本发明涉及一种盐酸右美托咪定的制备方法，属于药物合成领域。
背景技术：
盐酸右美托咪定是由orionpharma公司和abbott公司合作研制开发的α2-肾上腺受体激动剂，本品于2000年3月在美国首次上上市。本品为α2-肾上腺受体激动剂盐酸美托咪啶的右旋异构体，与盐酸美托咪啶相比，本品对中枢α2-肾上腺受体激动的选择性更强，且半衰期短，用量小，临床上适用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机病人的镇静。临床实践表明，手术患者应用盐酸右美托咪定的镇痛、镇静效果显著，安全性高，可使患者术后快速苏醒，加速其术后痊愈进程。盐酸右美托咪定市场前景良好，2017年国内销售额超过18亿元人民币，占整个麻醉剂市场的15.49%，因此，对盐酸右美托咪定的制备工艺的研究、优化具有重要的意义。
目前，盐酸右美托咪定的合成工艺主要有以下几种：
1）王玉平等报道了一种合成方法（王玉平，冯颂延等，盐酸右美托咪定的合成，广东药学院学报，2012，28（2）），2，3-二甲基-1-氯乙基苯和n-三甲基硅咪唑经傅克烷基化反应、脱三甲基硅基保护得到右美托咪定，手性拆分得到盐酸右美托咪定，该法收率偏低。
2）alexa.cordi等报道了一种新的合成路线（alexa.cordi,thierrypersigand,efficientsynthesisof(s)-4(5)-[1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]imidazoletartrate,thepotentα2adrenoceptoragonistdexmedetomidine,syntheticcommunications,26(8),1585-1593.），该路线中，2,3-二甲基苯基溴化镁和n-三苯甲基-3-醛基咪唑进行格氏反应，得到羟基中间体，再氧化得到酮中间体，与甲基溴化镁格氏反应，脱除羟基和三苯甲基得到美托咪定，酒石酸拆分后得到盐酸右美托咪定，该路线较为复杂，涉及的反应较多。
3）linasv.kudzma等报道了一种合成方法（linasv.kudzma,stanhopep.turnbulljr,expedientsynthesisof4(5)-[1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]-1h-imidazole,theα2adrenoceptoragonistdexmedetomidine,synthesis,1991,1021-1022.），该路线使用超强碱较多，反应难以控制，不适合工业化。
4）专利us4544664报道了一种制备方法，2,3-二甲基苯基溴化镁与n-苄基-3-甲氧羰基咪唑格氏反应后与甲基溴化镁反应得到羟基中间体，脱除羟基和苄基后得到美托咪定，拆分后得到盐酸右美托咪定，本法需采用钯催化高压加氢，危险性加大。
技术实现要素：
本发明提供了一种盐酸右美托咪定的制备方法，该法合成路线如下：
本法以2,3-二甲基-氯乙基苯（化合物1）为原料，与镁反应制得格氏试剂2，与甲醛加成得2-（2,3-二甲基苯基）丙醇（化合物3），经重铬酸钾氧化得到2-（2,3-二甲基苯基）丙醛（化合物4），再与氨气的甲醇溶液反应得到亚胺（化合物5），与对甲基苯磺酰甲基异腈（化合物6）经范勒森反应得到美托咪定（化合物7），最后经酒石酸手性拆分得到盐酸右美托咪定（化合物8）。
具体地，
1）化合物溶于干燥的乙醚或四氢呋喃，加入1.2摩尔当量的镁屑，加热至30~60℃，加入少量碘引发反应，反应2~3小时，直接进入下一步反应；
2）上述反应液加热至回流，不断通入甲醛气体反应，反应2~3小时后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用稀盐酸调节ph至5~6，用乙酸乙酯萃取，有机相脱水后浓缩至干，减压蒸馏提纯，得到化合物3；
3）化合物3与水混合，加热至微沸，慢慢加入重铬酸钾和浓硫酸，加毕保持沸腾继续反应0.5~1h，反应完毕，乙酸乙酯萃取，有机相脱水后浓缩至干，柱层析得到化合物4；
4）化合物4溶于氨气的甲醇溶液中，加热至50~70℃反应6小时，减压蒸除溶剂，重新加入氨气的甲醇溶液，加热至50~70℃反应2小时，减压蒸除溶剂，得到化合物5；
5）化合物5溶于甲醇中，加入对甲苯磺酰基甲基异腈，碳酸钾，加热至40~60℃反应2~4小时，过滤，滤液浓缩至干，加入水和乙酸乙酯，混合均匀，分液，有机层水洗，脱水，浓缩至干，加入丙酮溶解，用浓盐酸调节ph至2~4，析晶6~8小时得到盐酸美托咪定（化合物7）；
6）盐酸美托咪啶经游离、酒石酸拆分、游离、盐酸成盐得到盐酸右美托咪定。
本发明优点：
本发明所述的盐酸右美托咪定制备方法，反应条件简单，易于满足，操作方便；制备方法安全可靠，不涉及现有工艺中的烷基锂脱氢、催化加氢等高危反应，安全系数高，而在生产事故频发，把安全生产作为第一抓手的化工行业，工艺的安全性具有重要的意义。
具体实施方式：
实施例1：1-（1-氯化镁-乙基）-2，3-甲基苯的制备
将1-（1-氯乙基）-2，3-甲基苯（337g，2mol）溶于无水四氢呋喃（3000ml，水分含量＜500ppm），加热至50℃，加入少量碘粒引发（如引发不成功可加入少量1，2-二溴乙烷），引发成功后继续反应2小时，反应液备用。
实施例2：2-（2,3-二甲基苯基）丙醇的制备
将上述反应液加热至回流，向反应液中不断通入甲醛气体，反应3小时，冷却至室温，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液3000ml淬灭格氏试剂，用0.1m稀盐酸调节反应液ph至5.0~6.0，乙酸乙酯萃取3次，每次1000ml，合并有机相，230g无水硫酸镁脱水，抽滤，滤液浓缩至干，减压蒸馏，弃去前段低沸点杂质，收集高沸点馏分，得到2-（2,3-二甲基苯基）丙醇200.0g，实施例1和实施例2总收率61%。
实施例3：2-（2,3-二甲基苯基）丙醛的制备
将2-（2,3-二甲基苯基）丙醇（184g，1.1mol）与300ml水混合，加热至微沸，慢慢滴加浓硫酸（140g，1.4mol）、重铬酸钾（324g，1.1mol）的400ml水溶液，约30min加完，加完继续反应0.5h，乙酸乙酯萃取反应液3次，每次400ml，合并有机相，水洗3次，每次500ml，120g无水硫酸镁脱水，抽滤，滤液浓缩至干，柱层析纯化，洗脱液乙酸乙酯/正己烷=1：30，收集主成份，得产物104g，收率58%。
实施例4：1-亚胺基-2-（2,3-二甲基苯基）丙烷的制备
将2-（2,3-二甲基苯基）丙醛（98.6g，0.61mol）溶于2.1l氨气甲醇溶液（浓度约4m）中，加热至70℃回流反应6小时，蒸除溶剂，再加入0.5l氨气甲醇溶液（浓度约4m），加热至70℃回流反应2小时减压蒸除溶剂，得到1-亚胺基-2-（2,3-二甲基苯基）丙烷76.7g，收率78%。
实施例5：盐酸美托咪啶的制备
对甲苯磺酰基甲基异腈（91.8g，0.47mol）溶于甲醇410ml，加入1-亚胺基-2-（2,3-二甲基苯基）丙烷（75.0g，0.47mol）及碳酸钾（6.5g，0.047mol），加热至50℃搅拌2小时，过滤，滤液浓缩至干，加入丙酮350ml溶解，浓盐酸调节反应液ph至2~3，室温析晶6小时，得盐酸美托咪啶77.9g，收率70%。
实施例6：盐酸右美托咪定的制备
将盐酸美托咪啶（72.0g，0.30mol）溶于400ml水中，搅拌下滴加1m氢氧化钠溶液调节ph至8.0~9.0，用二氯甲烷萃取两次，每次400ml，合并有机相，400ml水洗，无水硫酸镁30g脱水，抽滤，滤液浓缩至干，加入l-（+）-酒石酸（48.0g，0.32mol）和150ml甲醇，回流溶清，降温至0~5℃搅拌析晶6小时，过滤，得滤饼，继续按照上述步骤用甲醇重结晶，每次取滤饼按检测左旋异构体含量，直至滤饼含左旋异构体≤0.15%，共重结晶5次，滤饼于50℃真空干燥4小时，得酒石酸右美托咪定44.1g。酒石酸右美托咪定溶于180ml水中，搅拌下滴加1m氢氧化钠溶液调节ph至8.0~9.0，用二氯甲烷萃取两次，每次100ml，合并有机相，200ml水洗，无水硫酸镁15g脱水，抽滤，滤液浓缩至干，加入120ml丙酮溶解，浓盐酸调节反应液ph至2~3，0~10℃析晶4小时，过滤，滤饼于50℃真空干燥5小时，得盐酸右美托咪定27.4g，收率38%。