本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的制备方法。
背景技术：
α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物是一类重要的化学中间体，可用于制备异噁唑环。现有技术中，通常将β-二羰基化合物在乙酸酐溶剂存在的环境下反应。
cn104529924a公开了一种5-环丙基-4-[2-甲硫基-4-(三氟甲基)苯甲酰基]异恶唑的制备方法，cn105712944a公开了一种异噁唑类化合物及其中间体的制备方法，“异噁唑草酮的合成工艺研究”([d].上海:华东理工大学.2103)介绍了α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的合成机理，但是这三篇文献中均采用乙酸酐作为溶剂。
然而发明人在实践中发现，采用乙酸酐作为溶剂，会生成如下所示的乙酰化杂质，并且该杂质在后续处理中难度较大，因此有必要避免该杂质的产生。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是现有技术中，采用乙酸酐作为溶剂合成α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物时，难以控制杂质生产，从而影响产物纯度。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是提供了一种α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的制备方法，其包括以下步骤：
a、在路易斯酸存在的情况下，使式i化合物在羧酸类溶剂中与甲酰化试剂反应；
b、将步骤a所得产物与烷基化试剂反应，得到式ii所示α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物；
其中，r1为取代或未取代的苯环，r2为c1～c6烷基或3～6元环烷基，r3为c1～c6烷基。所述取代基为c1～c6烷氧基、c1～c6烷硫基或卤素取代的c1～c6烷基。
优选的，所述的α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的制备方法中，所述r1为
其中，所述的α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的制备方法中，所述路易斯酸选自氯化锌、四氯化钛、三氯化铝、甲基氯化铝、氯化锡、氯化铁、氯化亚铁、氯化铜、三氟化硼或三氟化硼乙醚。
优选的，所述的α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的制备方法中，所述路易斯酸为氯化锌。
其中，所述的α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的制备方法中，所述路易斯酸与式i化合物的摩尔比为0.1～6：1。
优选的，所述的α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的制备方法中，所述路易斯酸与式i化合物的摩尔比为0.1～1：1。
更优选的，所述的α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的制备方法中，所述路易斯酸与式i化合物的摩尔比为0.1：1。
其中，所述的α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的制备方法中，所述羧酸类溶剂为c2～c6的一元羧酸。
优选的，所述的α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的制备方法中，所述羧酸类溶剂为乙酸、正丙酸或正丁酸。
其中，所述的α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的制备方法中，所述羧酸类溶剂的用量为式i化合物质量的2～6倍。
优选的，所述的α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的制备方法中，所述羧酸类溶剂的用量为式i化合物质量的2～4倍。
其中，所述的α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的制备方法，所述甲酰化试剂为甲酸酯或原甲酸酯。
优选的，所述的α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的制备方法，所述甲酰化试剂为甲酸甲酯、甲酸乙酯、原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。
更优选的，所述的α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的制备方法，所述甲酰化试剂为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。
其中，所述的α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的制备方法，所述甲酰化试剂与式i化合物的摩尔比为1～10：1。
优选的，所述的α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的制备方法，所述甲酰化试剂与式i化合物的摩尔比为1～3：1。
其中，所述的α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的制备方法，所述烷基化试剂为根据r3结构选择相应的烷基化试剂，包括硫酸二烷基酯、原甲酸三烷基酯、三氟甲磺酸烷酯或卤代烷。
其中，所述的α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的制备方法，所述烷基化试剂为所述烷基化试剂与式i化合物的摩尔比为1～6：1。
优选的，所述的α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的制备方法，所述烷基化试剂为与式i化合物的摩尔比为1～3：1。
其中，所述的α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的制备方法，当r3为甲基时，烷基化试剂选自硫酸二甲酯、原甲酸三甲酯、三氟甲磺酸甲酯、氯甲烷、溴甲烷或碘甲烷。
优选的，所述的α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的制备方法，烷基化试剂为原甲酸三甲酯。
其中，所述的α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的制备方法，当r3为乙基时，烷基化试剂选自硫酸二乙酯、原甲酸三乙酯、三氟甲磺酸乙酯、氯乙烷、溴乙烷或碘乙烷。
优选的，所述的α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的制备方法，当r3为乙基时，烷基化试剂为原甲酸三乙酯。
其中，所述的α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的制备方法，步骤a的反应温度为20℃～100℃。
优选的，所述的α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的制备方法，步骤a的反应温度为50℃～90℃。
其中，所述的α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的制备方法，步骤b的反应温度为20℃～100℃。
优选的，所述的α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的制备方法，步骤b的反应温度为50℃～90℃。
其中，所述的α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的制备方法，当r3为甲基时，优选甲酰化试剂和烷基化试剂为原甲酸三甲酯，此时，原甲酸三甲酯在步骤a中全部加入，步骤a和步骤b采用一锅法进行；当r3为乙基时，优选甲酰化试剂和烷基化试剂均为原甲酸三乙酯，此时，原甲酸三乙酯在步骤a中全部加入，步骤a和步骤b采用一锅法进行。
其中，所述的α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的制备方法，当采用一锅法时，控制反应温度为20℃～100℃。
优选的，所述的α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的制备方法，当采用一锅法时，控制反应温度为50℃～90℃。
本发明的有益效果是：
本发明采用羧酸类溶剂，避免了乙酸酐作为反应溶剂时乙酸酐杂质的产生；同时加入路易斯酸，改善了单独使用羧酸类溶剂造成的产物收率偏低问题，使原料β-二羰基化合物的转化率和产物α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的产率基本能达到95％以上；本发明通过对反应条件进行创造性改进，提供了一条更高效合成α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的途径，有利于实现工业化应用。
具体实施方式
发明人在实践中发现，以如下所示的反应制备α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物(式ii)，当采用乙酸酐作为溶剂，会生成如下乙酰化杂质，并且该杂质在后续处理中难度较大。
发明人根据实验结果，分析生成乙酰化杂质的机理可能如下：β-二羰基化合物会和乙酸酐生成杂质，其原因在于β-二羰基化合物提供亲核中心，乙酸酐提供亲电中心，生成一个乙酰化的杂质；并且控制该杂质的难度极大，原因在于甲酰化试剂亦是提供亲电中心，和乙酸酐的性质相仿，温度太低，主反应慢副反应慢，温度太高主反应快副反应亦快。
发明人在试验中意外发现，当使用羧酸类溶剂替代乙酸酐作为反应溶剂时，可以有效避免上述乙酸酐杂质的产生。但是，采用羧酸类溶剂，式i化合物的转化率偏低，α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物(式ii)收率偏低，因此尽管本发明单独采用羧酸类溶剂可以有效避免乙酰化杂质的存在，与采用乙酸酐为溶剂时的反应效率相比，仍不适宜于工业生产。
为避免酰化杂质生成，同时尽可能提高原料β-二羰基化合物的转化率和产物α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的产率，发明人对反应条件进行了进一步优化。经过对大量添加剂进行筛选(如表1所示)，发明人进一步发现，加入路易斯酸可显著提高原料转化率和产物产率，并且路易斯酸仅与羧酸溶剂的组合效果较好，采用其他溶剂(如dmf、dmac、nmp、ch3cn等)，反应几乎不进行。
通过对反应条件的大量筛选，本发明提供的α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的制备方法，其包括以下步骤：
a、在路易斯酸存在的情况下，使式i化合物在羧酸类溶剂中与甲酰化试剂反应；
b、将步骤a所得产物与烷基化试剂反应，得到式ii所示α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物；
其中，r1为取代或未取代的苯环，r2为c1～c6烷基或3～6元环烷基，r3为c1～c6烷基。所述取代基为c1～c6烷氧基、c1～c6烷硫基或卤素取代的c1～c6烷基。
本发明中，当r1为
经过对路易斯酸的大量筛选，本发明中路易斯酸可选自氯化锌、四氯化钛、三氯化铝、甲基氯化铝、氯化锡、氯化铁、氯化亚铁、氯化铜、三氟化硼或三氟化硼乙醚；当路易斯酸为氯化锌时，效果最佳，此时无乙酰化杂质生成，且原料转化率和产物生产率基本可达98％以上。
本发明中，控制路易斯酸与式i化合物的摩尔比为0.1～6：1；优选为0.1～1：1；更优选为0.1：1，此时成本更低，且反应效果好。
本发明中，羧酸类溶剂可采用c2～c6的一元羧酸；优选为乙酸、正丙酸或正丁酸；羧酸类溶剂的用量为式i化合物质量的2～6倍；优选为2～4倍。
本发明中，甲酰化试剂为甲酸酯或原甲酸酯，包括甲酸甲酯、甲酸乙酯、原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯等；优选为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。本发明中，甲酰化试剂与式i化合物的摩尔比为1～10：1；优选为1～3：1。
本发明中，烷基化试剂可根据r3结构选择相应的烷基化试剂，包括硫酸二烷基酯、原甲酸三烷基酯、三氟甲磺酸烷酯或卤代烷等。所述烷基化试剂为所述烷基化试剂与式i化合物的摩尔比为1～6：1；优选为1～3：1。
更具体来讲，当r3为甲基时，烷基化试剂选自硫酸二甲酯、原甲酸三甲酯、三氟甲磺酸甲酯、氯甲烷、溴甲烷或碘甲烷；优选为原甲酸三甲酯。当r3为乙基时，烷基化试剂选自硫酸二乙酯、原甲酸三乙酯、三氟甲磺酸乙酯、氯乙烷、溴乙烷或碘乙烷；优选为原甲酸三乙酯。
本发明中，控制步骤a的反应温度为20℃～100℃，骤b的反应温度为20℃～100℃。由于温度对反应效果影响较大，升高温度可显著提高产物收率，因此优选的，步骤a的反应温度为50℃～90℃，步骤b的反应温度为50℃～90℃。
本发明中甲酰化试剂和烷基化试剂可为相同试剂，此时采用一锅法进行反应，将各物料在步骤a中全部加入；更具体而言，当r3为甲基时，优选甲酰化试剂和烷基化试剂为原甲酸三甲酯，此时，原甲酸三甲酯在步骤a中全部加入，步骤a和步骤b采用一锅法进行；当r3为乙基时，优选甲酰化试剂和烷基化试剂均为原甲酸三乙酯，此时，原甲酸三乙酯在步骤a中全部加入，步骤a和步骤b采用一锅法进行。具体操作为：在路易斯酸存在的情况下，使式i化合物在羧酸类溶剂中与原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯反应，得到式ii所示α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物。
当采用一锅法时，控制反应温度为20℃～100℃；优选为50℃～90℃。
为了加快反应速率，使反应正方向进行，上述方法中，可在反应时进行减压，以移出水或醇等副产物，一般来讲控制体系压强为10～100hpa，但不完全局限于此范围。
以下通过实例形式对本发明涉及的α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的制备方法做进一步说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
本发明试验例和实施例中反应式如下：
本发明为避免乙酸酐作为反应溶剂时乙酸酐杂质的产生，同时提高α-烷氧基亚甲基-β-二羰基化合物的产率，对反应条件进行大量筛选，结果见表1(实际筛选试验并不限于表1)。
具体操作：向250ml三口瓶加入20g(0.0662mol,1.0eq)化合物a，50g溶剂，19.6g(0.132mol,2eq)原甲酸三乙酯，不加添加剂或加入0.1eq添加剂，升温反应温度。待温度稳定后，常压或边反应边减压蒸馏(瓶内压强为50hpa)。反应至原料转化率基本不变后，降温至室温，分离或液相检测原料转化率、产物a产率和杂质含量。
表1筛选实验
注：1、产物a产率项中，a表示分离收率，其余数据来源液相254nm。
2、温度项中，b表示50～90℃均无反应，c表示边反应边减压蒸馏。
3、bf3在乙醚溶液中。
4、关于减压的影响：纯乙酸酐溶剂时是否减压的对反应效率基本无影响，乙酸+路易斯酸(特别是zncl2)时，减压收率更高，反应时间更短。
5、关于转化率：表中转化率较低时，以编号1转化率为43.4％为例，延长反应时间，原料转化率基本不变，产物及杂质收率基本不变，即延长反应时间对反应结果影响不大。
实施例一(表1编号1)
向250ml三口瓶加入20g(0.0662mol,1.0eq)化合物a，50g乙酸，19.6g(0.132mol,2eq)原甲酸三乙酯，升温至50℃反应。待温度稳定后开始边反应边减压蒸馏，内温50℃，隔膜真空泵显示反应瓶内压强为50hpa。反应8h，降温至室温，卸真空，卸真空时用氮气保护。得油状物24.6g，产物液相254nm相对含量40.2％。
实施例二(表1编号4)
向250ml三口瓶加入20g(0.0662mol,1.0eq)化合物a，50g乙酸，19.6g(0.132mol,2eq)原甲酸三乙酯，0.6g(0.00662mol,0.1eq)浓硫酸，升温至50℃反应。待温度稳定后开始边反应边减压蒸馏，内温50℃，隔膜真空泵显示反应瓶内压强为50hpa。反应8h，降温至室温，卸真空，卸真空时用氮气保护。得油状物24.7g，产物液相254nm相对含量53.3％。
实施例三(表1编号6)
向250ml三口瓶加入20g(0.0662mol,1.0eq)化合物a，50g乙酸，19.6g(0.132mol,2eq)原甲酸三乙酯，0.7g(0.00662mol,0.1eq)乙酸酐，升温至50℃反应。待温度稳定后开始边反应边减压蒸馏，内温50℃，隔膜真空泵显示反应瓶内压强为50hpa。反应8h，降温至室温，卸真空，卸真空时用氮气保护。得油状物24.4g，产物液相254nm相对含量45.6％。
实施例四(表1编号8)
向250ml三口瓶加入20g(0.0662mol,1.0eq)化合物a，50g乙酸，19.6g(0.132mol,2eq)原甲酸三乙酯，0.9g(0.00662mol,0.1eq)氯化锌，升温至50℃反应。待温度稳定后开始边反应边减压蒸馏，内温50℃，隔膜真空泵50hpa。hplc监控原料化合物a≤1％时，升温至内温55℃，提高隔膜真空泵至20hpa蒸出残余溶剂。降温至室温，卸真空，卸真空时用氮气保护。得油状物23.6g，产率99.2％，液相含量98.4％。无需进一步处理，直接加入乙醇、盐酸羟胺和水进行下一步反应，得产物b。
实施例五
向250ml三口瓶加入20g(0.0662mol,1.0eq)化合物a，50g乙酸，14.0g(0.132mol,2eq)原甲酸三甲酯，0.9g(0.00662mol,0.1eq)氯化锌，升温至50℃反应。待温度稳定后开始边反应边减压蒸馏，内温50℃，隔膜真空泵50hpa。hplc监控原料化合物a≤1％时，升温至内温55℃，提高隔膜真空泵至20hpa蒸出残余溶剂。降温至室温，卸真空，卸真空时用氮气保护。得油状物23.4g，产率99.0％，液相含量98.3％。无需进一步处理，直接加入乙醇，盐酸羟胺和水进行下一步反应，得产物b(r3为甲基)。
实施例六(表1编号13)
向250ml三口瓶加入20g(0.0662mol,1.0eq)化合物a，50g乙酸，19.6g(0.132mol,2eq)原甲酸三乙酯，1.1g(0.00662mol,0.1eq)氯化铁，升温至50℃反应。待温度稳定后开始边反应边减压蒸馏，内温90℃，隔膜真空泵显示反应瓶内压强为50hpa。反应8h，降温至室温，卸真空，卸真空时用氮气保护。得油状物24.9g，产物液相254nm相对含量95.6％。
实施例七(表1编号18)
向250ml三口瓶加入20g(0.0662mol,1.0eq)化合物a，50g乙酸，19.6g(0.132mol,2eq)原甲酸三乙酯，0.4g(0.00662mol,0.1eq)三氟化硼，升温至90℃反应。待温度稳定后开始边反应边减压蒸馏，内温90℃，隔膜真空泵显示反应瓶内压强为50hpa。反应8h，降温至室温，卸真空，卸真空时用氮气保护。得油状物24.9g，产物液相254nm相对含量95.4％。
实施例八(表1编号16)
向250ml三口瓶加入20g(0.0662mol,1.0eq)化合物a，50g乙酸，19.6g(0.132mol,2eq)原甲酸三乙酯，0.9g(0.00662mol,0.1eq)氯化铝，升温至50℃反应。待温度稳定后开始边反应边减压蒸馏，内温50℃，隔膜真空泵显示反应瓶内压强为50hpa。反应8h，降温至室温，卸真空，卸真空时用氮气保护。得油状物24.6g，产物液相254nm相对含量95.1％。
实施例九(表1编号19)
向250ml三口瓶加入20g(0.0662mol,1.0eq)化合物a，50g丙酸，19.6g(0.132mol,2eq)原甲酸三乙酯，0.9g(0.00662mol,0.1eq)氯化铝，升温至50℃反应。待温度稳定后开始边反应边减压蒸馏，内温50℃，隔膜真空泵显示反应瓶内压强为50hpa。反应8h，降温至室温，卸真空，卸真空时用氮气保护。得油状物25.6g，产物液相254nm相对含量97.1％。
实施例十
向250ml三口瓶加入20g(0.0662mol,1.0eq)化合物a，50gdmac，19.6g(0.132mol,2eq)原甲酸三乙酯，0.9g(0.00662mol,0.1eq)氯化铝，升温至50℃反应。待温度稳定后开始边反应边减压蒸馏，内温50℃，隔膜真空泵显示反应瓶内压强为50hpa。反应8h，降温至室温，卸真空，卸真空时用氮气保护。得油状物27.1g，产物液相254nm相对含量0％。