本发明涉及一种抗球虫药物常山酮中间体的制备方法，具体涉及一种制备化合物2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸的方法。
背景技术：
常山酮是从我国中药常山中提取的常山碱的衍生物。常山酮的氢溴酸盐由法国roussel-uelaf公司开发生产，其商品名为速丹，为氢溴酸常山酮0.6%预混剂。现主要用于驯养类动物如家畜、家禽（火鸡、绵羊、山羊、牛、兔）等动物抗球虫病、抗疟疾的预防和治疗。
常山酮类化合物的不对称合成是从上个世纪90年代以后才开始的，到目前为止，人们已经采取了多种方法制得了该类型化合物。但是其中大部分方法需要较为苛刻的反应条件如：低温-78℃下制备及稀土金属催化剂，或者部分方法原料昂贵，步骤较长，总体收率较低，这些都极大地限制了常山酮的商业化，其中2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸作为整条路线的关键中间体，其工艺和成本直接制约着常山酮的整体路线。
本专利通过一系列的实验总结了一条全新的合成路线，采用对溴苯甲酸作为原料，通过氯化、硝化和选择性还原反应得到产品。该方法大大提高了反应的选择性，同时收率和产品质量也有较明显的提高，有效的控制了产品的成本。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种工艺简单、便于操作且无损环境的常山酮中间体2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸的制备方法。
为达上述目的，我们进行了一系列实验，提出了一条全新的合成路线。
实现本发明的技术方案如下：
一种新方法制备常山酮中间体2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸，其特征在于：以式（i）表示的常山酮中间体2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸按照如下步骤获得：
(ⅱ)(ⅲ)(ⅰ)
a．3-氯-4-溴苯甲酸（ⅱ）的制备
在带有搅拌和加热装置的反应器中加入对溴苯甲酸1倍，无水三氯化铝0.73-0.74倍(重量比)和1,1,2-三氯乙烷5-10倍(重量比)。搅拌均匀后冷却至0℃，通入氯气0.35-0.43倍（重量比），然后升温至80℃继续搅拌反应8-12小时，反应完毕后降至室温，过滤除去不溶物，减压蒸馏除去大部分溶剂，得到的残余物加入到石油醚中，搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，为3-氯-4-溴苯甲酸（ⅱ）粗品，经hplc检测含量大于95%，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
b．2-硝基-4-溴-5-氯苯甲酸（ⅲ）的制备
在反应器中加入3-氯-4-溴苯甲酸（ⅱ）1倍和浓硫酸5-6倍（重量比），搅拌均匀后冷却至0-5℃，然后滴加加入质量分数为10%的hno3的浓硫酸溶液3.23-3.52倍（重量比），滴加过程保持混合物温度为0-5℃，滴加完毕后继续搅拌30分钟，撤去冰浴，自然升至室温后升温至50℃继续搅拌反应6-10小时，反应结束后将混合物缓慢倒入大量冰水中，温度控制在30℃以内，搅拌30分钟后过滤收集析出的固体，为2-硝基-4-溴-5-氯苯甲酸（ⅲ）粗品，经hplc检测含量大于95%，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
c．2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸（ⅰ）的制备
在反应器中加入2-硝基-4-溴-5-氯苯甲酸（ⅲ）1倍、氯化铁0.02-0.05倍（重量比）、质量分数为50%的水合肼溶液0.35-0.55倍（重量比）和去离子水3-6倍（重量比），然后室温下搅拌反应6-12小时，反应完毕后用5%氢氧化钠溶液调节ph至12，过滤除去不溶物，滤液再用10%冰醋酸调节ph至7，搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，为2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸（ⅰ）粗品，经hplc检测含量大于95%，不需要进一步纯化可直接用于制备常山酮的后续反应步骤。粗品经过甲醇-水混合液重结晶可得到2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸（ⅰ）精品。
本发明的优点：
1．本发明采用了一条全新的合成路线，提高了各步反应的选择性，有效的提高了原料的利用率和总收率。
2．本发明采用的原料均为市售，各步反应均为常规操作，并且反应条件温和，易于控制，在降低成本的同时提高了产品的竞争力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的：
实施例1
a．3-氯-4-溴苯甲酸（ⅱ）的制备
在带有搅拌和加热装置的反应器中加入对溴苯甲酸（201g，1.0mol），无水三氯化铝(147g，1.1mol)和1,1,2-三氯乙烷(2000g)。搅拌均匀后冷却至0℃，通入氯气（85.2g，1.2mol），然后升温至80℃继续搅拌反应12小时，反应完毕后降至室温，过滤除去不溶物，减压蒸馏除去大部分溶剂，得到的残余物加入到石油醚中，搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，为3-氯-4-溴苯甲酸（ⅱ）214.8g，收率约91.2%，经hplc检测含量大于95%，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
b．2-硝基-4-溴-5-氯苯甲酸（ⅲ）的制备
在反应器中加入3-氯-4-溴苯甲酸（ⅱ）（235.5g，1.0mol）和浓硫酸（1400g），搅拌均匀后冷却至0-5℃，然后滴加加入质量分数为10%的hno3的浓硫酸溶液（825g），滴加过程保持混合物温度为0-5℃，滴加完毕后继续搅拌30分钟，撤去冰浴，自然升至室温后升温至50℃继续搅拌反应10小时，反应结束后将混合物缓慢倒入大量冰水中，温度控制在30℃以内，搅拌30分钟后过滤收集析出的固体，为2-硝基-4-溴-5-氯苯甲酸（ⅲ）231.2g，收率约82.4%，经hplc检测含量大于95%，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
取少量粗品经甲醇精制后检测，1hnmr（dmso，400mhz）：8.27（s，1h），8.74（s，1h）。fab-ms(m/z)：:281.5(m+h)。
c．2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸（ⅰ）的制备
在反应器中加入2-硝基-4-溴-5-氯苯甲酸（ⅲ）（280.5g，1.0mol）、氯化铁（12.5g）、质量分数为50%的水合肼溶液（150g）和去离子水（1650g），然后室温下搅拌反应12小时，反应完毕后用5%氢氧化钠溶液调节ph至12，过滤除去不溶物，滤液再用10%冰醋酸调节ph至7，搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，为2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸（ⅰ）236.8g，收率约94.5%，经hplc检测含量大于95%，不需要进一步纯化可直接用于制备常山酮的后续反应步骤。粗品经过甲醇-水混合液重结晶可得到2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸（ⅰ）精品。
1hnmr（dmso，400mhz）：7.07（s，1h），7.79（s，1h）。fab-ms(m/z)：:251.5(m+h)。
实施例2
其他步骤与实施例1相同，只是a步骤的3-氯-4-溴苯甲酸（ⅱ）的制备方法如下：
在带有搅拌和加热装置的反应器中加入对溴苯甲酸（201g，1.0mol），无水三氯化铝(147g，1.1mol)和1,1,2-三氯乙烷(1050g)。搅拌均匀后冷却至0℃，通入氯气（71g，1.0mol），然后升温至80℃继续搅拌反应8小时，反应完毕后降至室温，过滤除去不溶物，减压蒸馏除去大部分溶剂，得到的残余物加入到石油醚中，搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，为3-氯-4-溴苯甲酸（ⅱ）180.6g，收率约76.7%，经hplc检测含量大于95%，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例3
其他步骤与实施例1相同，只是a步骤的3-氯-4-溴苯甲酸（ⅱ）的制备方法如下：
在带有搅拌和加热装置的反应器中加入对溴苯甲酸（201g，1.0mol），无水三氯化铝(147g，1.1mol)和1,1,2-三氯乙烷(1500g)。搅拌均匀后冷却至0℃，通入氯气（78.1g，1.1mol），然后升温至80℃继续搅拌反应10小时，反应完毕后降至室温，过滤除去不溶物，减压蒸馏除去大部分溶剂，得到的残余物加入到石油醚中，搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，为3-氯-4-溴苯甲酸（ⅱ）192.5g，收率约81.7%，经hplc检测含量大于95%，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例4
其他步骤与实施例1相同，只是b步骤的2-硝基-4-溴-5-氯苯甲酸（ⅲ）（ⅲ）的制备方法如下：
在反应器中加入3-氯-4-溴苯甲酸（ⅱ）（235.5g，1.0mol）和浓硫酸（1200g），搅拌均匀后冷却至0-5℃，然后滴加加入质量分数为10%的hno3的浓硫酸溶液（760g），滴加过程保持混合物温度为0-5℃，滴加完毕后继续搅拌30分钟，撤去冰浴，自然升至室温后升温至50℃继续搅拌反应6小时，反应结束后将混合物缓慢倒入大量冰水中，温度控制在30℃以内，搅拌30分钟后过滤收集析出的固体，为2-硝基-4-溴-5-氯苯甲酸（ⅲ）203.6g，收率约72.6%，经hplc检测含量大于95%，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
取少量粗品经甲醇精制后检测，1hnmr（dmso，400mhz）：8.27（s，1h），8.74（s，1h）。fab-ms(m/z)：:281.5(m+h)。
实施例5
其他步骤与实施例1相同，只是b步骤的2-硝基-4-溴-5-氯苯甲酸（ⅲ）（ⅲ）的制备方法如下：
在反应器中加入3-氯-4-溴苯甲酸（ⅱ）（235.5g，1.0mol）和浓硫酸（1300g），搅拌均匀后冷却至0-5℃，然后滴加加入质量分数为10%的hno3的浓硫酸溶液（790g），滴加过程保持混合物温度为0-5℃，滴加完毕后继续搅拌30分钟，撤去冰浴，自然升至室温后升温至50℃继续搅拌反应8小时，反应结束后将混合物缓慢倒入大量冰水中，温度控制在30℃以内，搅拌30分钟后过滤收集析出的固体，为2-硝基-4-溴-5-氯苯甲酸（ⅲ）216.8g，收率约77.3%，经hplc检测含量大于95%，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
取少量粗品经甲醇精制后检测，1hnmr（dmso，400mhz）：8.27（s，1h），8.74（s，1h）。fab-ms(m/z)：:281.5(m+h)。
实施例6
其他步骤与实施例1相同，只是c步骤的2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸（ⅰ）的制备方法如下：
在反应器中加入2-硝基-4-溴-5-氯苯甲酸（ⅲ）（280.5g，1.0mol）、氯化铁（6g）、质量分数为50%的水合肼溶液（100g）和去离子水（850g），然后室温下搅拌反应6小时，反应完毕后用5%氢氧化钠溶液调节ph至12，过滤除去不溶物，滤液再用10%冰醋酸调节ph至7，搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，为2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸（ⅰ）211.2g，收率约84.3%，经hplc检测含量大于95%，不需要进一步纯化可直接用于制备常山酮的后续反应步骤。粗品经过甲醇-水混合液重结晶可得到2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸（ⅰ）精品。
1hnmr（dmso，400mhz）：7.07（s，1h），7.79（s，1h）。fab-ms(m/z)：:251.5(m+h)。
实施例7
其他步骤与实施例1相同，只是c步骤的2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸（ⅰ）的制备方法如下：
在反应器中加入2-硝基-4-溴-5-氯苯甲酸（ⅲ）（280.5g，1.0mol）、氯化铁（9g）、质量分数为50%的水合肼溶液（130g）和去离子水（1200g），然后室温下搅拌反应9小时，反应完毕后用5%氢氧化钠溶液调节ph至12，过滤除去不溶物，滤液再用10%冰醋酸调节ph至7，搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，为2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸（ⅰ）218.9g，收率约87.4%，经hplc检测含量大于95%，不需要进一步纯化可直接用于制备常山酮的后续反应步骤。粗品经过甲醇-水混合液重结晶可得到2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸（ⅰ）精品。
1hnmr（dmso，400mhz）：7.07（s，1h），7.79（s，1h）。fab-ms(m/z)：:251.5(m+h)。
实施例8
其他步骤与实施例1相同，只是c步骤的2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸（ⅰ）的制备方法如下：
在反应器中加入2-硝基-4-溴-5-氯苯甲酸（ⅲ）（280.5g，1.0mol）、氯化铁（10g）、质量分数为50%的水合肼溶液（140g）和去离子水（1250g），然后室温下搅拌反应10小时，反应完毕后用5%氢氧化钠溶液调节ph至12，过滤除去不溶物，滤液再用10%冰醋酸调节ph至7，搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，为2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸（ⅰ）226.3g，收率约90.3%，经hplc检测含量大于95%，不需要进一步纯化可直接用于制备常山酮的后续反应步骤。粗品经过甲醇-水混合液重结晶可得到2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸（ⅰ）精品。
1hnmr（dmso，400mhz）：7.07（s，1h），7.79（s，1h）。fab-ms(m/z)：:251.5(m+h)。
尽管发明人已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举，应当理解，对于本领域一个熟练的技术人员来说，对上述实施例作出修改和/或变通或者采用等同的替代方案是显然的，都不能脱离本发明精神的实质，本发明中出现的术语用于对本发明技术方案的阐述和理解，并不能构成对本发明的限制。