基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2基}-酰胺(filgotinib，cas：1206161-97-8)，研究表明，filgotinib是jak抑制剂，更特别是jak1抑制剂，并且可用于治疗炎性病症、自身免疫疾病、增殖性疾病、变态反应、移植排斥、涉及软骨更新受损的疾病、先天性软骨畸形和/或与il6或干扰素分泌过多相关的疾病。
因此，开发出一种操作简单、易纯化、收率高的制备filgotinib的方法具有非常大的应用价值。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种简单、高效的的方法，来制备jak1抑制剂filgotinib。
本发明提供了一种filgotinib的制备方法，包括以下步骤：
(1)2-氨基-6-溴吡啶与对甲基苯衍生物反应，制备化合物1；
(2)化合物1与异硫氰酰甲酸乙酯反应，制备化合物2；
(3)化合物2与盐酸羟胺、n,n-二异丙基乙胺反应，制备化合物3；
(4)化合物3与环丙甲酰氯反应，得到化合物4；
(5)化合物4、n-溴代丁二酰亚胺与偶氮二异丁腈反应，得到化合物5；
(6)化合物5与硫代吗啉-1,1-二氧化物反应，得到filgotinib；
其中，所述对甲基苯衍生物选自对甲基苯硼酸、对甲基苯硼酸酯，化合物1的结构为
进一步地，步骤(1)中，所述反应的工艺包括：将2-氨基-6-溴吡啶、对甲基苯衍生物溶于反应溶剂，在催化剂存在下，于氮气氛围中加热反应，反应结束后提纯；
和/或，步骤(2)中，所述反应的工艺包括：将化合物1溶于反应溶剂，降温，然后加入异硫氰酰甲酸乙酯，加热反应，反应结束后提纯；
和/或，步骤(3)中，所述反应的工艺包括：将化合物2、盐酸羟胺和n,n-二异丙基乙胺溶于反应溶剂，加热反应，反应结束后提纯；
和/或，步骤(4)中，所述反应的工艺包括：将化合物3、催化剂溶于反应溶剂，然后滴加环丙甲酰氯，加热反应，反应结束后提纯；
和/或，步骤(5)中，所述反应的工艺包括：所述反应的工艺包括：将化合物4、n-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈溶于反应溶剂，加热反应，反应结束后提纯；
和/或，步骤(6)中，所述反应的工艺包括：将化合物5、硫代吗啉-1,1-二氧化物和催化剂溶于反应溶剂，加热反应，反应结束后提纯。
进一步地，步骤(1)中，所述对甲基苯衍生物选自对甲基苯硼酸。
进一步地，步骤(1)中，2-氨基-6-溴吡啶与对甲基苯衍生物的摩尔比为1：(1.1-1.5)；2-氨基-6-溴吡啶与反应溶剂的质量体积比为1：(10-30)g/ml；反应溶剂选自1,4-二氧六环和水的混合溶剂，所述1,4-二氧六环和水的体积比为(2-4)：1；反应的催化剂为醋酸钾和pd(dppf)cl2，醋酸钾和pd(dppf)cl2的摩尔比为(40-60)：1；
和/或，步骤(2)中，所述化合物1与异硫氰酰甲酸乙酯的摩尔比为1：(1：1.5)；化合物1与反应溶剂的质量体积比为1：(5-10)g/ml；反应溶剂选自有机溶剂；
和/或，步骤(3)中，所述化合物2、盐酸羟胺和n,n-二异丙基乙胺的摩尔比为1：(4-6)：(2-4)；化合物2与反应溶剂的质量体积比为1：(10-15)g/ml；反应溶剂选自有机溶剂；
和/或，步骤(4)中，所述化合物3、催化剂和环丙甲酰氯的摩尔比为1：(2-3)：(1.2-2)；所述催化剂选自碱；化合物3与反应溶剂的质量体积比为1：(5-10)g/ml；反应溶剂选自有机溶剂；
和/或，步骤(5)中，所述化合物4、n-溴代丁二酰亚胺与偶氮二异丁腈的摩尔比为1：(1.1-1.3)：(0.11-0.13)；化合物4与反应溶剂的质量体积比为1：(5-10)g/ml；反应溶剂选自有机溶剂；
和/或，步骤(6)中，所述化合物5、硫代吗啉-1,1-二氧化物和催化剂的摩尔比为1：(1.1-1.2)：(1.5-2.5)；所述催化剂选自碱；化合物5与反应溶剂的质量体积比为1：(5-10)g/ml；反应溶剂选自有机溶剂。
进一步地，步骤(1)中，所述2-氨基-6-溴吡啶与对甲基苯衍生物的摩尔比为1：1.2；2-氨基-6-溴吡啶与反应溶剂的质量体积比为1：20g/ml；反应溶剂选自1,4-二氧六环和水的混合溶剂，所述1,4-二氧六环和水的体积比为3：1；反应的催化剂为醋酸钾和pd(dppf)cl2，醋酸钾和pd(dppf)cl2的摩尔比为50：1；
和/或，步骤(2)中，所述化合物1与异硫氰酰甲酸乙酯的摩尔比为1：1.1；化合物1与反应溶剂的质量体积比为1：8g/ml；反应溶剂选自乙酸乙酯；
和/或，步骤(3)中，所述化合物2、盐酸羟胺和n,n-二异丙基乙胺的摩尔比为1：5：3；化合物2与反应溶剂的质量体积比为1：12.5g/ml；反应溶剂选自乙醇；
和/或，步骤(4)中，所述化合物3、催化剂和环丙甲酰氯的摩尔比为1：2.5：1.5；所述催化剂选自碳酸钾；化合物3与反应溶剂的质量体积比为1：7.8g/ml；反应溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺；
和/或，步骤(5)中，所述化合物4、n-溴代丁二酰亚胺与偶氮二异丁腈的摩尔比为1：1.2：0.12；化合物4与反应溶剂的质量体积比为1：8.6g/ml；反应溶剂选自四氯化碳；
和/或，步骤(6)中，所述化合物5、硫代吗啉-1,1-二氧化物和催化剂的摩尔比为1：1.125：2；所述催化剂选自碳酸钾；化合物5与反应溶剂的质量体积比为1：8.3g/ml；反应溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺。
进一步地，步骤(1)中，所述加热温度为回流温度，反应时间为10-15小时；
和/或，步骤(2)中，所述降温温度为-2～2℃，加热温度为40-60℃，反应时间为15-25小时；
和/或，步骤(3)中，所述反应时间为3-8小时；
和/或，步骤(4)中，所述加热温度为60-100℃，反应时间为2-6小时；
和/或，步骤(5)中，所述加热温度为回流温度，反应时间为8-12小时；
和/或，步骤(6)中，所述加热温度为60-100℃，反应时间为3-8小时。
进一步地，步骤(1)中，所述反应时间为13小时；
和/或，步骤(2)中，所述降温温度为0℃，加热温度为50℃，反应时间为20小时；
和/或，步骤(3)中，所述加热温度为回流温度，反应时间为5小时；
和/或，步骤(4)中，所述加热温度为80℃，反应时间为4小时；
和/或，步骤(5)中，所述反应时间为10小时；
和/或，步骤(6)中，所述加热温度为80℃，反应时间为5小时。
进一步地，步骤(1)中，所述提纯工艺为：于室温下，将反应结束后的体系调至酸性，析出固体，过滤，取固体，用碱性溶液溶解，然后用乙酸乙酯萃取，取有机相，浓缩；
和/或，步骤(2)中，所述提纯工艺为：将反应结束后的体系浓缩后加入正己烷，过滤，固体用正己烷洗涤，干燥；
和/或，步骤(3)中，所述提纯工艺为：于室温下向反应结束后的体系中加入正己烷，过滤，固体用甲基叔丁基醚洗涤，干燥；
和/或，步骤(4)中，所述提纯工艺为：于室温下向反应结束后的体系中加入水，用乙酸乙酯萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩；
和/或，步骤(5)中，所述提纯工艺为：于室温下，将反应结束后的体系过滤，取滤液，水洗、干燥后浓缩；
和/或，步骤(6)中，所述提纯工艺为：于室温下，将反应结束后的体系倒入冰水中，搅拌，过滤，取固体用甲基叔丁基醚洗涤，烘干。
进一步地，步骤(1)中，所述提纯工艺中，调至酸性是用2mol/l盐酸将反应结束后的体系的ph调至3～6，所述碱性溶液是2mol/l氢氧化钠水溶液；
和/或，步骤(2)中，所述提纯工艺中，过滤前加入的正己烷与反应溶剂的体积比为1：1.6；
和/或，步骤(3)中，所述提纯工艺中，所述正己烷与反应溶剂的体积比为1：1.7；
和/或，步骤(4)中，所述提纯工艺中：所述水与反应溶剂的体积比为0.8-1.2；
和/或，步骤(6)中，所述提纯工艺中：所述冰水与反应溶剂的体积比为3：1。
通过实验证明，本发明提供的制备jak1抑制剂filgotinib的方法采用先偶联再闭环的路线，原料便宜，反应操作简单，产物易纯化、收率高，适合商业规模化生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与试剂均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1、化合物filgotinib的合成
根据以下合成路线，制备化合物filgotinib：
1、6-(4-甲基苯基)-2-氨基吡啶(化合物1)的合成
将2-氨基-6-溴吡啶(50g，0.29mol)、对甲基苯硼酸(47g，0.35mol)、1,4-二氧六环(750ml)和水(250ml)加入到反应瓶中，再加入醋酸钾(85g，0.87mol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(pd(dppf)cl2，12.7g，0.0174mol)。通入氮气，加热至回流反应13h，tlc监控反应完全。降温至室温，加入2n盐酸至ph>3，析出固体，过滤，滤饼用2n氢氧化钠水溶液溶解，乙酸乙酯(300mlx3)萃取，浓缩有机相，得到产品6-(4-甲基苯基)-2-氨基吡啶(化合物1)144.7g，收率83.6％。
2、[6-(4-甲基苯基)吡啶-2-基硫代氨基甲酰]氨基甲酸乙酯(化合物2)的合成
将化合物1(100g，0.54mol)和乙酸乙酯(800ml)加入到反应瓶中，降温至0℃，滴加异硫氰酰甲酸乙酯(78g，0.59mol)。滴完后加热至50℃反应20h，tlc监控反应完全。浓缩后加入正己烷(500ml)稀释，过滤，滤饼用正己烷(200mlx2)洗涤两次，干燥得到[6-(4-甲基苯基)吡啶-2-基硫代氨基甲酰]氨基甲酸乙酯(化合物2)153.6g，收率90.2％。
3、5-(4-甲苯基)-[1,2,4]三噻唑[1,5-a]吡啶-2-胺(化合物3)的合成
将化合物2(80g，0.25mol)、盐酸羟胺(87g，1.25mol)、n,n-二异丙基乙胺(97g，0.75mol)和乙醇(1000ml)加入到反应瓶中，加热回流反应5h，tlc监控反应完全。加入600ml正己烷，降温至室温，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，干燥后得到5-(4-甲苯基)-[1,2,4]三噻唑[1,5-a]吡啶-2-胺(化合物3)47.9g，收率85.4％。
4、n-[5-(4-甲苯基)-[1,2,4]三噻唑[1,5-a]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺(化合物4)的合成将化合物3(90g，0.4mol)、碳酸钾(138g，1mol)和n,n-二甲基甲酰胺(700ml)加入到反应瓶中，再滴加环丙甲酰氯(52g，0.5mol)，滴完后加热至80℃反应4h，tlc监控反应完全。降温至室温，加入800ml水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到n-[5-(4-甲苯基)-[1,2,4]三噻唑[1,5-a]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺(化合物4)107.2g，收率91.7％。
5、n-[5(4-溴甲基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环并甲酰胺(化合物5)的合成将化合物4(105g，0.36mol)、n-溴代丁二酰亚胺(77g，0.43mol)、偶氮二异丁腈(7.1g，0.043mol)和四氯化碳(900ml)加入到反应瓶中，回流反应10h，tlc监控反应完全。降温至室温，过滤，滤液水洗、干燥后浓缩，得到固体。用正己烷(1000ml)洗涤，干燥后得到n-[5(4-溴甲基苯基)-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环并甲酰胺(化合物5)115.2g，收率86.2％。
6、n-(5-(4-((1,1-二氧代硫代吗啉)甲基)苯基)-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环并甲酰胺(filgotinib)的合成
将化合物5(60g，0.16mol)、硫代吗啉-1,1-二氧化物(24g，0.18mol)、碳酸钾(44.6g，0.32mol)和n,n-二甲基甲酰胺(500ml)加入到反应瓶中，加热至80℃反应5h，tlc监控反应完全。降温至室温，将反应液缓慢倒入1500ml冰水中，搅拌20分钟，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，烘干，得到n-(5-(4-((1,1-二氧代硫代吗啉)甲基)苯基)-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-2-基)环并甲酰胺(filgotinib)56.7g，收率82.5％。
取实施例1步骤6所得终产物，利用核磁氢谱(1h-nmr)和液质联用质谱仪(lcms)检测，结果如下：
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):0.78-0.90(4h,m,2×ch2),2.02(1h,br,ch),2.92(4h,m,2×ch2),3.52(4h,m,2×ch2),4.05(2h,s,ch2),7.33(1h,dd,arh),7.58(1h,dd,arh),7.68(1h,dd,arh),7.75(2h,m,arh),8.13(2h,m,arh),11.10(1h,brs,nh).
lcms:m/z426.0(m+h+).
根据结果可知本发明实施例1所得终产物即为化合物filgotinib。
综上，本发明提供了一种jak1抑制剂filgotinib的合成方法，本发明的合成方法采用先偶联再闭环的路线，原料便宜，反应操作简单，产物易纯化、收率高，适合商业规模化生产。