一种盐酸坦索罗辛晶型的制备方法与流程

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种盐酸坦索罗辛晶型的制备方法。

背景技术：

盐酸坦索罗辛(tamsulosinhydrochloride)的化学命名为5-[(2r)-2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐；盐酸坦索罗辛的分子式为c20h28n2o5s·hcl，分子量为444.97；盐酸坦索罗辛分子结构中存在1个手性碳原子，临床使用的药品为其r构型。

盐酸坦索罗辛是一种新型长效α-1肾上腺素受体拮抗剂，由日本山之内制药研发，并于1992年7月fda批准上市，其商品名为harnal(哈乐)。该药能特异性地抑制前列腺平滑肌的收缩，迅速缓解良性前列腺增生临床症状，并且具有疗效好，不良反应少的优点。

药物的晶型研究在制药行业具有重大意义，固体化合物由于其分子的排列形式及对称规律不同，形成了不同的晶型固体状态，不同药物的不同晶型往往具有不同的生物化学性质，在稳定性、溶解度等方面具有显著差异。不同的晶型可能具有不同的溶解性，制成一定剂型后可能会影响其溶出速度和稳定性，从而影响临床疗效和药品质量。因此药物的晶型研究对保证药物生产储存中的稳定性和临床使用过程中的安全有效性具有极其重要的作用。

技术实现要素：

本发明的提供了一种盐酸坦索罗辛晶型的制备方法，此制备方法工艺简单，收率高，产品纯度高，适合大规模工业化生产。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明提供了一种盐酸坦索罗辛晶型的制备方法，所述制备方法包括：

向溶剂中加入坦索罗辛，升温至第一温度，待完全溶解后，得到第一溶液；

向所述第一溶液中加入酸，在第一温度下，保温反应后得到第二溶液；

将所述第二溶液冷却至第二温度，搅拌反应后得到第三溶液；

将所述第三溶液过滤、干燥后，得到盐酸坦索罗辛晶型。

在一个实施例中，所述盐酸坦索罗辛晶型为晶型a。

在一个实施例中，所述第一温度为30～85℃。

在一个实施例中，所述第一温度为60～70℃。

在一个实施例中，所述溶剂包括乙腈、乙醇、丙酮和四氢呋喃中的至少一种。

在一个实施例中，所述酸包括浓盐酸、醋酸和柠檬酸中的至少一种。

在一个实施例中，所述保温反应的时间为1-20h。

在一个实施例中，所述第二温度为20-30℃。

在一个实施例中，所述搅拌反应的时间为1-20h。

在一个实施例中，所述搅拌反应的搅拌速度为100-400转/分。

本发明提供了一种盐酸坦索罗辛晶型的制备方法，所述制备方法包括：向溶剂中加入坦索罗辛，升温至第一温度，待完全溶解后，得到第一溶液；向所述第一溶液中加入酸，在第一温度下，保温反应后得到第二溶液；将所述第二溶液冷却至第二温度，搅拌反应后得到第三溶液；将所述第三溶液过滤、干燥后，得到盐酸坦索罗辛晶型。此制备方法工艺简单，收率高，产品纯度高，适合大规模工业化生产。

附图说明

图1为本发明中实施例1中盐酸坦索罗辛晶型的xrd图；

图2为本发明实施例1中盐酸坦索罗辛晶型的dsc图。

具体实施方式

为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

本发明实施例提供了一种盐酸坦索罗辛晶型的制备方法，包括：

步骤s11，向溶剂中加入坦索罗辛，升温至第一温度，待完全溶解后，得到第一溶液；

步骤s12，向所述第一溶液中加入酸，在第一温度下，保温反应后得到第二溶液；

步骤s13，将所述第二溶液冷却至第二温度，搅拌反应后得到第三溶液；

步骤s14，将所述第三溶液过滤、干燥后，得到盐酸坦索罗辛晶型。

进一步地，在步骤s11中，所述溶剂包括乙腈、乙醇、丙酮和四氢呋喃中的至少一种，优选溶剂为乙腈。

所述第一温度为30～85℃，例如可以为30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、40℃、45℃、50℃、60℃、70℃、80℃、85℃等，优选为60-70℃，温度范围选择和溶剂有关系，当温度过低时，坦索罗辛不能完全溶解于溶剂中，可能会有反应不完全的原料，当温度过高时，会高于溶剂沸点。

进一步地，在步骤s12中，所述酸包括浓盐酸、醋酸和柠檬酸中的至少一种，优选酸为盐酸。

所述保温反应的时间为1-20h，例如可以为1h、2h、3h、4h、5h、10h、15h、20h等，优选为1-2h。

进一步地，在步骤s13中，所述第二温度为20-30℃，例如可以为20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、30℃等，当温度过低时，杂质会偏高，当温度过高时，收率会降低。

所述搅拌反应的时间为1-20h，例如可以为1h、2h、3h、4h、5h、10h、15h、20h等，优选为4～5h，当温度过低时，收率会偏低。

所述搅拌反应的搅拌速度为100-400转/分，例如可以为100转/分、110转/分、120转/分、130转/分、140转/分、150转/分、200转/分、250转/分、300转/分、350转/分、400转/分等。

进一步地，在步骤s14中，所述盐酸坦索罗辛晶型为晶型a。

本发明提供了一种盐酸坦索罗辛晶型的制备方法，所述制备方法包括：向溶剂中加入坦索罗辛，升温至第一温度，待完全溶解后，得到第一溶液；向所述第一溶液中加入酸，在第一温度下，保温反应后得到第二溶液；将所述第二溶液冷却至第二温度，搅拌反应后得到第三溶液；将所述第三溶液过滤、干燥后，得到盐酸坦索罗辛晶型。此制备方法工艺简单，收率高，产品纯度高，适合大规模工业化生产。

本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考，对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。

实施例1

步骤s1：将5g坦索罗辛加入反应瓶中，然后加入乙腈50ml，升温至60～70℃，完全溶解后，得到第一反应液；

步骤s2：向上述第一反应液中滴加浓盐酸7.5g,在60～70℃的条件下，保温反应1h，得到第二反应液；

步骤s3：将上述第二反应液缓慢冷却至25℃左右，然后搅拌5h，得到第三反应液；

步骤s4：将上述第三反应液过滤、干燥，得到白色固体5.17g，白色固体为盐酸坦索罗辛晶型，hplc:99.98％,收率为95％。

盐酸坦索罗辛晶型的xrd图见图1，其测试仪器为d2phaserx射线粉末衍射仪。其测试条件：阳极靶，cu靶；管压为30kv,管流为10ma；2θ扫描范围为4-50°；扫描速度为0.6s/step；步长为0.02°/step。

盐酸坦索罗辛晶型的dsc图见图2，其测试仪器为dscq2000差示扫描量热仪。其测试条件：升温速率为10℃/min；温度扫描范围为40-250℃。

实施例2

步骤s1：将5g坦索罗辛加入反应瓶中，然后加入乙醇50ml，升温至70～75℃，完全溶解后，得到第一反应液；

步骤s2：向上述第一反应液中滴加浓盐酸7.5g，在70～75℃的条件下，保温反应1h，得到第二反应液；

步骤s3：将上述第二反应液缓慢冷却至25℃左右，然后搅拌5h，得到第三反应液；

步骤s4：将上述第三反应液过滤、干燥，得到白色固体4.95g，白色固体为盐酸坦索罗辛晶型，hplc:99.89％,收率91％。

盐酸坦索罗辛晶型的xrd图和dsc图可参照实施例1。

实施例3

步骤s1：将5g坦索罗辛加入反应瓶中，然后加入丙酮75ml，升温至50～55℃，完全溶解后，得到第一反应液；

步骤s2：向上述第一反应液中滴加浓盐酸7.5g，保温反应1h，得到第二反应液；

步骤s3：将上述第二反应液缓慢冷却至25℃左右，搅拌5h，得到第三反应液；

步骤s4：将上述第三反应液过滤、干燥，得到白色固体5.28g，白色固体为盐酸坦索罗辛晶型，hplc:99.80％,收率97％。

盐酸坦索罗辛晶型的xrd图和dsc图可参照实施例1。

实施例4

步骤s1：将100g坦索罗辛加入反应瓶中，然后加入乙腈1l，升温至60～70℃，得到第一反应液；

步骤s2：向上述第一反应液中滴加浓盐酸150g，保温反应1h，得到第二反应液；

步骤s3：将上述第二反应液缓慢冷却至25℃左右，搅拌5h，得到第三反应液；

步骤s4：将上述第三反应液过滤、干燥，得到白色固体104.6g，白色固体为盐酸坦索罗辛晶型，hplc:99.96％,收率96％。

盐酸坦索罗辛晶型的xrd图和dsc图可参照实施例1。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。