一种右布洛芬的制备方法与流程

本发明涉及有机合成
技术领域：
，尤其涉及一种右布洛芬的制备方法。
背景技术：
：将外消旋体分离出纯左旋体或纯右旋体的过程称为外消旋体的拆分，而化学法拆分则是常见的拆分方法之一。化学法使用拆分剂进行外消旋体的拆分，所用的拆分剂常是具有光学活性的有机酸碱。右布洛芬(dexibuprofen)为布洛芬的右旋体。研究发现，布洛芬的药理活性主要来自右旋体，与等剂量布洛芬消旋体相比具有更高的疗效，较小剂量即可达到治疗作用。右布洛芬与布洛芬的作用和用途相同，但前者剂量150mg和300mg分别与后者200mg和400mg疗效相当，在安全性和药动学特性方面优于布洛芬。因此需要将布洛芬拆分成右布洛芬。对比文件：申请号为“cn02138434.7”，名称为“右旋-布洛芬的制备”公开了由外消旋布洛芬((±)i)，采用主客体结晶-反应动力控制工艺，拆分获得右旋-布洛芬((+)i)的方法。以葡辛胺，或α-苯己胺、辛可尼丁、l-赖氨酸和葡甲胺((+)ii)为主体，外消旋-布洛芬((±)i)为客体，乙醇(iii)为溶剂，在常压和温度10～85℃下发生成盐反应。右旋-布洛芬((+)i)与主体拆分剂((+)ii)所生成的盐((+)i·(+)ii)以晶体形式析出，而左旋-布洛芬((-)i)与拆分剂((+)ii)所生成的盐((-)i·(+)ii)则溶解在溶剂中。分离出((+)i·(+)ii)盐，先在水中，用naoh溶液调ph≥10，滤出固体(+)ii后，用盐酸调ph1～2，析出(+)i。溶在溶剂中的盐(-)i·(+)ii，经消旋化回收((±)i)，再行拆分。各步操作严格控制物料比和温度，从而控制(+)i的拆分率和质量。一次拆分率27～33％，(+)i质量含量≥99.5％，比旋光度[α]d为56～59°。虽然该对比文件制备的拆分率高，然而按照工艺条件反应，制备的右旋胺盐熔点严重偏低，经过水解、酸化制得右布洛芬左旋体含量严重超出合格标准。如何对该工艺进行改进，使得右布洛芬的摩尔收率高的同时右旋胺盐的熔点达到了合格标准，成为亟待解决的技术问题。技术实现要素：本发明的目的在于克服现有技术之缺陷，提供了一种右布洛芬的制备方法，使得右布洛芬的摩尔收率高的同时右旋胺盐的熔点达到了合格标准。本发明是这样实现的：本发明目的在于提供一种右布洛芬的制备方法，所述方法包括如下步骤：步骤1、成盐反应制备右布洛芬葡辛胺盐：向反应釜投入甲苯后，投入布洛芬及葡辛胺，搅拌加热升温至76～80℃保温反应0.5h以上，将物料转入胺盐结晶釜，加纯化水后降温结晶，温度降至18～22℃后，离心分离并洗净，干燥后得到右布洛芬葡辛胺盐；所述布洛芬：葡辛胺：甲苯：纯化水的加料比为1：0.65～0.75：7.5～8：0.01～0.02；其中该比值中所述布洛芬、葡辛胺的单位为kg，所述甲苯、纯化水的单位为l；步骤2、水解反应析出葡辛胺：将步骤1所得右布洛芬葡辛胺盐加入碱性盐溶液中进行水解反应，析出葡辛胺并除去；步骤3、酸化反应析出右布洛芬：将步骤2除去葡辛胺后的物料用盐酸调节ph至1～2后，经降温离心后得右布洛芬湿粗品，再经精制后得右布洛芬成品。与现有技术相比，本发明具有如下优点和效果：一种右布洛芬的制备方法，本申请人采用右布洛芬拆分工艺：以甲苯为溶剂，以葡辛胺为拆分剂将布洛芬拆分制得胺盐，然后水解、酸化制得右布洛芬。在右布洛芬胺盐制备过程中，在葡辛胺，布洛芬，甲苯三种原辅料含水极低的情况下，按照工艺条件反应，制备的右旋胺盐熔点严重偏低(122℃～130℃)，经过水解、酸化制得右布洛芬左旋体含量严重超出合格标准。本申请人在一次工业生产中发现，甲苯回收套用过程中水洗后残余水分无意间竟然使右旋胺盐的熔点达到了合格标准。这表明拆分作用是需要少量水的，本申请人通过大量的创新性试验发现水量过多会溶解胺盐减少产量收率降低；水量过少胺盐熔点严重偏低，产品不合格；最终我们通过试验确定胺盐制备需要的水量为：加纯化水的体积与布洛芬重量的比值为0.01～0.02l：1kg，即原辅料升温反应转入结晶降温时加入该比例量的纯化水。最终使得右布洛芬的摩尔收率高的同时右旋胺盐的熔点达到了合格标准135～140℃。附图说明图1为本发明提供的一种右布洛芬的制备方法的流程图；图2为本发明实施例1所制备得到的右布洛芬红外光谱图；图3为本发明实施例1所制备得到的右布洛芬色谱图；图4为本发明实施例1所制备得到的右布洛芬有关物质的色谱图。具体实施方式实施例1一种右布洛芬的制备方法，所述方法包括：一、胺盐制备：1、按投料配比在反应釜中投入工艺用量甲苯(2448l)，加入约50l盐酸溶液(14～18％)，搅拌10分钟以上，静置10分钟以上，分掉盐酸层；再加入约200l饮用水，搅拌10分钟以上，静置10分钟以上，分掉水层。2、按照配比投入布洛芬315kg及葡辛胺216kg，密封孔盖，搅拌加热升温至76～80℃，保温0.5小时以上。3、将物料转入胺盐结晶釜，加纯化水约4.5l后降温结晶，温度降至18～22℃后，将物料放入离心机内甩干(10～15min)，然后用甲苯抄洗1次(30～50l)，漂洗一次(30～40l)。将物料装袋并称重得胺盐湿品；将胺盐湿品投入干燥器，控制水温85～95℃，真空度≤-0.09mpa，烘干3～6小时出料、装袋、称重。用取样瓶取样20～30g送检分析熔点。用熔点测试仪检测熔点为135℃～140℃。二、水解反应：1、在水解反应釜内按照投料配比加入饮用水936l、氢氧化钾59.4kg及上工序制备的1批右布洛芬葡辛胺盐300kg，然后密封孔盖。2、升温至45～55℃反应40～60分钟后，将物料转入水解冷冻釜，开启冰盐水降温至20℃以下。3、将冷冻好的物料放入离心机离心甩干，水洗1次(30～50l)，离心溶液及洗涤水抽至酸化釜中；离心滤饼为葡辛胺去干燥，控制干燥器夹套水温≥95℃，真空度≤-0.09mpa，烘干8小时以上，取样检测，出料称重。三、酸化反应：1、将酸化釜内物料升温至45～55℃后滴加浓度为14～18％盐酸进行酸化，终点ph值为1～2，并保温反应0.5～1小时。2、降温至30℃以下，放出物料离心甩干(8～10min)，并用水洗涤至ph＝5～7，甩干后装袋称重，每批湿粗品重量应不低于55kg(以胺盐135kg计)，摩尔收率应≥66％。收率计算方法：粗品产量÷(葡辛胺投料量×206.28÷293.4)；该实施例中湿粗品重量为134kg，摩尔收率为88.2％。3、取样20～30g样品检测外观及rt％(hplc)法，外观为类白色至淡黄色。四、粗品精制：将右布洛芬粗品投入80％醋酸(±2％)入溶解釜中，所述右布洛芬粗品：80％醋酸(±2％)的重量比为1：1.4；该工序投料可以混批，控制粗品重量330kg～450kg。打开人孔盖投入上工序右布洛芬粗品及1～2kg活性炭后密封，升温至45～60℃保温0.5～1h，然后将物料压滤至结晶釜内，降温至0～5℃后离心甩干，并用纯水洗涤至ph＝5～7，离心甩干(8～10min)后用聚乙烯塑料瓶取样20～30g分析外观、cl-％，其外观为白色，cl-％≤0.008％。然后投入烘干器，控制烘干器温度35～40℃，真空度≤-0.09mpa，烘干24小时以上每2～3h分水一次，然后将物料放入料盒中，称重，转入包装室进行粉碎、过筛分装、扎口，包装。实施例2一种右布洛芬的制备方法，所述方法包括：一、胺盐制备：1、按投料配比在反应釜中投入工艺用量甲苯(2362.5l)，加入约50l盐酸溶液(14～18％)，搅拌10分钟以上，静置10分钟以上，分掉盐酸层；再加入约200l饮用水，搅拌10分钟以上，静置10分钟以上，分掉水层。2、按照配比投入布洛芬315kg及葡辛胺204.75kg，密封孔盖，搅拌加热升温至76～80℃，保温0.5小时以上。3、将物料转入胺盐结晶釜，加纯化水约3.15l后降温结晶，温度降至18～22℃后，将物料放入离心机内甩干(10～15min)，然后用甲苯抄洗1次(30～50l)，漂洗一次(30～40l)。将物料装袋并称重得胺盐湿品；将胺盐湿品投入干燥器，控制水温85～95℃，真空度≤-0.09mpa，烘干3～6小时出料、装袋、称重。用取样瓶取样20～30g送检分析熔点。用熔点测试仪检测熔点为135℃～140℃。二、水解反应：1、在水解反应釜内按照投料配比加入饮用水882.35l、氢氧化钾52.9kg及上工序制备的1批右布洛芬葡辛胺盐300kg，然后密封孔盖。2、升温至45～55℃反应40～60分钟后，将物料转入水解冷冻釜，开启冰盐水降温至20℃以下。3、将冷冻好的物料放入离心机离心甩干，水洗1次(30～50l)，离心溶液及洗涤水抽至酸化釜中；离心滤饼为葡辛胺去干燥，控制干燥器夹套水温≥95℃，真空度≤-0.09mpa，烘干8小时以上，取样检测，出料称重。三、酸化反应：1、将酸化釜内物料升温至45～55℃后滴加浓度为14～18％盐酸进行酸化，终点ph值为1～2，并保温反应0.5～1小时。2、降温至30℃以下，放出物料离心甩干(8～10min)，并用水洗涤至ph＝5～7，甩干后装袋称重，每批湿粗品重量应不低于55kg(以胺盐135kg计)，摩尔收率应≥66％。收率计算方法：粗品产量÷(葡辛胺投料量×206.28÷293.4)；该实施例中湿粗品重量为125kg，摩尔收率为86.8％。3、取样20～30g样品检测外观及rt％(hplc)法，外观为类白色至淡黄色。四、粗品精制：将右布洛芬粗品投入80％醋酸(±2％)入溶解釜中，所述右布洛芬粗品：80％醋酸(±2％)的重量比为1：1.4；该工序投料可以混批，控制粗品重量330kg～450kg。打开人孔盖投入上工序右布洛芬粗品及1～2kg活性炭后密封，升温至45～60℃保温0.5～1h，然后将物料压滤至结晶釜内，降温至0～5℃后离心甩干，并用纯水洗涤至ph＝5～7，离心甩干(8～10min)后用聚乙烯塑料瓶取样20～30g分析外观、cl-％，其外观为白色，cl-％≤0.008％。然后投入烘干器，控制烘干器温度35～40℃，真空度≤-0.09mpa，烘干24小时以上每2～3h分水一次，然后将物料放入料盒中，称重，转入包装室进行粉碎、过筛分装、扎口，包装。实施例3一种右布洛芬的制备方法，所述方法包括：一、胺盐制备：1、按投料配比在反应釜中投入工艺用量甲苯(2520l)，加入约50l盐酸溶液(14～18％)，搅拌10分钟以上，静置10分钟以上，分掉盐酸层；再加入约200l饮用水，搅拌10分钟以上，静置10分钟以上，分掉水层。2、按照配比投入布洛芬315kg及葡辛胺236.25kg，密封孔盖，搅拌加热升温至76～80℃，保温0.5小时以上。3、将物料转入胺盐结晶釜，加纯化水约6.3l后降温结晶，温度降至18～22℃后，将物料放入离心机内甩干(10～15min)，然后用甲苯抄洗1次(30～50l)，漂洗一次(30～40l)。将物料装袋并称重得胺盐湿品；将胺盐湿品投入干燥器，控制水温85～95℃，真空度≤-0.09mpa，烘干3～6小时出料、装袋、称重。用取样瓶取样20～30g送检分析熔点。用熔点测试仪检测熔点为135℃～140℃。二、水解反应：1、在水解反应釜内按照投料配比加入饮用水916.7l、氢氧化钾58.34kg及上工序制备的1批右布洛芬葡辛胺盐300kg，然后密封孔盖。2、升温至45～55℃反应40～60分钟后，将物料转入水解冷冻釜，开启冰盐水降温至20℃以下。3、将冷冻好的物料放入离心机离心甩干，水洗1次(30～50l)，离心溶液及洗涤水抽至酸化釜中；离心滤饼为葡辛胺去干燥，控制干燥器夹套水温≥95℃，真空度≤-0.09mpa，烘干8小时以上，取样检测，出料称重。三、酸化反应：1、将酸化釜内物料升温至45～55℃后滴加浓度为14～18％盐酸进行酸化，终点ph值为1～2，并保温反应0.5～1小时。2、降温至30℃以下，放出物料离心甩干(8～10min)，并用水洗涤至ph＝5～7，甩干后装袋称重，每批湿粗品重量应不低于55kg(以胺盐135kg计)，摩尔收率应≥66％。收率计算方法：粗品产量÷(葡辛胺投料量×206.28÷293.4)；该实施例中湿粗品重量为151kg，摩尔收率为90.9％。3、取样20～30g样品检测外观及rt％(hplc)法，外观为类白色至淡黄色。四、粗品精制：将右布洛芬粗品投入80％醋酸(±2％)入溶解釜中，所述右布洛芬粗品：80％醋酸(±2％)的重量比为1：1.4；该工序投料可以混批，控制粗品重量330kg～450kg。打开人孔盖投入上工序右布洛芬粗品及1～2kg活性炭后密封，升温至45～60℃保温0.5～1h，然后将物料压滤至结晶釜内，降温至0～5℃后离心甩干，并用纯水洗涤至ph＝5～7，离心甩干(8～10min)后用聚乙烯塑料瓶取样20～30g分析外观、cl-％，其外观为白色，cl-％≤0.008％。然后投入烘干器，控制烘干器温度35～40℃，真空度≤-0.09mpa，烘干24小时以上每2～3h分水一次，然后将物料放入料盒中，称重，转入包装室进行粉碎、过筛分装、扎口，包装。对比例1该对比例除原辅料升温反应转入结晶降温时不加入纯化水外，其余均同实施例1，成盐反应制备右布洛芬葡辛胺盐用熔点测试仪检测熔点为122℃～130℃，偏低。实验例1一、对实施例1所制备得到的右布洛芬进行产品检验，产品批号为“产品批号：c102-1906007m”，检验结果如表1所示。表11、实施例1所制备得到的右布洛芬红外光谱图如图2所示，由图2可知，本品的红外吸收图谱与常规的右布洛芬对照品的图谱一致。2、实施例1所制备得到的右布洛芬紫外光谱图如图3所示，由图3可知，在265与273nm波长处有最大吸收，在245与271nm波长处有最小吸收，在259nm波长处有一肩峰。3、有关物质的检测：取实施例1所得的成品，加三氯甲烷制成每1ml中含100mg的溶液，作为供试品溶液；精密称取适量，加三滤甲烷稀释成每每1ml中含1.0mg的溶液，作为对照溶液；有关物质的色谱图如图4所示。由图4可知，在有关物质检查项下供试品的主峰保留时间与常规的右布洛芬对照品主峰的保留时间一致。综上所述，本发明成功制备得到了符合标准的右布洛芬。实施例2-3的右布洛芬也符合标准。二、统计实施例1-实施例3、以及对比例1中右旋胺盐的熔点以及右布洛芬的摩尔收率高，如表2所示。表2组别纯化水的体积：布洛芬重量右旋胺盐的熔点摩尔收率实施例10.014：1135℃～140℃88.2％实施例20.010：1135℃～140℃86.8％实施例30.020：1135℃～140℃90.9％对比例10122℃～130℃/由表2可知，水量的精准控制对于拆分过程至关重要；最终我们通过试验确定胺盐制备时加纯化水的体积与布洛芬重量的比值为0.01～0.02l：1kg，即原辅料升温反应转入结晶降温时加入该比例量的纯化水。最终使得右布洛芬的摩尔收率高(摩尔收率为86.8％～90.9％)的同时右旋胺盐的熔点达到了合格标准135～140℃。所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包括在本发明的保护范围之内。当前第1页12