本发明涉及一种利用微反应器制备替诺福韦的方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovirdisoproxilfumarate,tdf,商品名viread)，是一种由美国gileadsciences公司生产的新型核苷酸类逆转录酶抑制剂(nrtis)，通过抑制hiv-1逆转录酶的活性抑制hiv病毒复制。其中，替诺福韦(i)是制备富马酸替诺福韦二吡呋酯的关键中间体，其结构式如下：
现有技术已有关于替诺福韦(i)制备的报道。
中国专利文献cn101870713a公开了一种替诺福韦酯的产业化生产工艺，其中涉及替诺福韦的制备，包括步骤：以腺嘌呤和r-碳酸丙烯酯为起始原料，制得(r)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤；经与对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯在醇镁的催化下进行缩合反应，制得(r)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤；然后于氢溴酸水溶液作用下经水解得到替诺福韦。但该发明使用氢溴酸水溶液为脱酯试剂，水解步骤的收率最高只有55％，收率较低；并且水解步骤会产生大量的废液，不利于环保。
中国专利文献cn104098605a公开了一种适合于工业化生产的替诺福韦制备方法，其是以中间体(r)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤为原料，在乙腈溶液中经三甲基溴硅烷催化水解而得到替诺福韦。但该发明使用三甲基溴硅烷，价格较高，导致成本较高；并且水解步骤收率最高为62.6％，虽比使用氢溴酸水溶液为脱酯试剂要高，但收率依然偏低。
中国专利文献cn106046055a公开了一种r-9-(2-膦酰甲氧基丙基)-腺嘌呤一水合物晶体的制备方法。其同样是以腺嘌呤和r-碳酸丙烯酯为起始原料，制得(r)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤；经与对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯在醇镁的催化下进行缩合反应，制得(r)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤；然后于三甲基氯硅烷和溴化钠作用下经水解得到替诺福韦。但该发明在水解过程中使用三甲基氯硅烷和溴化钠，成本虽然较三甲基溴硅烷有所降低，但是危废比较多，成本较高；并且总收率只有52％，收率偏低。
中国专利文献cn109384813a公开了一种制备富马酸替诺福韦二吡呋酯类似物的方法，其中涉及替诺福韦的制备。本发明以腺嘌呤为原料，在碱存在下与(r)-碳酸丙烯酯发生取代反应制备(r)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤，再与(二乙氧膦酰)甲基-4-甲基苯磺酸酯发生取代反应，再用浓盐酸溶液水解，结晶得到无水替诺福韦。该发明使用浓盐酸作为脱酯试剂，操作存在安全风险，废液量较大；且由(r)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤制备无水替诺福韦的收率最高仅为61％，收率依然偏低。
技术实现要素：
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种利用微反应器制备替诺福韦的方法。本发明脱酯反应采用氯化氢作为脱酯试剂，所用氯化氢价格低廉、成本低；采用定量反应，并利用微反应器技术进行脱酯反应，提高了反应压力、温度，增强混合效果；废液产生量少，绿色环保；反应速率快，反应效率高，副反应少，目标产物纯度和收率高，利于工业化生产。
术语说明：
式ii化合物：腺嘌呤；
式iii化合物：(r)-碳酸丙烯酯；
式iv化合物：(r)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤；
式v化合物：对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯；
式vi化合物：(r)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤；
式i化合物：替诺福韦。
本说明书中结构式编号和化合物编号具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种利用微反应器制备替诺福韦的方法，包括步骤：
(1)于溶剂a中、碱的催化下，式ii化合物和式iii化合物经反应制备式iv化合物；
(2)于溶剂b中、在叔丁醇镁作用下，式iv化合物和式v化合物反应制备式vi化合物；
(3)将式vi化合物溶于溶剂c中，得混合液；将混合液和氯化氢气体分别通入微反应器中，经脱酯反应制备得到替诺福韦。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述溶剂a为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、氮甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲基乙酰胺(dmac)或二甲基亚砜(dmso)；优选的，所述溶剂a为n,n-二甲基甲酰胺；所述溶剂a和式ii化合物的质量比为2:1～8:1，优选为3:1。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠；优选的，所述碱为氢氧化钠；所述碱的质量是式ii化合物质量的2％～8％，优选为5％。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述式iii化合物和式ii化合物的摩尔比为1.0～1.5：1。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述式ii化合物和式iii化合物的反应温度为100～135℃；优选的，所述式ii化合物和式iii化合物的反应温度为120～135℃。式ii化合物和式iii化合物的反应时间为5～8h。
根据本发明优选的，步骤(1)中，式ii化合物和式iii化合物的反应是于惰性气体保护下进行的；优选的，所述惰性气体为氮气。
根据本发明优选的，步骤(1)中，式ii化合物和式iii化合物反应后所得反应液的后处理方法如下：所得反应液温度降至室温，加入甲苯或乙醇进行结晶，然后经过滤、洗涤、干燥得到式iv化合物。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述溶剂b为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、氮甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲基乙酰胺(dmac)或二甲基亚砜(dmso)；优选的，所述溶剂b为n,n-二甲基甲酰胺；所述溶剂b和式iv化合物的质量比为1:2～1:4，优选为1:3。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述叔丁醇镁和式iv化合物的质量比为0.6～0.8：1。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述式v化合物和式iv化合物的摩尔比为1.2～1.4：1。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述式iv化合物和式v化合物的反应温度为70～90℃；优选的，所述式iv化合物和式v化合物的反应温度为80℃。式iv化合物和式v化合物的反应时间为3～7h；优选的，所述反应时间为5h。
根据本发明优选的，步骤(2)中，式iv化合物和式v化合物反应后所得反应液的后处理方法如下：反应完成后加入冰乙酸淬灭，减压蒸馏溶剂b后，加入二氯甲烷和水萃取分层，取有机层，然后经洗涤、干燥、减压蒸馏二氯甲烷、分离、干燥得式vi化合物。
根据本发明优选的，步骤(3)中，所述溶剂c为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、氮甲基吡咯烷酮(nmp)、二甲基乙酰胺(dmac)或乙腈；优选的，所述溶剂c为n,n-二甲基甲酰胺；所述溶剂c和式iv化合物的质量比为3～5:1，优选为4:1。
根据本发明优选的，步骤(3)中，所述脱酯反应制备替诺福韦包括步骤：
将混合液通入微反应器中进行预热至温度为120-140℃；通入氯化氢气体，微反应器中氮气背压，控制压力为10-20bar；氯化氢气体与混合液于120-140℃下充分混合反应，反应停留时间为2-5min。混合液流速和氯化氢气体流速可以等比例扩大，维持反应停留时间和反应温度不变，转化率则维持不变。
优选的，混合液流速为30g/min，氯化氢气体流速为800-1200ml/min。
优选的，所述混合反应温度为130℃。
根据本发明，所述微反应器可市购获得，其是由反应模块串联而成。通过控制反应模块的数量、混合液的流速可控制反应停留时间。
根据本发明优选的，步骤(3)中，所述氯化氢气体和式vi化合物的摩尔比为2:1-3:1。
根据本发明优选的，步骤(3)中，经脱酯反应所得反应液的后处理方法如下：向所得反应液中加入纯化水和二氯甲烷，萃取分层，水相调节ph为2.8-3.0，然后降温至0-5℃养晶1-3h，最后经过滤、干燥得到替诺福韦。
本发明的技术特点及有益效果如下：
1、本发明采用腺嘌呤和(r)-碳酸丙烯酯为原料经缩合反应制备(r)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤，然后在叔丁醇镁的作用下和对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯经缩合反应制备(r)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤；然后利用微反应器，采用氯化氢气体为脱酯试剂进行脱酯反应制备得到替诺福韦。
2、本发明脱酯反应中使用氯化氢气体作为脱酯试剂，不使用氢溴酸、三甲基溴硅烷、三甲基氯硅烷和溴化钠等，价格低廉、成本较低、废液产生量少、绿色环保。常压条件下采用氯化氢气体无法进行脱酯反应，采用微反应器后通过提高溶液体系的压力，提高反应温度、提高原料之间的接触程度等，促进氯化氢的酯解，从而促进脱酯反应；采用微反应器可使脱酯反应在较短时间内完成(反应停留时间2-5min)，不仅显著降低能耗，还大大提高了反应效率；并且能够实现连续化进料和出料，能够及时移走目标产物和反应放热，安全风险低，减少副反应等的发生。本发明方法目标产物收率和纯度高，水解单步收率可达95％，副产物少，副产物氯乙烷可回收利用，利于绿色工业化生产。
本发明反应路线如下所示：
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例中所述方法如无特殊说明均为常规方法；所用试剂如无特殊说明均可市购获得。
实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例中，所用微反应器，是康宁公司生产的g1玻璃材质反应器，其是由十二块玻璃模块串联构成(其中，玻璃模块依次称为第一个反应模块、第二个反应模块等)，每个模块持液量约8.2ml，玻璃模块中设计的是多个心形通道的串联，料液进入模块后，可以充分混合均匀，模块最前端采用高压泵进料，最后端有气液分离器，用于背压和气液分离，反应器耐高温和高压。
实施例1
一种利用微反应器制备替诺福韦的方法，包括步骤：
(1)将40g腺嘌呤(ii)、39.32g(r)-碳酸丙烯酯(iii)溶解在120gdmf中，加入2g氢氧化钠做催化剂，充分混合均匀后，氮气保护，升温至130℃反应7h，液相检测原料残留小于0.5％；降至室温，然后加入160g甲苯结晶，降温至5℃，养晶1h，过滤、洗涤，80℃干燥7h得到(r)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(iv)44g；产物纯度＞99％，摩尔收率77％。
(2)将40g步骤(1)得到的(r)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(iv)、30g叔丁醇镁、86.68g对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯(v)溶于120gdmf中，80℃反应5h后，检测hpa(式iv化合物)残留小于1％，加入冰乙酸淬灭，减压蒸馏除去dmf后，加入二氯甲烷和水萃取分层，取有机层，经洗涤、无水硫酸钠干燥、减压蒸馏二氯甲烷、过滤、80℃干燥7h，得到(r)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(vi)的固体60g，纯度＞98％，摩尔收率85％。
(3)将步骤(2)得到的(r)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(vi)固体40g溶解于160gdmf中，得混合液；将混合液通入微反应器中的第一个反应模块预热至130℃；控制混合液的流速30g/min；第二个反应模块通入氯化氢气体，微反应器中氮气背压，控制系统压力为10bar，氯化氢气体流速为900ml/min；气体与料液在模块中充分混合，在130℃下反应150s，氯化氢气体和式vi化合物总通入量的摩尔比为2.25:1；所得反应液降温至室温，然后滴入盛有400ml冷水的反应瓶中，降温至5-10℃，料液转移完毕后，加入200ml二氯甲烷，搅拌萃取分层，水相用氢氧化钠调ph为3.0，降温至0℃，养晶2h，过滤得到湿品，80℃真空干燥10h，得到产品32g，纯度大于99％，摩尔收率95％。
实施例2
一种利用微反应器制备替诺福韦的方法，包括步骤：
(1)将40g腺嘌呤(ii)、39.32g(r)-碳酸丙烯酯(iii)溶解在120gnmp中，加入2g氢氧化钠做催化剂，充分混合均匀后，氮气保护，升温至125℃反应7h，液相检测原料残留小于0.5％；降至室温，然后加入160g乙醇结晶，降温至5℃，养晶1h，过滤、洗涤，80℃干燥7h得到(r)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(iv)40g；产物纯度＞99％，摩尔收率70％。
(2)将40g步骤(1)得到的(r)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(iv)、28g叔丁醇镁、85g对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯(v)溶于120gnmp中，80℃反应5h后，检测hpa残留小于1％，加入冰乙酸淬灭，减压蒸馏除去nmp后，加入二氯甲烷和水萃取分层，取有机层，经洗涤、无水硫酸钠干燥，减压蒸馏二氯甲烷、过滤、80℃干燥7h，得到(r)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(vi)的固体58g，纯度＞98％，摩尔收率82％。
(3)将步骤(2)得到的(r)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(vi)固体40g溶解于160gnmp中，得混合液；将混合液通入微反应器中的第一个反应模块预热至130℃；控制混合液的流速30g/min；第二个反应模块通入氯化氢气体，微反应器中氮气背压，控制系统压力为10bar，氯化氢气体流速为900ml/min；气体与料液在模块中充分混合，在130℃下反应150s，氯化氢气体和式vi化合物总通入量的摩尔比为2.25:1；所得反应液降温至室温，然后滴入盛有400ml冷水的反应瓶中，降温至5-10℃，料液转移完毕后，加入200ml二氯甲烷，搅拌萃取分层，水相用氢氧化钠调ph为3.0，降温至0℃，养晶2h，过滤得到湿品，80℃真空干燥10h，得到产品30g，纯度大于99％，摩尔收率89％。
实施例3
一种利用微反应器制备替诺福韦的方法，包括步骤：
(1)将40g腺嘌呤(ii)、39.32g(r)-碳酸丙烯酯(iii)溶解在120gdmf中，加入2g氢氧化钠做催化剂，充分混合均匀后，氮气保护，升温至130℃反应7h，液相检测原料残留小于0.5％；降至室温，然后加入160g甲苯结晶，降温至5℃，养晶1h，过滤、洗涤，80℃干燥7h得到(r)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(iv)44g；产物纯度＞99％，摩尔收率77％。
(2)将40g步骤(1)得到的(r)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(iv)、30g叔丁醇镁、86.68g对甲苯磺酰氧基膦酸二乙酯(v)溶于120gdmf中，80℃反应5h后，检测hpa残留小于1％，加入冰乙酸淬灭，减压蒸馏除去dmf后，加入二氯甲烷和水萃取分层，取有机层，经洗涤、无水硫酸钠干燥，减压蒸馏二氯甲烷、过滤、80℃干燥7h，得到(r)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(vi)的固体60g，纯度＞98％，摩尔收率85％。
(3)将步骤(2)得到的(r)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(vi)固体40g溶解于160g乙腈中，得混合液；将混合液通入微反应器中的第一个反应模块预热至130℃；控制混合液的流速30g/min；第二个反应模块通入氯化氢气体，微反应器中氮气背压，控制系统压力为15bar，氯化氢气体流速为1200ml/min；气体与料液在模块中充分混合，在130℃下反应150s，氯化氢气体和式vi化合物总通入量的摩尔比为3:1；所得反应液降温至室温，然后滴入盛有400ml冷水的反应瓶中，降温至5-10℃，料液转移完毕后，加入200ml二氯甲烷，搅拌萃取分层，水相用氢氧化钠调ph为3.0，降温至0℃，养晶2h，过滤得到湿品，80℃真空干燥10h，得到产品25g，纯度大于98％，摩尔收率74％。
对比例1
一种制备替诺福韦的方法，如实施例1所述，所不同的是：步骤(3)中，采用釜式反应，即：将步骤(2)得到的(r)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(vi)固体40g溶解于160gdmf中，得混合液；将混合液加入反应釜中，加热至60℃；持续通入氯化氢气体，常压下、60℃反应5h；检测反应液中原料残留95％左右。
由本对比例可知，反应温度和反应压力对反应的进行具有重要影响，常压、低反应温度下，几乎不反应。
对比例2
一种制备替诺福韦的方法，如实施例1所述，所不同的是：步骤(3)中，采用釜式反应，即：将步骤(2)得到的(r)-9-[2-(二乙基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(vi)固体40g溶解于160gdmf中，得混合液；将混合液加入反应釜中，加热至130℃；持续通入氯化氢气体，常压下、130℃反应5h；检测反应液中原料残留93％左右。
由本对比例可知，反应压力对反应的进行具有重要影响，反应压力低，反应较慢，几乎不反应。