本发明属于医药技术领域，具体涉及一种一锅法制备盐酸辛可卡因的生产工艺。
背景技术：
盐酸辛可卡因为围手术期系列药物中的局部麻醉剂，局麻效能较普鲁卡因大22-25倍，持续时间长；在组织中远较普鲁卡因稳定，因此麻醉作用持续时间较久，约为普鲁卡因的3倍。另外，盐酸辛可卡因化学结构虽有酰胺存在，但仍和酯族局麻药一样，血浆胆碱酯酶能予以水解，临床上且可用以鉴定该酯酶的效应。
专利us4839366用中间体2-羟基-4-羧基喹啉和五氯化磷发生酰化和氯化，蒸除易挥发物质加入正己烷结晶得到2-氯喹啉-4-甲酰氯。五氯化磷的分解物为三氯氧磷较难与产物分离，蒸馏需要的温度较高。五氯化磷的理化性质如下：五氯化磷为白色至浅黄色结晶块，有刺激性不愉快的气味，发烟，易潮解，约在100℃升华，不熔融；遇水水解，生成磷酸和氯化氢；遇醇类生成相应氯化物。因此，大生产中使用五氯化磷，需要格外小心，当反应温度较高为140-150℃，使用五氯化磷危险性大，操作不容易。
专利cn106496120a公开了一种盐酸辛可卡因的制备方法，以2-羟基-4-羧基喹啉为原料通过氯化，酰胺化两步反应得到n-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺；最高收率87.3%左右并且质量情况未标明。酰胺化这一步使用n,n-二乙基乙二胺既当反应物又当缚酸剂，这样导致n,n-二乙基乙二胺的用量增加，由于n,n-二乙基乙二胺价格比较贵，势必导致盐酸辛可卡因的原料成本要大幅升高。另外，该方法中需要对中间体2-氯-n-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-喹啉甲酰胺进行分离纯化干燥，增加了析晶、离心和干燥等生产步骤的操作时间，使生产周期延长，进一步升高了生产成本。
专利cn107586277a同样以2-羟基-4-羧基喹啉为原料通过氯化、酰胺化得到n-(2-(二乙基)胺乙基)-2-氯-4-喹啉甲酰胺，不经处理直接进行酰胺化反应，但是使用溶剂、反应条件、操作等等不同，同时最终的效果也不同，此专利中单一步骤收率仅有85%。
专利cn106496120a和专利cn107586277a在制备辛可卡因时都用到了危险性极高的金属钠，不适宜工业化生产；而且单一步骤收率分别为87.3%和65%较低。
技术实现要素：
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种一锅法制备盐酸辛可卡因的生产工艺。该方法以2-丁氧基喹啉-4-羧酸为原料，以甲苯为溶剂和氯化亚砜经过加热发生酰化反应得到2-丁氧基喹啉-4-甲酰氯，和n,n-二乙基乙二胺发生酰胺化反应完毕，溶液调酸碱洗涤后去除溶剂，加入异丙醇和盐酸析晶得到盐酸辛可卡因。本发明以2-丁氧基喹啉-4-羧酸为起始原料，去除了危险性较高金属钠的使用，生产中安全性更高；整个一锅法制备过程具有操作简便、可控性好、收率高，规模化试验结果良好的优点，更适合工业化生产。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种一锅法制备盐酸辛可卡因的生产工艺，包括如下步骤:
2-丁氧基喹啉-4-羧酸和氯化亚砜在溶剂中发生酰化反应得到2-丁氧基喹啉-4-甲酰氯，再和n,n-二乙基乙二胺发生酰胺化反应完毕，溶液调酸碱洗涤后去除溶剂，加入异丙醇和盐酸析晶得到盐酸辛可卡因。
反应方程式如下：
上述的一锅法制备盐酸辛可卡因的生产工艺中，所述的生产工艺的反应溶剂为甲苯、二甲苯、二氯甲烷中的一种或几种，优选为甲苯。
上述的一锅法制备盐酸辛可卡因的生产工艺中，所述2-丁氧基喹啉-4-羧酸与氯化亚砜投料的摩尔比为1:1.0-10.0；所述2-丁氧基喹啉-4-羧酸与n,n-二乙基乙二胺投料的摩尔比为1:0.9-5.0。
优选的，上述的一锅法制备盐酸辛可卡因的生产工艺中，所述2-丁氧基喹啉-4-羧酸与氯化亚砜投料的摩尔比为1:1.2-4.0；所述2-丁氧基喹啉-4-羧酸与n,n-二乙基乙二胺投料的摩尔比为1:1.1-3.0。
上述的一锅法制备盐酸辛可卡因的生产工艺中，所述酰化反应的反应温度为20-80℃；优选温度为40-70℃。
上述的一锅法制备盐酸辛可卡因的生产工艺中，所述2-丁氧基喹啉-4-羧酸与n,n-二乙基乙二胺反应温度为-10-30℃，优选反应温度为-5-10℃。
上述的一锅法制备盐酸辛可卡因的生产工艺，步骤如下：
以2-丁氧基喹啉-4-羧酸为起始原料和溶剂混合，和氯化亚砜经过加热发生酰化反应得到2-丁氧基喹啉-4-甲酰氯，2-丁氧基喹啉-4-甲酰氯和n,n-二乙基乙二胺发生酰胺化反应完毕，溶液调酸碱洗涤后去除溶剂，加入异丙醇和盐酸析晶得到盐酸辛可卡因。
上述的一锅法制备盐酸辛可卡因的生产工艺，详细步骤如下：
向干燥洁净的500l反应釜中打入甲苯120kg，搅拌下加入2-丁氧基喹啉-4-羧酸24.5kg，搅拌均匀后加入氯化亚砜14.3kg，缓慢升温至60-70℃；反应完全后蒸馏过量的氯化亚砜，蒸馏完毕后得到2-丁氧基喹啉-4-甲酰氯甲苯溶液备用；向重量比10%氢氧化钠溶液48kg中加入n,n-二乙基乙二胺13.9kg搅拌均匀，降温至0℃以下，然后控制-5-0℃滴加备用的2-丁氧基喹啉-4-甲酰氯甲苯溶液；反应完毕升温至20-30℃加入30%盐酸调溶液ph值2.0-3.0搅拌30分钟，停止搅拌静置10分钟；分液，有机相处理后甲苯可以进行套用；下层水相盐酸辛可卡因溶液中加入0.5kg活性炭于30-40℃搅拌脱色30分钟后过滤，滤液加入30%氢氧化钠溶液调溶液ph值为10.0-11.0搅拌30分钟，停止搅拌静置10分钟；分液，保留有机相；有机相中加入120kg异丙醇搅拌均匀，控制30-40℃加入36%盐酸调节溶液ph值3.0-4.0搅拌30分钟，再降温至-5-0℃析晶3小时后离心，湿品烘干得到盐酸辛可卡因31.2kg，摩尔收率82.1%，液相纯度99.94%。
本发明的有益效果在于：
（1）本发明的一锅法制备盐酸辛可卡因的生产工艺中，以2-丁氧基喹啉-4-羧酸为原料，避免了五氯化磷、金属钠危险性大、操作不方便的原料的使用，避免了五氯化磷、金属钠运输、存储及生产过程中的危险性，使得生产更加安全。
（2）本发明采用一锅法制备盐酸辛可卡因，2-丁氧基喹啉-4-羧酸和氯化亚砜反应所得酰氯，不经纯化处理可以直接与n,n-二乙基乙二胺进行反应，反应条件温和，操作简便。
（3）本发明的一锅法制备盐酸辛可卡因的生产工艺中，得到的辛可卡因溶液，通过酸碱调节去除溶剂、游离得到辛可卡因，避免了溶剂浓缩和析晶、离心和烘干等操作，使得操作更加简单。
（4）本发明的一锅法制备盐酸辛可卡因的生产工艺中，辛可卡因步骤的后处理酸碱调节去除溶剂后，加入异丙醇和盐酸直接成盐析晶，得到了液相纯度大于99.9%的盐酸辛可卡因。几个步骤一锅法操作，不对中间体进行析晶分离，简化了操作步骤，生产周期更短，效率更高。以2-丁氧基喹啉-4-羧酸为原料计，得到的盐酸辛可卡因酰化反应、酰胺化反应和成盐三步总摩尔收率82%以上。
具体实施方式
以下通过具体的实施方式，对本发明内容做进一步详细说明，但不应将此理解为对本发明保护主题的任何限制。凡基于本发明以上内容所实现的技术方案均属于本发明的范围。
实施例1
向干燥洁净的500l反应釜中打入甲苯120kg，搅拌下加入2-丁氧基喹啉-4-羧酸24.5kg，搅拌均匀后加入氯化亚砜14.3kg，缓慢升温至60-70℃；反应完全后蒸馏过量的氯化亚砜，蒸馏完毕后得到2-丁氧基喹啉-4-甲酰氯甲苯溶液备用。向重量比10%氢氧化钠溶液48kg中加入n,n-二乙基乙二胺13.9kg搅拌均匀，降温至0℃以下，然后控制-5-0℃滴加备用的2-丁氧基喹啉-4-甲酰氯甲苯溶液。反应完毕升温至20-30℃加入30%盐酸调溶液ph值2.0-3.0搅拌30分钟，停止搅拌静置10分钟。分液，有机相处理后甲苯可以进行套用；下层水相盐酸辛可卡因溶液中加入0.5kg活性炭于30-40℃搅拌脱色30分钟后过滤，滤液加入30%氢氧化钠溶液调溶液ph值为10.0-11.0搅拌30分钟，停止搅拌静置10分钟。分液，保留有机相。有机相中加入120kg异丙醇搅拌均匀，控制30-40℃加入36%盐酸调节溶液ph值3.0-4.0搅拌30分钟，再降温至-5-0℃析晶3小时后离心，湿品烘干得到盐酸辛可卡因31.2kg，摩尔收率82.1%，液相纯度99.94%。
实施例2
向干燥洁净的500l反应釜中打入甲苯120kg，搅拌下加入2-丁氧基喹啉-4-羧酸24.5kg，搅拌均匀后加入氯化亚砜17.8kg，缓慢升温至50-60℃；反应完全后蒸馏过量的氯化亚砜，蒸馏完毕后得到2-丁氧基喹啉-4-甲酰氯甲苯溶液备用。向重量比10%氢氧化钠溶液48kg中加入n,n-二乙基乙二胺15.1kg搅拌均匀，降温至0℃以下，然后控制0-5℃滴加备用的2-丁氧基喹啉-4-甲酰氯甲苯溶液。反应完毕升温至20-30℃加入30%盐酸调溶液ph值2.0-3.0搅拌30分钟，停止搅拌静置10分钟。分液，有机相处理后甲苯可以进行套用；下层水相盐酸辛可卡因溶液中加入0.5kg活性炭于30-40℃搅拌脱色30分钟后过滤，滤液加入30%氢氧化钠溶液调溶液ph值为10.0-11.0搅拌30分钟，停止搅拌静置10分钟。分液，保留有机相。有机相中加入120kg异丙醇搅拌均匀，控制30-40℃加入36%盐酸调节溶液ph值3.0-4.0搅拌30分钟，再降温至-5-0℃析晶3小时后离心，湿品烘干得到盐酸辛可卡因32.4kg，摩尔收率85.2%，液相纯度99.91%。
实施例3
向干燥洁净的500l反应釜中打入甲苯120kg，搅拌下加入2-丁氧基喹啉-4-羧酸24.5kg，搅拌均匀后加入氯化亚砜17.8kg，缓慢升温至50-60℃；反应完全后蒸馏过量的氯化亚砜，蒸馏完毕后得到2-丁氧基喹啉-4-甲酰氯甲苯溶液备用。向重量比10%氢氧化钠溶液48kg中加入n,n-二乙基乙二胺13.9kg搅拌均匀，降温至0℃以下，然后控制5-10℃滴加备用的2-丁氧基喹啉-4-甲酰氯甲苯溶液。反应完毕升温至20-30℃加入30%盐酸调溶液ph值2.0-3.0搅拌30分钟，停止搅拌静置10分钟。分液，有机相处理后甲苯可以进行套用；下层水相盐酸辛可卡因溶液中加入0.5kg活性炭于30-40℃搅拌脱色30分钟后过滤，滤液加入30%氢氧化钠溶液调溶液ph值为10.0-11.0搅拌30分钟，停止搅拌静置10分钟。分液，保留有机相。有机相中加入120kg异丙醇搅拌均匀，控制30-40℃加入36%盐酸调节溶液ph值3.0-4.0搅拌30分钟，再降温至-5-0℃析晶3小时后离心，湿品烘干得到盐酸辛可卡因31.7kg，摩尔收率83.4%，液相纯度99.91%。