本发明涉及有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种4-吗琳基-2-乙基哌嗪的制备方法。
背景技术：
4-吗琳基-2-乙基哌嗪含有吗啉和哌嗪两个基团，吡啶影响分子的水溶性，同时极大影响分子周围立体场和静电场的分布，因此成为分子修饰的重要砌块。比如以下结构：
这是herboxidiene的类似物，被用来考察其对抗肿瘤的活性。
又如：
此为betulinicacid的衍生物，以增强其抗肿瘤、抗艾滋病毒、消炎、抗菌以及抗疟疾等方面的活性。
目前，4-吗琳基-2-乙基哌嗪的制备方法有以下几种：
(1)公开号为：wo2014/122670的国际申请专利以及公开号为：cn107602507a的中国发明专利公开了以氯乙基吗啉盐酸盐和哌嗪为原料的制备方法。这条路线看似简单，但是原料氯乙基吗啉需要自己合成，而且我们重复的结果来看，反应体系比较杂乱，产品分离困难。该路线操作简单，反应条件比较温和，收率较高。但是由于原料dmf-dma和氨基乙醛缩二甲醇价格贵，这样导致生产成本高，而且原料氨基乙醛缩二甲醇供应不稳定。
(2)文献(europeanjournalofmedicinalchemistry；vol.84；(2014)；p.505-515)中公开了以4-羟乙基哌嗪酯为原料的制备方法。该路线原料简单易得，反应条件温和，但是我们重复后发现第二步收率较低，放大到100l规模，收率降低到30％左右。最后一步要蒸水，能耗很大。具体方程式如下：
(3)公开号为：wo2003/031438的国际申请专利公开了以氯乙酰氯为原料的制备方法。该方法用到三氟乙酸、钠氢等试剂，还要还原酰胺，在原料成本和工艺可操作性上都没有优势。具体反应方程式如下：
(4)文献(chemistryselect,4(4),1138-1148；2019)公开了以二氯乙基胺为起始原料的制备方法。该方法催化剂不易得，原料2-氨基乙基吗啉需要自己制备，并且使用微波催化，工业上不易实现。具体反应方程式如下：
(5)又如文献(j.comb.chem.,2006,8(1),pp132-140)公开了以苯甲醛为起始原料的制备方法。该方法操作工艺复杂，采用需要严格控制水分的格氏反应，试剂昂贵，原料成本高。具体反应方程式如下：
由此可见，上述现有的4-吗琳基-2-乙基哌嗪的制备方法在方法与使用上，显然仍存在有不便与缺陷，而亟待加以进一步改进。为了解决4-吗琳基-2-乙基哌嗪的制备方法中存在的问题，相关厂商莫不费尽心思来谋求解决之道，但长久以来一直未见适用的设计被发展完成，而一般方法又没有适切的方法能够解决上述问题，此显然是相关业者急欲解决的问题。
有鉴于上述现有的4-吗琳基-2-乙基哌嗪的制备方法存在的缺陷，本发明人基于从事此类产品设计制造多年丰富的实务经验及专业知识，并配合学理的运用，积极加以研究创新，以期创设一种新的4-吗琳基-2-乙基哌嗪的制备方法，能够改进一般现有4-吗琳基-2-乙基哌嗪的制备方法，使其更具有实用性。经过不断的研究、设计，并经反复试作及改进后，终于创设出确具实用价值的本发明。
技术实现要素：
本发明的主要目的在于，克服现有的4-吗琳基-2-乙基哌嗪的制备方法存在的缺陷，而提供一种新的4-吗琳基-2-乙基哌嗪的制备方法，该制备方法能够有效解决现有的制备方法中存在的原料难得、成本高，制备方法复杂且反应条件苛刻的问题，所公开的制备方法条件温和，原料价廉易得，操作工艺简单，所有溶剂都可以回收使用，并且制备得到的4-吗琳基-2-乙基哌嗪纯度高，从而更加适于实用，且具有产业上的利用价值。
本发明的目的及解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
依据本发明提出的一种4-吗琳基-2-乙基哌嗪的制备方法，其中，该方法包括以下步骤：
(1)将2-羟乙基哌嗪与氯化亚砜置于第一溶剂中反应，将羟基转化为氯得到第一反应产物；
(2)将上述步骤(1)中得到的第一反应产物与boc酸酐置于第二溶剂中反应，得到n-boc保护的第二反应产物；
(3)20～50℃下，将上述步骤(2)得到的第二反应产物与吗啉和敷酸剂置于第三溶剂中进行反应，得到第三反应产物；
(4)将上述步骤(3)得到的第三反应产物与碱溶解在第四溶剂中，升温至40～80℃反应约10～20h，浓缩，再经提取、浓缩后，即得到4-吗琳基-2-乙基哌嗪。
优选地，所述步骤(1)中所述第一溶剂为二氯甲烷、甲苯、二氯乙烷、thf、乙腈、乙酸乙酯中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述步骤(1)中所述反应温度为-20～20℃。
优选地，所述步骤(1)中所述反应温度为-5～0℃。
优选地，所述步骤(2)中所述第一反应产物与所述boc酸酐的摩尔比为1:1.2。
优选地，所述步骤(2)中所述第二溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、苯、氯仿中的任意一种或者两种以上的组合。
优选地，所述步骤(2)所述反应温度为-20～20℃。
优选地，所述步骤(2)所述反应温度为-5～0℃。
优选地，所述步骤(3)中所述敷酸剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种。
优选地，所述步骤(3)中所述第三溶剂为水、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、甲苯中的任意一种或两种以上的组合。
优选地，所述步骤(4)中所述第四溶剂为水、乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、甲苯中任意一种或两种以上的组合。
优选地，所述步骤(4)中所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钙中任意一种或两种以上的组合。
借由上述技术方案，本发明(名称)至少具有下列优点：本发明以羟乙基哌嗪为原料，通过在氯化亚砜的作用下氯代，得到氯乙基哌嗪，然后boc保护，在碳酸钾的作用下和吗啡啉缩合，最后强碱脱掉boc保护得到目标化合物。此工艺在避免了2-羟乙基哌嗪先boc保护在氯代时，boc保护基不稳定的问题。另外本发明所用原料价廉易得，操作工艺简单，所有溶剂都可以回收使用。根据本发明的方法得到的4-吗琳基-2-乙基哌嗪纯度高，超过99％。
综上所述，本发明特殊的4-吗琳基-2-乙基哌嗪的制备方法，有效解决了现有的合成方法中原料不易取得且价格昂贵、收率低等问题。其具有上述诸多的优点及实用价值，并在同类方法中未见有类似的设计公开发表或使用而确属创新，其不论在方法上或功能上皆有较大的改进，在技术上有较大的进步，并产生了好用及实用的效果，且较现有的4-吗琳基-2-乙基哌嗪的制备方法具有增进的多项功效，从而更加适于实用，而具有产业的广泛利用价值，诚为一新颖、进步、实用的新设计。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。
本发明的具体方法步骤由以下实施例详细给出。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的阐述，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后本领域技术人员可以对本发明做各种改动或修改，这些等价同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
需要注意的是，下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。实施例中所使用的材料及试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
如本文所述的制备方法，是按照如下反应方程式进行的：
其中，
1：将2-羟乙基哌嗪与氯化亚砜置于第一溶剂中反应，将羟基转化为氯得到第一反应产物。该步骤中第一溶剂为二氯甲烷、甲苯、二氯乙烷、thf、乙腈、乙酸乙酯中的任意一种或至少两种的组合。反应温度为-20～20℃，优选地，为-5～0℃。
2：将得到的第一反应产物与boc酸酐置于第二溶剂中反应，得到n-boc保护的第二反应产物。该步骤中第一反应产物与boc酸酐的摩尔比为1:1.2。反应温度为-20～20℃，优选地，为-5～0℃。该反应第二溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、甲苯、苯、氯仿中的任意一种或者两种以上的组合。
3：20～50℃下，将得到的第二反应产物与吗啉和敷酸剂置于第三溶剂中进行反应，得到第三反应产物。该步骤中第三溶剂为水、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、甲苯中的任意一种或两种以上的组合。该反应中敷酸剂选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种。
4：将得到的第三反应产物与碱溶解在第四溶剂中，升温至40-80℃反应约10-20h，浓缩，再经提取、浓缩后，即得到4-吗琳基-2-乙基哌嗪。该步骤中第四溶剂为水、乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、甲苯中任意一种或两种以上的组合。碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钙中任意一种或两种以上的组合。
具体如下实施例所述。
实施例1
在1000ml四口烧瓶中，加入89.0g(0.684mol)2-羟乙基哌嗪和200ml二氯甲烷，降温至-5℃，滴加162.7g(1.367mol)氯化亚砜和200ml二氯甲烷配成的溶液，约5h滴完，温度不超过0℃，在此温度反应过夜。减压浓缩除掉溶剂，再加入300ml二氯甲烷，慢慢滴加碳酸钠溶液至ph＝8，分出有机层，用饱和食盐水洗涤，然后经干燥、浓缩后，得第一反应产物，为淡黄色液体，质量88.5g，收率87.1％，纯度98.43％(gc)。
在2000ml四口烧瓶中，加入100.0g(0.673mol)第一反应产物和800ml二氯甲烷，降温至-5℃，滴加154.3g(0.708mol)boc酸酐和300ml二氯甲烷配成的溶液，约4h滴完，温度不超过0℃，然后在此温度反应3h。在35℃减压浓缩，得淡黄色粘稠物，加入150ml正己烷搅拌，析出固体。抽滤，并用少量正己烷洗涤，得第二反应产物，为白色固体，质量142.9g，收率85.6％，纯度98.52％(gc)。
在3000ml四口烧瓶中，加入162.8g(0.654mol)第二反应产物、1500ml乙腈、81.4g(0.934mol)吗啉、135.4g(0.974mol)碳酸钾和4.0g(0.0267mol)碘化钠，升温至40℃反应过夜。减压浓缩干溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，有机层饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得粘稠液体。加入200ml正己烷搅拌，过滤，得第三反应产物，为白色固体，质量174.1g，收率88.9％，纯度99.21％(gc)。
在1000ml四口烧瓶中，加入600ml乙醇(95％)，158.1g(0.528mol)第三反应产物和88.8g(2.22mol)氢氧化钠，升温至70℃反应16h。减压脱溶，加入甲基叔丁基醚提取(200mlx4)，合并有机层，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩。加入200ml正己烷搅拌，抽滤，得4-吗琳基-2-乙基哌嗪，为白色固体，质量105.2g，收率91.2％，纯度99.27％(gc)。
实施例2
在1000ml四口烧瓶中，加入89.0g(0.684mol)2-羟乙基哌嗪和200ml二氯甲烷，降温至5℃，滴加83.3g(0.700mol)氯化亚砜和200ml二氯甲烷配成的溶液，约5h滴完，温度不超过10℃，在此温度反应过夜。减压浓缩除掉溶剂，再加入300ml二氯甲烷，慢慢滴加碳酸钠溶液至ph＝8，分出有机层，用饱和食盐水洗涤，然后经干燥、浓缩后，得第一反应产物，为淡黄色液体，质量73.97g，收率72.8％，纯度98.11％(gc)。
在2000ml四口烧瓶中，加入100.0g(0.673mol)第一反应产物和800ml二氯甲烷，降温至5℃，滴加154.3g(0.708mol)boc酸酐和300ml二氯甲烷配成的溶液，约4h滴完，温度不超过5℃，然后在此温度反应3h。在35℃减压浓缩，得淡黄色粘稠物，加入150ml正己烷搅拌，析出固体。抽滤，并用少量正己烷洗涤，得第二反应产物，为白色固体，质量140.3g，收率84.0％，纯度97.22％(gc)。
在3000ml四口烧瓶中，加入162.8g(0.654mol)第二反应产物、1500ml乙腈、81.4g(0.934mol)吗啉、135.4g(0.974mol)碳酸钾和4.0g(0.0267mol)碘化钠，保持30℃反应过夜。减压浓缩干溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，有机层饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得粘稠液体。加入200ml正己烷搅拌，过滤，得第三反应产物，为白色固体，质量166.3g，收率84.9％，纯度98.38％(gc)。
在1000ml四口烧瓶中，加入600ml乙醇(95％)，158.1g(0.528mol)第三反应产物和88.8g(2.22mol)氢氧化钠，升温至50℃反应16h。减压脱溶，加入甲基叔丁基醚提取(200mlx4)，合并有机层，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩。加入200ml正己烷搅拌，抽滤，得4-吗琳基-2-乙基哌嗪，为白色固体，质量110.3g，收率95.6％，纯度83.7％(gc)。
实施例3
在1000ml四口烧瓶中，加入89.0g(0.684mol)2-羟乙基哌嗪和200ml甲苯，降温至5℃，滴加83.3g(0.700mol)氯化亚砜和200ml二氯甲烷配成的溶液，约5h滴完，温度不超过10℃，在此温度反应过夜。减压浓缩除掉溶剂，再加入300ml二氯甲烷，慢慢滴加碳酸钠溶液至ph＝8，分出有机层，用饱和食盐水洗涤，然后经干燥、浓缩后，得第一反应产物，为淡黄色液体，质量73.02g，收率71.9％，纯度98.27％(gc)。
在2000ml四口烧瓶中，加入100.0g(0.673mol)第一反应产物和800ml甲苯，降温至5℃，滴加154.3g(0.708mol)boc酸酐和300ml二氯甲烷配成的溶液，约4h滴完，温度不超过5℃，然后在此温度反应3h。在35℃减压浓缩，得淡黄色粘稠物，加入150ml正己烷搅拌，析出固体。抽滤，并用少量正己烷洗涤，得第二反应产物，为白色固体，质量137.8g，收率82.5％，纯度98.31％(gc)。
在3000ml四口烧瓶中，加入162.8g(0.654mol)第二反应产物、1500ml丙酮、81.4g(0.934mol)吗啉、135.4g(0.974mol)碳酸钾和4.0g(0.0267mol)碘化钠，保持30℃反应过夜。减压浓缩干溶剂，加入水和乙酸乙酯萃取，有机层饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得粘稠液体。加入200ml正己烷搅拌，过滤，得第三反应产物，为白色固体，质量169.1g，收率86.3％，纯度98.38％(gc)。
在1000ml四口烧瓶中，加入600ml甲醇，158.1g(0.528mol)第三反应产物和88.8g(2.22mol)氢氧化钠，升温至50℃反应16h。减压脱溶，加入甲基叔丁基醚提取(200mlx4)，合并有机层，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩。加入200ml正己烷搅拌，抽滤，得4-吗琳基-2-乙基哌嗪，为白色固体，质量107.2g，收率92.9％，纯度88.9％(gc)。
综上所述，本发明以羟乙基哌嗪为原料，通过在氯化亚砜的作用下氯代，得到氯乙基哌嗪，然后boc保护，在碳酸钾的作用下和吗啡啉缩合，最后强碱脱掉boc保护得到目标化合物。此工艺在避免了2-羟乙基哌嗪先boc保护在氯代时，boc保护基不稳定的问题。另外本发明所用原料价廉易得，操作工艺简单，所有溶剂都可以回收使用。根据本发明的方法得到的4-吗琳基-2-乙基哌嗪纯度高，超过99％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。