抗微生物接触镜的制作方法

本发明一般涉及接触镜及其制备和使用方法，更具体地，涉及用于接触镜的抗微生物聚合物，其通过将至少一种抗微生物单体与至少一种其他单体共聚而获得。

背景技术：

接触镜是“漂浮”在人泪膜上的镜片。它们不像植入物那样物理地嵌入体内。接触镜的目的是折射光以使光线正确聚焦在视网膜上和/或改变眼睛的美容外观。

感染是接触镜的严重并发症。细菌可以粘附在接触镜上并传播到眼表。由于使用接触镜而导致的角膜不受控制的感染会导致视力丧失甚至眼睛丧失。

用于降低感染风险的最常见策略是使用具有抗微生物特性的接触镜存储溶液。尽管这可能是有效的，但取决于患者是否使用正确的接触镜溶液。出于成本原因，患者通常会将接触镜放在没有抗微生物特性的盐水中。因此，存在持续的感染风险。

过去提出的另一种策略是向接触镜的聚合物注入抗菌金属离子。特别是，已提出银和铜金属作为注入用于包括接触镜的医疗器械的聚合物中的试剂。尽管在聚合物中使用游离金属离子作为抗菌剂已广泛用于商业塑料制品和一些短期一次性医疗器械(如导管)中，但已知金属离子会危害眼睛。银质沉着(argyrosis)是眼睛的银毒性的医学术语。据报道，银质沉着会导致结膜和虹膜的灰色变色。研究还发现银质沉着可导致白内障和视网膜黄斑病变，这两者都会威胁视力。眼睛中的铜毒性会导致角膜周围出现被称为kayser-fleischer环的特征性绿环。此外，研究表明铜毒性可诱发眼部并发症，如眼内炎症(葡萄膜炎)、出血、玻璃体液化、低眼压、虹膜缺血和视网膜损伤。此外，游离金属离子也可能会随着时间的推移从聚合物中浸出，因此，聚合物可能会随着时间的推移丧失其抗微生物性质。

dziabo等人已经描述了含季铵的有机硅烷用于制造抗微生物接触镜。但是，有机硅烷在制造接触镜方面存在许多困难。含季铵的有机硅烷可用于制造基于有机硅的接触镜。然而，制造基于有机硅的接触镜需要非常昂贵的设备，并且常常需要在非常低的温度下进行。设备的费用和特殊的制造环境使得只有大公司才可以制造基于有机硅的接触镜。对于全世界大多数较小的接触镜制造商而言，接触镜中使用的聚合物主要是基于甲基丙烯酸酯。其他较不常用的接触镜材料包括乙烯基和胶原。大多数有机硅烷化合物在甲基丙烯酸酯、乙烯基或胶原的存在下不会聚合成透明材料，因此不能用于制造基于甲基丙烯酸酯、乙烯基和/或胶原的抗微生物接触镜。因此，需要一种使得基于甲基丙烯酸酯、乙烯基和/或胶原的接触镜具有抗微生物特性的发明。

由于上述原因，本领域仍需要一种降低与接触镜有关的微生物感染风险的改进的组合物和方法。

技术实现要素：

本发明提供用于接触镜的抗微生物聚合物，其通过将至少一种抗微生物单体与至少一种选自丙烯酸、乙烯基和/或胶原单体的其他单体共聚而获得。本发明还提供了制备用于接触镜的抗微生物聚合物的方法，通过使至少一种抗微生物单体与至少一种选自丙烯酸、乙烯基和/或胶原单体的其它单体反应，得到所述抗微生物聚合物；和在所述接触镜中使用所述抗微生物聚合物。

本发明的共聚物是抗微生物的、生物相容的、并且可逆变形，同时也是透明的、半透明的或不透明的。在优选的方面，在接触镜制造完成之后这些共聚物的抗微生物单体不可浸出。因此，抗微生物单体自由漂浮，对眼睛没有毒性。这些特征是接触镜所期望的最佳功能。此外，由于不仅仅是共聚物的表面，而是整个共聚物具有抗微生物特性，因此由这类共聚物制成的接触镜即使植入物的表面随时间被侵蚀也不会失去其抗微生物特性。这对于暴露于眼睛表面的接触镜尤其重要，因为眨眼会导致聚合物材料的侵蚀。当本发明聚合物的表面被侵蚀时，表面下的抗微生物聚合物仍可杀死微生物，从而降低患者的感染风险。

附图说明

图1示出了一种抗微生物的、透明的、生物相容的、可逆变形的聚合物的聚合的实施方案。

具体实施方式

以下描述旨在使本领域普通技术人员能够制造和使用本文描述的实施例。提供的特定设备、技术和应用的描述仅作为示例。对于本领域普通技术人员而言，对于本文描述的示例的各种修改是显而易见的，并且在不脱离本公开的精神和范围的情况下，本文中定义的一般原理可以应用于其他示例和应用。“示例”在本文中用来表示“用作示例性的说明”。本文中被描述为“示例性”的任何方面或设计不必被解释为比其他方面或设计优选或有利。因此，本公开内容不旨在限于本文描述和示出的示例，而是旨在与符合权利要求的范围相一致。

如本文所用，任何生物药物包括生物制品的任何片段、修饰或变体，包括生物制品的任何聚乙二醇化形式、糖基化形式、脂化形式、环化形式或缀合形式或其片段、修饰或变体或前述任何一项的前药。如本文所用，任何小分子药物包括其任何盐、酸、碱、水合物、溶剂化物、酯、异构体或多晶型物或任何前述物质的代谢物或前药。本文使用的缩写在化学和生物学领域具有其常规含义。

应该理解，本文公开的方法中步骤的特定顺序或层次是示例性方法的示例。应当理解，可以基于设计偏好重新布置方法中的步骤的特定顺序或层次，同时保持在本公开的范围内。任何随附的方法权利要求以示例性顺序呈现各个步骤，但并不旨在限于所呈现的特定顺序或层次。

本公开提供了用于接触镜的抗微生物聚合物，其通过将至少一种抗微生物单体与至少一种选自丙烯酸、乙烯基和胶原单体的其他单体共聚而获得。所得抗微生物聚合物提供抗微生物的、生物相容的，其也是透明的、半透明的或不透明的。这些特征是接触镜所期望的最佳功能。此外，不仅仅是共聚物的表面，而是整个共聚物具有抗微生物特性。

抗微生物聚合物的重要特征是抗微生物单体的不可浸出性以及它们在制造完成后在聚合物内固定化。现已发现当抗微生物单体以游离状态暴露于动物时具有毒性。较小的抗微生物分子更可能自由扩散，并且聚合后可能不会永久固定在聚合物上。因此，在优选的方面，本发明的抗微生物单体在每个分子中应至少包含20个原子，并且优选地包含40个以上的原子。

在一个优选的方面，抗微生物聚合物通过使微生物细胞破裂而杀死接触的微生物。例如，本发明的抗微生物聚合物通常带有正电荷，可以容易地吸附在细菌细胞壁的带负电荷的表面上。一旦被吸附，抗微生物聚合物链会穿过细胞壁进行扩散，与细胞膜结合并破坏细胞膜。细胞膜的破坏和随后细胞质成分的泄漏可使细菌在称为溶菌的过程中死亡。

大多数细菌细胞壁是带负电的，因此，大多数抗微生物聚合物带正电荷以促进吸附过程。但是，这也容易产生带负电荷的抗微生物聚合物，该聚合物可适合杀死带正电荷的细菌细胞。

图1示出了一种抗微生物的、透明的、生物相容的、可逆变形的聚合物的聚合的实施方案。在该图中，抗微生物聚合物通过将至少一种抗微生物单体与至少一种选自丙烯酸、乙烯基和/或胶原单体的其他单体共聚而获得。聚合后，所得聚合物网络包括在整个网络中间隔开的固定化抗微生物聚合物。

在一个实施方案中，抗微生物单体选自季铵盐类单体。季铵盐类单体的一非限制性实例是1-[12-(甲基丙烯酰氧基)十二烷基]吡啶溴化物(mdpb)。

ch2＝c(ch3)c(o)o(ch2)12n⁺(c5h5)br^-

mdpb

当与牙科粘接剂和牙科树脂共聚时，mdpb已被用作抗微生物单体以降低龋齿的风险。

在其他实施方案中，至少一种抗微生物单体是季铵盐类单体，例如甲基丙烯酰氧乙基十六烷基二甲基氯化铵(dmae-cb)。

ch2＝c(ch3)c(o)o(ch2)2n⁺(ch3)2(ch2)15ch3cl^-

dmae-cb

还可以增加可掺入聚合物材料中的抗微生物单体的量，并随后通过改变季铵盐类单体以具有两个可聚合的甲基丙烯酸部分来增强抗菌活性。

因此，在其他实施方案中，至少一种抗微生物单体是季铵盐类单体，例如2-甲基丙烯酰氧乙基十二烷基甲基溴化铵(mae-db)。

ch2＝c(ch3)c(o)o(ch2)2n⁺(ch3)(ch2)2o(o)cc(ch3)＝ch2(ch2)12ch3br^-

mae-db

在其他实施方案中，至少一种抗微生物单体是季铵盐类单体，例如2-甲基丙烯酰氧乙基十六烷基甲基溴化铵(mae-hb)。

ch2＝c(ch3)c(o)o(ch2)2n⁺(ch3)(ch2)2o(o)cc(ch3)＝ch2(ch2)16ch3br^-

mae-hb

在其他实施方案中，至少一种抗微生物单体是季铵盐类单体，例如双(2-甲基丙烯酰氧乙基)二甲基溴化铵(idma-1)。

ch2＝c(ch3)c(o)o(ch2)2n⁺(ch3)2(ch2)2o(o)cc(ch3)＝ch2br^-

idma-1

在其他实施方案中，至少一种抗微生物单体可以基于烷基链长度而不同。这些的实例包括但不限于甲基丙烯酸二甲基氨基丙酯(dmapm)、甲基丙烯酸二甲基氨基己酯(dmahm)、甲基丙烯酸二甲基氨基庚酯(dmahpm)、甲基丙烯酸二甲基氨基辛酯(dmaom)、甲基丙烯酸二甲基氨基壬酯(dmanm)、甲基丙烯酸二甲基氨基癸酯(dmadm)、甲基丙烯酸二甲基氨基十一烷基酯(dmaudm)、甲基丙烯酸二甲基氨基十二烷基酯(dmaddm)、甲基丙烯酸二甲基氨基十三烷基酯(dmatdm)、甲基丙烯酸二甲基氨基十四烷基酯(dmattdm)、甲基丙烯酸二甲基氨基十五烷基酯(dmapdm)、甲基丙烯酸二甲基氨基十六烷基酯(dmahdm)、甲基丙烯酸二甲基氨基十七烷基酯(dmahpdm)、甲基丙烯酸二甲基氨基十八烷基酯(dmaodm)、甲基丙烯酸二甲基氨基十九烷基酯(dmandm)、甲基丙烯酸二甲基氨基二十烷基酯(dmaiom)、甲基丙烯酸二甲基氨基二十一烷基酯(dmahom)、甲基丙烯酸二甲基氨基二十二烷基酯(dmadom)和/或其组合。

在其他实施方案中，抗微生物单体可具有伯氨基、仲氨基或叔氨基。这些类型的抗微生物单体的实例包括但不限于邻-、间-和/或对-二甲基氨基甲基苯乙烯、n-(2-二甲氨基乙基)丙烯酰胺、n-(2-氨基乙基)丙烯酰胺、正丁基丙烯酰胺和二烯丙基二甲基铵盐。

在另一实施方案中，细胞生长抑制单体与细胞生长抑制肽共价连接。细胞生长抑制肽的实例包括但不限于：通过2-4个二硫键稳定的β-折叠肽(例如人α-和β-防御素、真菌防御素(plectasin)或猪源抗微生物肽(protegrin))；α-螺旋肽(例如ll-37、天蚕素(cecropins)或爪蟾素(magainins))；富含甘氨酸、脯氨酸、色氨酸、精氨酸或组氨酸的延伸结构(例如indolicidin)；具有一或二硫键的环肽(例如细菌素)。

在一个实施方案中，所述至少一种其他单体选自丙烯酸、乙烯基和/或胶原单体。这些单体可与上述至少一种抗微生物单体进行聚合，以提供用于接触镜的抗微生物聚合物。

在其他实施方案中，用于制造接触镜的、合适的丙烯酸单体包括以下单体中的至少一种：单甲基丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸-2-羟乙酯、n-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟丙酯、聚乙二醇、单甲基醚单甲基丙烯酸酯、n-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸正辛酯、烯丙基苯基醚、甲基丙烯酸二苯甲酯、丙烯酸苄酯，n-苄基甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸苄酯、2-(9h-咔唑-9-基)乙基甲基丙烯酸酯、4-氯苯基丙烯酸酯、1h,1h,7h-十二氟庚基甲基丙烯酸酯、1h,1h,2h,2h-十七氟癸基丙烯酸酯、1h,1h,2h,2h-十七氟癸基甲基丙烯酸酯、1h,1h-七氟丁基丙烯酸酯、1h,1h,3h-六氟丁基丙烯酸酯、1h,1h,3h-六氟丁基甲基丙烯酸酯、六氟异丙基甲基丙烯酸酯、1h,1h,5h-八氟戊基丙烯酸酯、1h,1h,5h-八氟戊基甲基丙烯酸酯、五溴苯基丙烯酸酯、五溴苯基甲基丙烯酸酯、五氟苯基丙烯酸酯、五氟苯基甲基丙烯酸酯、1h,1h,3h-四氟丙基甲基丙烯酸酯、2,4,6-三溴苯基丙烯酸酯、2,2,2-三氟乙基丙烯酸酯、2,2,2-三氟乙基甲基丙烯酸酯、n-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺单盐酸盐、2-(n,n-二甲基氨基)单乙基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸、2-氨基乙基甲基丙烯酸酯盐酸盐、4-(2-丙烯氧基乙氧基)2-羟基二苯甲酮、丙烯酸苯酯、4-甲基丙烯酰氧基-2-羟基苯甲酮、2-(2'-甲基丙烯酰氧基-5'-甲基苯基)苯并三唑、2-肉桂酰氧基-乙基丙烯酸酯、甲基丙烯酸肉桂酯、肉桂酸缩水甘油酯、2-萘基甲基丙烯酸酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯和/或1,4-亚苯基二丙烯酸酯和聚乙二醇二丙烯酸酯。

在一个实施方案中，至少一种其他单体选自疏水性丙烯酸单体。疏水性丙烯酸单体的实例包括但不限于：

丙烯酸苯乙酯、甲基丙烯酸苯乙酯和丁二醇二丙烯酸酯的单体，它们形成丙烯酸苯乙酯和甲基丙烯酸苯乙酯的共聚物，与丁二醇二丙烯酸酯交联(iq)，购自爱尔康(alcon)，沃思堡市6201南高速公路诺华公司分部，tx76134-2001；

丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、2,2,2-三氟乙基甲基丙烯酸酯的单体，与乙二醇二甲基丙烯酸酯交联，它们形成丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯和2,2,2-三氟乙基甲基丙烯酸酯的共聚物，与乙二醇二甲基丙烯酸酯交联((amo))，购自强生视力康公司，圣安娜市圣安德鲁p1街1700号，ca92705；

甲基丙烯酸苯乙酯、丙烯酸正丁酯和氟烷基甲基丙烯酸酯的单体，它们形成甲基丙烯酸苯乙酯、丙烯酸正丁酯和氟烷基甲基丙烯酸酯的交联共聚物((hoya))，购自豪雅公司，日本东京都新宿区中落合2丁目7番5号；

丙烯酸苯乙酯、甲基丙烯酸苯乙酯和丁二醇二丙烯酸酯的单体，它们形成丙烯酸苯乙酯、甲基丙烯酸苯乙酯的共聚物，与丁二醇二丙烯酸酯交联(hi56)，购自公司，艾塞克斯郡萨弗伦沃尔登希尔山卡尔顿大厦，cb113au；

2-苯乙基丙烯酸酯和2-苯乙基甲基丙烯酸酯的单体，它们形成2-苯乙基丙烯酸酯和2-苯乙基甲基丙烯酸酯的共聚物(benzhf-1.2)，购自奔驰研发公司，萨拉索塔市帕克兰大道6447号，fl34243；和

2-苯乙基丙烯酸酯和2-苯乙基甲基丙烯酸酯的单体，它们形成2-苯乙基丙烯酸酯和2-苯乙基甲基丙烯酸酯的共聚物(benzhf-2)，购自奔驰研发公司，萨拉索塔市帕克兰大道6447号，fl34243。

在一个实施方案中，至少一种其他单体选自亲水性丙烯酸单体。亲水性丙烯酸单体的实例包括但不限于：

甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸甲酯的单体，它们形成甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(ci26)，购自公司，艾塞克斯郡萨弗伦沃尔登希尔山卡尔顿大厦，cb113au；

甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸甲酯的单体，它们形成甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(mics22)，购自公司，艾塞克斯郡萨弗伦沃尔登希尔山卡尔顿大厦，cb113au；

甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸甲酯的单体，它们形成甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(ci18)，购自公司，艾塞克斯郡萨弗伦沃尔登希尔山卡尔顿大厦，cb113au；

2-羟乙基甲基丙烯酸酯和2-乙氧基乙基甲基丙烯酸酯的单体，它们形成2-羟乙基甲基丙烯酸酯和2-乙氧基乙基甲基丙烯酸酯的共聚物(benziol125)，购自奔驰研发公司，萨拉索塔市帕克兰大道6447号，fl34243；和

2-羟乙基甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸甲酯的单体，它们形成2-羟乙基甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(benzflex26)，购自奔驰研发公司，萨拉索塔市帕克兰大道6447号，fl34243。

在其他实施方式中，用于制作接触镜的乙烯基单体包括以下单体中的至少一种：n-乙烯基-2-吡咯烷酮和/或n-乙烯基咔唑的单体。乙烯基单体的非限制性实例包括但不限于乙烯基酯(丙烯酸酯)、乙烯基碳酸酯(roc(o)och＝ch2)和乙烯基氨基甲酸酯(r’r”nc(o)och＝ch2)。乙烯基单体可以与上述至少一种抗微生物单体进行聚合，以提供用于接触镜的抗微生物聚合物。

在其他实施方案中，用于制作透明、不透明或半透明的、生物相容的接触镜的胶原单体包括以下单体中的至少一种：天然i-xxviii型胶原单体、重组胶原单体及其片段，和/或合成胶原单体及其片段。

在一个实施方案中，至少一种其他单体是胶原单体。单个胶原蛋白分子(原胶原，tropocollagen)用于组成较大的胶原聚集体，例如原纤维。原纤维由三条多肽链组成，每条链都被确认具有左旋螺旋。这三个左旋螺旋被扭曲成右旋三螺旋或微纤维，一种由氢键稳定的配合四元结构。然后每个微纤维与其相邻的微纤维相互交叉。此外，胶原单体可以使用各种连接物与一种或多种丙烯酸酯或乙烯基单体连接。胶原单体还可以与上述至少一种抗微生物单体进行聚合，以提供用于接触镜的抗微生物聚合物。在一个实施方案中，接触镜可包括胶原和n-异丙基丙烯酰胺、胶原和1-乙基-3,3'(二甲基-氨基丙基)-碳二亚胺以及胶原和n-羟基琥珀酰亚胺(edc/nhs)。

尽管已经参考本发明的优选实施例具体示出和描述了本发明的特征，但是本领域技术人员应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以在其中进行前述和其他改变。同样，各种图可以描绘用于本公开的示例架构或其他配置，以帮助理解可以包括在本公开中的特征和功能。本公开不限于所示出的示例架构或配置，而是可以使用多种替代架构和配置来实现。另外，尽管以上根据各种示例性实施例和实施方式描述了本公开，但是应当理解，在一个或多个单独实施方式中描述的各种特征和功能的适用性不限于它们所使用的上述特定实施方式。相反，它们可以单独地或以某种组合应用于本公开的一个或多个其他实施方式中，而不管是否描述了这样的实施方式，也不管这些特征是否被表示为所描述的实施方式的一部分。因此，本公开的广度和范围不应受到任何上述示例性实施方式的限制。

在上文中，参考具体的示例性实施例对本公开进行了描述。然而，显而易见的是，在不脱离如权利要求中所阐述的本公开的更广泛的精神和范围的情况下，可以对其进行各种修改和改变。因此，说明书和附图应被视为说明性的而非限制性的。应当理解，本公开能够使用各种其他组合和实施例，并且能够在如本文所表达的发明构思的范围内进行任何改变或修改。