本发明涉及α-氨基-γ-丁内酯的制备领域，尤其是一种α-氨基-γ-丁内酯及其盐的制备方法。
背景技术：
α-氨基-γ-丁内酯及其盐作为医药和农药的制造中间体，具有很大的市场空间。例如，us2010/0189687的方案69和70中记载了使用α-氨基-γ-丁内酯作为细胞色素p450单加氧酶抑制剂的中间体。
另外，在tetrahedronletters,vol.50,p.5067-5067,(2009)和cn103282355a等辅助资料中记载了通过蛋氨酸和氯乙酸反应而进行的α-氨基-γ-丁内酯及其盐的制造方法。具体而言，是水为主要溶剂，加入蛋氨酸与氯乙酸反应，用二氯甲烷洗涤几次后蒸馏取溶剂，在加入浓盐酸或者吹入氯化氢气体，得到α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐。
但是利用这些方法收率只能得到60％左右且由于加入的氯乙酸类试剂为强酸，对反应器皿，输送管路的损耗很大，而且氯乙酸类试剂水溶解度很高，对最后的提纯有一定的难度。
技术实现要素：
本发明旨在提供一种α-氨基-γ-丁内酯及其盐的制备方法，该方法反应温和、操作简单且收率高，同时通过本发明所述的制备方法制得的副产品甲基苯甲硫醚类化合物可以通过通卤素等方法回收为对应的苄卤，回收率为72.9％，大大降低了试剂生产成本。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案是：一种α-氨基-γ-丁内酯及其盐的制备方法，包括以下步骤：在有机溶液中使用蛋氨酸与苄卤类试剂反应的得到α-氨基-γ-丁内酯及其盐。所述反应温度为35～120℃，优选65～95℃。
所述有机溶液是含33％的醇类溶剂或醚类溶剂或酸性溶剂或含氮溶剂与66％水的混合溶液。所述醚类溶剂为四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲密、1,4-二噁烷、1,3-二氧戊环和/或二氧六环。所述酸性溶剂为甲酸、乙酸、丙酸和/或乳酸。所述含氮溶剂为乙腈和/或n,n二甲基甲酰胺。所述醇类溶剂为甲醇。
所述苄卤类试剂为苄氯和/或苄溴及其苯环取代衍生物。
所述蛋氨酸为外消旋体d体与l体的混合物、l体和d体中的任意一种。
所述苄卤类试剂的用量为蛋氨酸摩尔当量的0.5～2.0倍摩尔当量的；优选0.9～1.3倍摩尔当量。
所述有机溶液的用量为蛋氨酸重量份的5～50倍当量重量，优选5～10倍当量重量。
以下将对以盐的形式离析α-氨基-γ-丁内酯的方式进行了补充说明，但也可以将得到的盐例如用碱等进行分解而得到游离的α-氨基-γ-丁内酯：
此外，在反应混合物中，α-氨基-γ-丁内酯与高丝氨酸有时以平衡混合物的形式存在，此时，如后述那样，使α-氨基-γ-丁内酯的盐结晶化，将盐析出反应体系外，从而使平衡移动，能以良好的收率得到α-氨基-γ-丁内酯。
另外，将光学活性蛋氨酸作为原料来制造光学活性α-氨基-γ-丁内酯及其盐时，通过使反应混合物的ph为弱酸性而几乎不引起异构化和α-氨基-γ-丁内酯及其盐向高丝氨酸的水解反应，能够制造高光学纯度的α-氨基-γ-丁内酯及其盐。所述ph为1～7，优选3～6。可采用添加乙酸、丙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、盐酸和硫酸等调节ph。
为了使两相反应可以加速进行，还可以添加两相催化剂量的反应促进剂。所述反应促进剂可为四丁基溴化铵、四丙基溴化铵等。反应促进剂的使用量可以是任意量，优选相对于蛋氨酸的重量0.001～0.5倍重量份，更优选0.01～0.1倍重量份。
反应结束后，反应混合物利用疏水性溶剂清洗后处理。疏水性溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁醚、二乙醚等，优选乙酸乙酯。清洗温度为0～70℃、优选5～35℃。
另外，接着进行盐的结晶化时，由于反应混合物所含的水越少，结晶的收率越高，所以优选在该清洗步骤之前或之后馏去水。
在含有α-氨基-γ-丁内酯的反应混合物中加入酸，进行冷却，从而能够使α-氨基-γ-丁内酯的盐以结晶的形式析出而取出。α-氨基-γ-丁内酯的盐是酸加成盐，所使用的酸根据盐的种类而选择对应的酸，如：氯化氢、溴化氢、硫酸、硝酸等无机酸、以及甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、草酸、琥珀酸等有机酸；优选氯化氢、溴化氢。
作为本发明的一个具体实施例，在使用氯化氢、溴化氢的情况下，可以加入气体状的氯化氢、溴化氢或者以水溶液等形式加入。为了提高结晶的收率，优选以气体加入。相对于所使用的蛋氨酸的摩尔当量，酸的使用量优选为1～10倍摩尔当量，更优选为1～3倍摩尔当量。加入酸时的温度通常是0～100℃、优选30～60℃。将反应混合物的温度冷却至0～50℃、优选5～25℃，能够析出结晶。
作为本发明的一个具体实施例，在冷却前加入清水性有机溶剂而析出结晶。所述亲水性有机溶剂为甲醇、乙醇、2-丙醇等醇溶剂，或四氢呋喃、二噁烷等醚溶剂，或丙酮等酮溶剂。
还可以将得到的α-氨基-γ-丁内酯的盐进一步交付于清洗处理。作为清洗溶剂，只要是对该盐不溶或难溶的有机溶剂即可，如：乙酸、丙酸等羧酸溶剂；四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、1,4-二噁烷、1,3-二氧杂环丙烷等醚溶剂；甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、2-丁醇、叔丁醇等纯溶剂；丙酮等酮溶剂；二甲基亚砜、环丁砜等含硫溶剂；乙腈等含氮溶剂。其中，优选水或醇类溶剂与水以任意比例混合而得的溶液，所述醇类溶剂优选乙醇。
将得到的结晶通过抽滤得到，按照常规方法，例如在减压条件下进行干燥，从而能够得到α-氨基-γ-丁内酯的盐。
此外，在本制备方法中，上述反应时的醇溶剂等水混合性的使用量少时，特别是可以将反应混合物直接同疏水性溶剂进行清洗，可以通过在反应混合物中添加酸，将α-氨基-γ-丁内酯的盐直接以结晶的形式离析，提高可操作性。
本发明与现有技术相比，具有以下优点：
本发明旨在提供一种α-氨基-γ-丁内酯及其盐的制备方法，该方法反应温和、操作简单且收率高(可达78.6％)，同时通过本发明所述的制备方法制得的副产品甲基苯甲硫醚类化合物可以通过通卤素等方法回收为对应的苄卤，回收率为72.9％，大大降低了试剂生产成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的权利要求书做进一步的详细说明，但不构成对权利要求书的任何限定。
实施例1
反应釜中加入蛋氨酸100g(0.67mol)，200ml水，100ml甲醇，8g四丁基溴化铵和苄氯93.3g(0.737mol)。在90℃的条件下搅拌7小时。将反应混合物冷却到25℃后进行分液，后将水层用乙酸乙酯(200ml*2次)进行清洗，分离出副产物甲基苯甲硫醚。再将水层进行减压蒸馏进行浓缩至约120g。在约50℃条件下往残留物中加入37％盐酸(50ml)，在90℃下继续搅拌2小时后蒸除溶剂。将残留物冷却至50℃是加入冰乙醇100ml，搅拌下冷却至约5℃。进行抽滤，再用50ml乙醇进行清洗、减压干燥，得到白色粉末状固体的α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐64g，收率为69.5％。
实施例2
反应釜中加入蛋氨酸100g(0.67mol)，200ml水，100ml甲醇，8g四丙基溴化铵和对硝基苄氯126.5g(0.737mol)。在90℃的条件下搅拌7小时。将反应混合物冷却到25℃后进行分液，后将水层用乙酸乙酯(200ml*2次)进行清洗，分离出副产物甲基对硝基苯甲硫醚。再将水层进行减压蒸馏进行浓缩至约120g。在约50℃条件下往残留物中加入37％盐酸(50ml)，在90℃下继续搅拌2小时后蒸除溶剂。将残留物冷却至50℃是加入冰乙醇100ml，搅拌下冷却至约5℃。进行抽滤，再用50ml乙醇进行清洗、减压干燥，得到白色粉末状固体的α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐72.4g，收率为78.6％。
实施例3
反应釜中加入蛋氨酸100g(0.67mol)，200ml水，100ml甲醇，8g四丙基溴化铵和2-氯-6-氟-苄氯131.9g(0.737mol)。在90℃的条件下搅拌7小时。将反应混合物冷却到25℃后进行分液，后将水层用乙酸乙酯(200ml*2次)进行清洗，分离出副产物甲基2-氯-6-氟-苯甲硫醚。再将水层进行减压蒸馏进行浓缩至约120g。在约50℃条件下往残留物中加入37％盐酸(50ml)，在90℃下继续搅拌2小时后蒸除溶剂。将残留物冷却至50℃是加入冰乙醇100ml，搅拌下冷却至约5℃。进行抽滤，再用50ml乙醇进行清洗、减压干燥，得到白色粉末状固体的α-氨基-γ-丁内酯盐酸盐67.5g，收率为73.3％。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。