α,β-二羟基羰基化合物脱水并胺化为α氨基酸的制作方法

本发明涉及用于从α,β-二羟基羰基起始化合物(包括α,β-二羟基羧酸和羧酸盐(如从葡萄糖获得的产物))合成α-氨基酸和α-氨基酸衍生物的方法。

背景技术：

氨基酸是用于蛋白质合成的结构单元，并且具有许多商业用途，特别是作为营养补充剂。一个重要的应用是使用氨基酸作为动物饲料的添加剂。这是由于此类饲料(如大豆)的主要成分中的某些必需氨基酸的低水平，或在某些情况下完全缺乏。氨基酸目前是用于改善动物蛋白质(例如呈肉和奶形式)的天然(生物)生产效率并且用于通常增加此种高价值蛋白质的总体供应所不可缺少的成分。

用于基于微生物发酵和化学合成的氨基酸的合成策略不断演变，导致成本降低，从而推动了这些蛋白质成分市场的持续扩张。一些常规的非发酵的合成路线使用导致明显安全问题的氰化物。最近，us2004/092725和us2013/0158294中提出了用羧酸作为起始材料的途径，这些途径是基于在不同位置处、并且特别是在后者出版物的情况下的α碳位处的羟基的氧化/胺化。

本领域仍然需要用于氨基酸的可替代性化学合成策略，并且特别是涉及可容易获得或可获得的底物并且具有合成许多具有商业吸引力产率的不同氨基酸产物的灵活性的策略。

技术实现要素：

本发明的方面与发现氨基酸合成方法有关，该方法可以使用底物如葡糖酸和葡糖二酸，该葡糖酸和葡糖二酸易于例如自葡萄糖的氧化获得。有利地，在此种羧酸盐(羧酸)底物或起始化合物的情况下，它们相比于它们的前体醛(例如葡萄糖)可以潜在地展现出更大的稳定性。在高温反应条件下，此稳定性可以导致增加的反应选择性并产生导致产生一种或多种限定氨基酸产生所希望的反应次序。从而减少了由于不希望的副反应而带来的产物损失。从醛前体氧化为羧酸盐来获得此类底物是简单且廉价的，通常仅需要空气作为氧化剂。具体的方面与含有羧酸盐阴离子的底物与溶液中的阳离子、并且特别是铵阳离子(nh4⁺)配位以促进形成亚氨基(＝nh)并且最终为氨基(-nh2)、许多商业希望的α-氨基酸(包括丙氨酸、丝氨酸和甲硫氨酸)的官能团的能力有关。

另外的方面涉及使用裂解步骤的任选的合成途径，其得到相对于底物和/或该底物的前体具有较低碳原子数的α-氨基酸。该裂解可以通过使用裂解催化剂或促进剂以及如本文所述的反应条件来调节。裂解程度从而可以确定以下各项的相对产率：(i)相对于底物具有相同碳原子数的α-氨基酸(即，不使用中间体裂解获得的)以及(ii)相对于底物具有较低碳原子数的α-氨基酸(即使用中间体裂解获得的)。更具体的方面涉及发现合成途径或此种途径的单独反应步骤，这些途径可以非酶促进行，意味着在反应混合物中没有使用酶(例如多肽)。在本文所述的方法在非酶促(如仅使用一种或多种化学催化剂而不是一种或多种生物催化剂)进行的情况下，优势在于允许较宽范围的可能的反应条件，如对生物试剂(例如使蛋白质(包括酶)变性)有害但仍允许所希望的中间体和/或最终产物的高产率的温度和/或ph条件。与非均相或均相化学催化剂分离相关的相对较低的成本相比，其他优势可以来自于降低的操作成本，并且特别是与从产物中分离酶相关的那些。根据某些实施例，本文所述的以下合成步骤中的至少一个是非酶促反应步骤(即，不是使用酶催化的)：(i)使起始化合物脱水以形成二羰基中间体，(ii)裂解该二羰基中间体以形成裂解的二羰基中间体，(iii)还原胺化该二羰基中间体或该裂解的二羰基中间体以产生α-氨基酸或α-氨基酸衍生物。优选地，(i)、(ii)和(iii)中的至少两个是非酶促反应步骤，并且更优选(i)、(ii)和(iii)都是非酶促反应步骤。

在生产相对于底物或起始化合物具有相同碳原子数的α-氨基酸的情况下，代表性的方法包括从葡糖酸或葡糖二酸合成2-氨基-3-脱氧葡糖酸(2-氨基-4,5,6-三羟基己酸)，从酒石酸合成天冬氨酸或从三羟丁酸合成高丝氨酸。在生产相对于底物或起始化合物具有较低碳原子数的α-氨基酸的情况下，代表性的方法包括从4-、5-、或6-碳原子数的底物(例如葡糖酸或葡糖二酸)合成丙氨酸。在这些情况下，丙氨酸可以由以下反应途径获得，该反应途径涉及裂解各种可能的起始化合物以形成丙酮酸中间体。

本发明的实施例涉及用于从起始化合物或底物合成α-氨基酸或α-氨基酸衍生物的方法，该起始化合物或底物具有羰基官能团(c＝o)，和相对于该羰基官能团在阿尔法(α)和贝塔(β)位处的羟基取代的碳原子。根据一个反应步骤，通过将α-羟基转化为第二羰基(与起始化合物的羰基相邻)并去除β-羟基将此起始化合物(也就是α-,β-二羟基羰基化合物(即包含α-,β-二羟基羧酸和羧酸盐的化合物的通用类别))脱水，以形成二羰基中间体。任选地裂解二羰基中间体以形成第二(在该情况下)裂解的二羰基中间体，其相对于二羰基中间体具有较少的碳原子但保留了第一和第二羰基。二羰基中间体和裂解的二羰基中间体之一或二者(视情况而定)是胺化的(例如用气态氨、nh3、或氨水、nh4oh)，以使得中间体和/或裂解的中间体的第二羰基转化为氨基(-nh2)，以产生一种或多种α-氨基酸。其他胺化剂如取代的胺(例如烷基胺或二烷基胺)可以同样地用于可替代性地将第二羰基转化为相应的取代的氨基(例如烷基氨基或二烷基氨基)，并且从而产生一种或多种相应的α-氨基酸衍生物。

这些方面和其他方面、实施例以及相关的优势将从以下详述说明书中变得明显。

附图说明

图1示出了通用反应机理，包括根据本文所述的合成方法合成α-氨基酸的步骤。

图2示出了具体的反应机理，根据该反应机理，葡糖酸是起始材料或底物，其中还示出了具体的副产物。

这些图被理解为呈现本发明的实施例，以帮助理解所涉及的原理和化学反应，但不限制如所附权利要求中定义的本发明的范围。如对于具有本披露知识的本领域技术人员来说将明显的是，根据本发明的各种其他实施例的合成方法将利用至少部分根据具体目标确定的特定试剂和反应条件。

实施方式的详细说明

如本文所用，术语“底物”或可替代性地“起始化合物,”是指经受一个或优选一系列转化步骤(如“脱水”、任选的“裂解”以及“胺化”转化步骤)以产生α-氨基酸或α-氨基酸衍生物的初始化合物。这些转化步骤不排除使用现有的转化步骤，如在相同的反应条件下(例如在相同的反应器中)或在不同的反应条件下(例如在单独的反应器中)使用以生产α-氨基酸或α-氨基酸衍生物。此类现有的转化步骤可以包括将可容易获得的前体(如葡萄糖)转化(如通过氧化)为作为起始化合物的葡糖酸或葡糖二酸。同样地，“生产α-氨基酸或α-氨基酸衍生物”的步骤不排除使用后续的转化步骤，如在相同的反应条件下(例如在相同的反应器中)或在不同的反应条件下(例如在单独的反应器中)使用以产生α-氨基酸或α-氨基酸衍生物，以获得一种或多种其他希望的最终产物。例如，通过一系列转化步骤生产的α-氨基酸可以是高丝氨酸(具有-c2h5oh的α-氨基酸侧链)，而例如，通过高丝氨酸在硫醇化合物(例如甲基硫醇)的存在下的后续的化学转化，可以获得所希望的最终产物甲硫氨酸(具有-c2h5sch3的α-氨基酸侧链)。用于此种转化的方法还包括基于发酵的已知路线。

α-氨基酸的术语“α-氨基酸衍生物”是指任何化学化合物，其中该α-氨基酸的羧酸取代基可以被转化为或具有相应的酯、醛或酮的化学结构，和/或该α-氨基酸的伯胺取代基被转化为或具有相应的仲胺或叔胺的化学结构或被另一种取代基(除其他之外可以包括羟基、卤素)替代。

术语“mol-％”和“wt-％”分别用于指定摩尔百分数或重量百分数的量和浓度。基于所使用(引入或进料至反应器)的底物的摩尔，以“mol-％”给出的产物产率是指给定产物(例如α-氨基酸如丙氨酸)的摩尔。

术语“烷基”，当单独或与其他基团组合使用时，例如当在“烷氧基”、“烷氧基烷基”、“羟基烷基”、“羧基烷基”、“烷酰基”和“烷酰基烷基”中组合使用时，表示衍生自烷烃的烃部分(moiety)。当单独使用时，“烷基”因此包括“甲基”(ch3-)、“乙基”(c2h5-)等。当组合使用时，部分“烷氧基”的烷基部分是在部分的末端处通过介于中间的氧连接(-o-)键合至分子的其余部分，如在“甲氧基”(ch3-o-)、“乙氧基”(c2h5-o-)等的情况下，该术语被“烷氧基”涵盖。部分“烷酰基”的烷基部分是在部分的末端处通过介于中间的羰基连接(-(c＝o)-)键合至分子的其余部分，其中“甲酰氧基”(hc＝o-)表示末端醛部分，“乙酰基”(ch3-(c＝o)-)表示通过羰基连接键合的甲基等，该术语被“烷酰基”涵盖。

术语“羟基”表示-oh部分，并且术语“羧基”表示-(c＝o)oh部分。术语“羟基烷基”表示在部分的末端处通过介于中间的二价烷基部分键合至分子的其余部分的羟基，如在“羟甲基”(ho-ch2-)、“羟乙基”(ho-c2h5-)等的情况下，该术语被“羟基烷基”涵盖。术语“羧基烷基”表示在部分的末端处通过介于中间的二价烷基部分键合至分子的其余部分的羧基，如在“羧甲基”(ho-(c＝o)-ch2-)、“羧乙基”(ho-(c＝o)-c2h5-)等的情况下，该术语被“羧基烷基”涵盖。术语“烷氧基烷基”包括如以上所定义并且由名称“烷氧基”指示的末端烷氧基部分(即键合在部分的末端处)以及介于中间的二价烷基部分二者，“烷氧基”通过该介于中间的二价烷基部分键合至分子的其余部分。因此，“烷氧基烷基”包含“甲氧基甲基”(ch3-o-ch2-)、“甲氧基乙基”(ch3-o-c2h4-)、“乙氧基甲基”(c2h5-o-ch2-)、“乙氧基乙基”(c2h5-o-c2h4-)等。术语“烷酰基烷基”包括如以上所定义并且由名称“烷酰基”指示的末端烷酰基部分(即键合在部分的末端处)以及介于中间的二价烷基部分二者，“烷酰基”通过该介于中间的二价烷基部分键合至分子的其余部分。因此，“烷酰基烷基”包含“甲酰基甲基”(h(c＝o)-ch2-)、“甲酰基乙基”(h(c＝o)-c2h4-)、“乙酰基甲基”(ch3-(c＝o)-ch2-)、“乙酰基乙基”(ch3-(c＝o)-c2h4-)等。

关于“烷基”或关于如以上所定义的部分的末端或介于中间的烷基部分，术语“任选取代的”意指在烷基或具有指定取代基的烷基部分的一个或多个碳-氢键处包含氢取代基的取代。在羟基(-oh)或甲基(-ch3)取代基的情况下，末端烷基碳原子的碳-氢键处的一个、两个或三个氢取代基可以被相应的-oh和/或-ch3取代基取代，并且介于中间的(亚烷基)烷基碳原子的碳-氢键处的一个或两个氢取代基可以被相应的-oh和/或-ch3取代基取代。例如，在末端烷基部分的情况下，其末端碳原子可以被两个-ch3取代基取代，以产生末端异丙基基团，或可以被三个-ch3取代基取代，以产生末端叔丁基基团。在介于中间的烷基部分或末端烷基部分的介于中间的碳原子的情况下，亚烷基碳原子的碳-氢键处的一个或两个氢取代基可以被-ch3取代基取代，以产生相应的甲基取代的或二甲基取代的衍生物。由本说明书可以认识到具有一个或多个-oh取代基的末端烷基碳原子或介于中间的烷基碳原子的类似取代。在羰基(＝o)取代基的情况下，末端烷基碳原子或介于中间的(亚烷基)烷基碳原子的两个碳-氢键处的氢取代基可以被＝o取代，以分别产生末端醛部分(基团)或羰基部分(基团)。

鉴于可能的部分以及其中它们可以被取代的方式，应认识到在部分定义中可能存在重叠，例如在“甲酰基”和末端“甲基”被＝o取代的情况下，该二者表示末端醛部分(或基团)。然而，为了强调它们在给定化合物中的正包合，提及了特定的部分。此外，当“烷基”或“烷基部分”关于其对应的碳原子数被进一步定义时(例如，“具有1至5个碳原子”的烷基或烷基部分)，任选的-ch3取代基(当存在时)不包括在该碳原子数中。即短语“具有1至5个碳原子”和定义烷基碳原子数的其他短语是指可以进一步被-ch3取代基或根据给出的具体定义的其他取代基取代的烷基碳原子的骨架数。

羧酸化合物(包括氨基酸的)包括它们对应的盐形式。在带有羧酸官能团的起始化合物或底物的情况下，通常在水溶液中使用盐形式用于进行本文所述的合成方法。羧酸的对应的盐形式包括例如，碱金属的盐(例如钠盐形式)、碱土金属的盐(例如钙盐形式)和铵盐。因此，化合物如“葡糖酸”、“葡糖二酸”、“2-氨基-3-脱氧葡糖酸”(或“2-氨基-4,5,6-三羟基己酸”)、“天冬氨酸”、“酒石酸”、“高丝氨酸”、“乳酸”等意指包含“葡糖酸盐”、“葡糖二酸盐”、“2-氨基-3-脱氧葡糖酸盐”(或“2-氨基-4,5,6-三羟基己酸盐”)、“天冬氨酸盐”、“酒石酸盐”、“高丝氨酸盐”、“乳酸盐”等的盐形式。说明羧酸化合物的通用和特定结构二者同样地意指包括它们的盐形式或电离形式，以使得葡糖酸的结构，例如，以其未电离的羧基示出时，意指包含具有其电离的羧基的结构，并且反之亦然，该化合物的等价结构的未电离和电离的羧基在以下示出：

说明氨基酸的通用和特定结构二者同样地意指包含其中它们的氨基和/或羧基为未电离或电离的形式，其中这些基团的电离取决于ph，以使得例如在ph＝7.0下，氨基和羧基二者通常是电离的。例如，当这些基团是未电离示出时，丙氨酸的结构意指包含其中这些基团中的一个或两个都是电离的结构，其中以下示出该化合物等价结构的未电离和电离的氨基和羧基结构：

化合物可以具有一个或多个立构中心，并且不考虑任何特定的立体化学来说明结构，应理解关于根据它们的命名法指定了具体的立体化学的底物如“葡糖酸”、“葡糖二酸”和“三羟丁酸”所述的反应可以同样地以类似的方式用“2,3,4,5,6-五羟基己酸”、“2,3,4,5-四羟基己二酸”和“2,3,4-三羟基丁酸”相应的非立体定向底物以及与此类化合物的所有立体异构体进行。因此，除非另外指出，“葡糖酸”旨在包含“葡糖酸和其立体异构体”，如关于指定特定的立体化学的其他化合物的目的。本文所述的通用和特定化合物可以以纯的或纯化(富集)的光学异构体的形式，或另外以其外消旋混合物的形式使用或获得。如本领域技术人员结合本披露的知识将认识到的，使用光学活性的底物或起始化合物将导致形成光学活性的产物，包括使用本文所述合成方法的α-氨基酸和α-氨基酸衍生物。另外，可以例如通过用光学活性的酸或碱处理形成非对映异构体的盐来获得特定光学异构体的纯化或相对于另一个光学异构体在一个光学异构体的富集。合适的酸的实例是酒石酸、二乙酰酒石酸、联苯酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸以及樟脑磺酸。合适的碱的实例是植物衍生的手性生物碱。然后通过结晶分离非对映异构体的混合物，接着从这些盐中释放光学活性的碱或酸。用于分离光学异构体的不同方法涉及使用选择的手性色谱柱以最大化分离对映异构体。又另一个可用的方法涉及通过与呈活化形式的光学纯酸或光学纯的异氰酸酯反应来合成共价非对映异构体的分子。合成的非对映异构体可以通过常规方式如色谱、蒸馏、结晶或升华分离，并且然后水解以产生在对映异构体意义上纯的化合物。

用于合成α-氨基酸的通用反应机理在图1中示出。如示出的，具有通式i的化合物是广泛地为α-,β-二羟基羰基化合物的起始化合物，当r¹是羟基(-oh)时，其包含优选的化合物种类，即，α-,β-二羟基羧酸或羧酸盐，以在所示出的化合物的左手侧上提供末端羧基。图1中具有通式i的化合物包含相对于示出的羰基(c＝o)在α-碳原子处取代的α-羟基，以及相对于该羰基在β-碳原子处取代的β-羟基。根据所示的合成机理，脱水(去除水)的第一步骤导致去除β-羟基，同时形成不饱和的位点，即α-碳原子与β-碳原子之间的碳-碳双键。所得的烯键式不饱和的脱水化合物(以化合物a示出)趋向于与二羰基中间体(以具有通式iia示出)保持互变异构平衡。因此，脱水步骤可以包括由具有通式i的起始化合物或底物中的β-羟基和α-羟基的氢的结合形成水。

用具有式nhr^3′r^3″(如示出)的胺化剂或还原胺化剂胺化该二羰基中间体可以产生具有通式iiia的α-氨基酸或α-氨基酸衍生物

如图1所示，其可以是α-氨基酸，例如在r¹是羟基(-oh)并且胺化剂是气态氨或氨水(氢氧化铵)的情况下，则r^3′和r^3″各自是氢取代基。另外，以上化合物可以是特定的α-氨基酸衍生物，在胺化剂的其他类型(如单烷基或二烷基胺)的情况下，其至少具有衍生的氨基。例如，甲基胺作为胺化剂可以产生相应的甲基氨基酸衍生物，在该情况下，r^3′和r^3″中的一个可以是氢取代基并且另一个是甲基取代基，并且甲基乙基胺作为胺化剂可以产生相应的甲基乙基二氨基酸衍生物，在该情况下，r^3′和r^3″中的一个可以是甲基取代基并且另一个是乙基取代基。这些和其他还原胺化剂在本文中描述。

根据其他实施例，具有通式iia的二羰基中间体化合物可以任选地经受裂解以形成具有通式iib的裂解的二羰基中间体。作为裂解的结果，由具有通式iib的裂解的二羰基中间体中的r^2b表示的部分相对于具有通式iia的二羰基中间体的由r^2a表示的部分具有较少的碳原子。因此，裂解的二羰基中间体相对于二羰基中间体总体上具有较少的碳原子。裂解的二羰基中间体的胺化然后可以产生具有通式iiib的α-氨基酸或α-氨基酸衍生物：

如图1所示，以如以上所述类似的方式，由具有通式iia的二羰基中间体的胺化生产具有通式iiia的α-氨基酸或α-氨基酸衍生物。任选的裂解以形成裂解的二羰基中间体额外地形成第二裂解的物种。在图1所示的实施例中，该第二裂解的物种可以具有根据化合物b的结构(如示出的)并且具有醛基。取决于底物或起始化合物，该第二裂解的物种可以包括其他官能团，如由r^2c表示的部分的羧酸官能团，或者否则包括该部分的末端部分，其键合至醛官能团。例如当由具有通式iia的二羰基中间体中的r^2a表示的部分通过羟基取代的碳原子键合时，可能产生此第二裂解的物种。在具体实施例中，化合物b的第二裂解的物种可以导致在r^2a或r^2a的至少一个末端部分的情况下，表示以下部分：

在该情况下，裂解的二羰基中间体相对于二羰基中间体和底物二者将具有较少的碳原子。裂解的二羰基中间体可以然后变成胺化的，而第二裂解的物种的进一步转化(例如，通过胺化和/或氢化)可以形成其他希望的化合物，例如关于图2中示出的更具体实施例所述的。根据一些方法，由化合物b中的r^2c表示的部分相对于由r^2a表示的部分可以具有少一个碳原子，并且化合物b可以表示由r^2a形成的并且具有与r^2a相同的碳原子数的相应的醛。在该情况下，裂解的二羰基中间体可以是丙酮酸，该丙酮酸可以被胺化为丙氨酸。因此，可以认识到通过二羰基中间体的裂解以形成丙酮酸来合成丙氨酸的路线可以使用各种α-,β-二羟基羰基化合物(包括具有至少4个碳原子的α-,β-二羟基羧酸和羧酸盐)作为底物进行。

无论具有通式iia的二羰基中间体是直接被胺化，或任选地裂解并且然后胺化，该二羰基中间体的消耗驱动互变异构平衡朝向由化合物a生产另外的二羰基中间体。二羰基中间体直接胺化或任选地裂解并且然后胺化的程度可以通过使用裂解催化剂或促进剂以及如本文所述的反应条件来调节。在涉及中间体裂解步骤的具体应用中，例如3个碳原子数的α-氨基酸(如丙氨酸)，可以由可获得的4-、5-、或6-碳原子数的α-,β-二羟基羧酸和羧酸盐作为起始化合物来生产，如三羟丁酸(或通常是2,3,4-三羟基丁酸)；2,3-二羟基-4-氧代丁酸；酒石酸；2,3,4,5-四羟基戊酸；2,3,4-三羟基-5-氧代戊酸；2,3,4-三羟基戊二酸；葡糖酸(或通常是2,3,4,5,6-五羟基己酸)；2,3,4,5-四羟基-6-氧代己酸，以及葡糖二酸(或通常是2,3,4,5-四羟基己二酸)。本文描述了使用和没有使用裂解催化剂的合成方法的其他具体实例。因此，具有不同碳原子数的不同α-氨基酸或它们的衍生物可以经常由经由二羰基中间体的合成和经由裂解的二羰基中间体的合成二者的组合来形成，其中调节不同α-氨基酸或它们的衍生物的相对产率。可替代地，在不存在裂解催化剂的情况下，根据本合成方法生产的所有或基本上所有(例如大于95mol-％)的α-氨基酸或α-氨基酸衍生物可以经由具有通式iia的二羰基中间体的胺化，在该情况下，该α-氨基酸或α-氨基酸衍生物可以具有与二羰基中间体以及底物相同的碳原子数。

关于图1中具有通式i、iia、iib、iiia和iiib的化合物，以及具有对于化合物a给定的通式的那些，r¹可以选自由以下组成的组：烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基和羟基烷基，其中烷基和烷氧基、烷氧基烷基以及羟基烷基的烷基部分具有1至5个碳原子，这些碳原子任选地被一个或多个选自由-oh、-ch3和＝o组成的组的取代基取代(即，可以任选地在如本文定义的被一个或多个取代基取代的碳-氢键处具有氢取代基)。根据具体实施例，在这些相应的化合物(包括具有通式i的起始化合物，分别具有通式iia和iib二羰基中间体和裂解的二羰基中间体，和/或具有通式iiia或iiib的α-氨基酸或α-氨基酸衍生物)中，r¹可以是烷基(例如具有1至3个烷基碳原子)并且可以在相应的化合物中产生末端酮官能团；r¹可以是烷氧基(例如具有1至3个烷基碳原子)并且可以在相应的化合物中产生末端酯官能团；或者r¹可以是羟基并且可以在相应的化合物中产生末端羧基官能团。优选地，r¹是羟基，而起始化合物和二羰基中间体是羧酸。例如，如以上关于本文通常使用的术语的描述，起始化合物、二羰基中间体、以及α-氨基酸或α-氨基酸衍生物可以呈(例如在反应混合物中以以下呈现)羧酸盐形式，意指包含羧酸盐阴离子的化合物，并且可能以在用于进行本文所述的合成方法的水性反应混合物中的盐形式(例如，以它们的相应的铵盐形式)存在。

关于图1中具有通式i、iia和iiia的化合物，以及具有对于化合物a给定的通式的那些，r^2a可以选自由以下组成的组：氢取代基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、烷酰基以及烷酰基烷基，其中烷基和烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、羧基烷基、烷酰基以及烷酰基烷基的烷基部分具有1至5个碳原子，这些碳原子任选地被一个或多个选自由-oh、-ch3和＝o组成的组的取代基取代。根据具体实施例，r^2a可以选自由以下组成的组：氢取代基、烷基、烷氧基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、烷酰基和烷酰基烷基，其中烷基和烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、羧基烷基、烷酰基以及烷酰基烷基的烷基部分具有1至3个碳原子，这些碳原子任选地被一个或多个-oh和/或一个或多个-ch3取代。根据更具体实施例，r^2a可以是氢取代基、烷基、羧基、羧基烷基、烷酰基或烷酰基烷基，其中烷基和羧基烷基、烷酰基以及烷酰基烷基的烷基部分具有1至3个碳原子，这些碳原子任选地被一个或多个-oh取代。具有3-6个碳原子的特定的底物包括2,3-二羟基丙酸；三羟丁酸(或通常是2,3,4-三羟基丁酸)；2,3-二羟基-4-氧代丁酸；酒石酸；2,3,4,5-四羟基戊酸；2,3,4-三羟基-5-氧代戊酸；2,3,4-三羟基戊二酸；葡糖酸(或通常是2,3,4,5,6-五羟基己酸)；2,3,4,5-四羟基-6-氧代己酸，以及葡糖二酸(或通常是2,3,4,5-四羟基己二酸)。

由本披露可以认识到当r^2a是氢取代基时，不能发生裂解以形成具有通式iib的裂解的二羰基中间体。尽管如此，可以由具有通式iia的二羰基中间体生产α-氨基酸或α-氨基酸衍生物，例如在不存在裂解的情况下由2-,3-二羟基丙酸生产丙氨酸。

关于具有通式iib和iiib的化合物，r^2b可以选自由以下组成的组：氢取代基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、烷酰基以及烷酰基烷基，其中烷基和烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、羧基烷基、烷酰基以及烷酰基烷基的烷基部分具有1至4个碳原子，这些碳原子任选地被一个或多个选自由-oh、-ch3和＝o组成的组的取代基取代。根据具体实施例，r^2b可以选自由以下组成的组：氢取代基、烷基、烷氧基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、烷酰基和烷酰基烷基，其中烷基和烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、羧基烷基、烷酰基以及烷酰基烷基的烷基部分具有1至3个碳原子，这些碳原子任选地被一个或多个-oh和/或一个或多个-ch3取代。根据更具体实施例，r^2b可以是氢取代基、烷基、羧基、羧基烷基、烷酰基或烷酰基烷基，其中烷基和羧基烷基、烷酰基以及烷酰基烷基的烷基部分具有1或2个碳原子，这些碳原子任选地被一个或多个-oh取代。根据另一个具体实施例，r^2b可以是氢取代基或具有1至3个碳原子的烷基，这些碳原子任选地被一个或多个-oh取代。

由本披露可以进一步认识到，当r¹是羟基并且r^2b是氢取代基时，裂解的二羰基中间体是可以被胺化以潜在地由如本文所述的各种可能的α-,β-羟基羧酸盐底物形成丙氨酸的丙酮酸。此外，化合物b的第二裂解的物种可以导致在r^2a或r^2a的至少一个末端部分的情况下，表示以下部分：

因此，具有对于化合物b给定的通式的化合物中的r^2c可以表示如以上关于r^2a定义的基团但是具有少至少一个碳原子。因此，r^2c可以选自由以下组成的组：氢取代基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、烷酰基和烷酰基烷基，其中烷基和烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、羧基烷基、烷酰基以及烷酰基烷基的烷基部分具有1至4个碳原子，这些碳原子任选地被一个或多个选自由-oh、-ch3和＝o组成的组的取代基取代。根据具体实施例，r^2c可以选自由以下组成的组：氢取代基、烷基、烷氧基、羟基、羟基烷基、羧基、羧基烷基、烷酰基和烷酰基烷基，其中烷基和烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷基、羧基烷基、烷酰基以及烷酰基烷基的烷基部分具有1或2个碳原子，这些碳原子任选地被一个或多个-oh和/或一个或多个-ch3取代。根据更具体实施例，r^2c可以是氢取代基或具有1或2个碳原子的烷基，这些碳原子任选地被一个或多个-oh取代。

关于图1中具有通式iiia和iiib的化合物，r^3′和r^3″独立地是氢取代基或烷基，其中烷基具有1至5个碳原子，这些碳原子可以任选地被一个或多个选自由-oh、-ch3和＝o组成的组的取代基取代。优选地，r^3′和r^3″独立地是氢取代基或具有1至3个碳原子的烷基。更优选地，r^3′和r^3″独立地是氢取代基、甲基或乙基。还更优选地，r^3′和r^3″都是氢取代基。

与合成根据本文所述方法的α-氨基酸或α-氨基酸衍生物相关的典型的反应环境包括任选地与氢化催化剂组合的升高的氢分压，如至少3兆帕(mpa)(435psi)的氢分压。在该氢化/还原环境中，化合物b的第二裂解的物种中的末端醛基可以转化为末端醇基或羟基(-oh)。此外，存在于该第二裂解的物种、并且更特别地存在于部分r^2c中的该末端羟基和/或一个或多个其他羟基，可以转化为相应的氨基或取代的氨基，取决于反应环境中存在的一种或多种胺化剂的类型和量。因此，第二裂解的物种的许多可能的转化产物是可能的，如以下关于图2所示的更具体实施例更详细的描述。

图2示出了图1中呈现的合成方法，其使用作为起始化合物的葡糖酸(或通常是2,3,4,5,6-五羟基己酸)，或具有式i的化合物，其中r^2a表示以下基团：

在该实施例中，具有式iia的二羰基中间体是2-酮-3-脱氧葡糖酸(2-酮-4,5,6-三羟基己酸)，如示出的。该二羰基中间体可以然后经受气态氨或氨水的胺化以产生相对于起始化合物具有相同碳原子数的α-氨基酸。在该情况下，该α-氨基酸是2-氨基-3-脱氧葡糖酸(2-氨基-4,5,6-三羟基己酸)，其作为具有式iiia的化合物示出。可替代地，或组合地，二羰基中间体可以经受裂解以产生具有式iib的裂解的二羰基中间体，其在图2所示的实施例中是丙酮酸。该裂解的二羰基中间体的胺化然后提供了到相对于起始化合物具有较少碳原子的不同α-氨基酸的途径。在该情况下，该不同的α-氨基酸是丙氨酸，作为具有式iiib的化合物示出。此外，裂解以形成丙酮酸额外地形成了化合物b的第二裂解的物种，在该情况下是甘油醛，根据该情况，如图1中示出的该化合物通式中的r^2c是以下部分：

其对应于如以上示出的r^2a部分，但是少一个碳原子。

在本文所述的反应条件下，还可能有进一步的潜在反应产物，如图2所示。例如，丙酮酸、具有式iib的裂解的二羰基中间体的氢化/还原可以产生乳酸。甘油醛、化合物b的第二裂解的物种的氢化/还原可以产生甘油(未示出)，或否则氢化/还原可以与胺化(例如与气态氨或氨水)组合，以产生2-,3-二羟基丙胺和/或其他的胺化转化产物，如丙醇或丙胺的各种氨基和/或羟基取代的衍生物(例如羟基丙胺)，如图2所示。此外，甘油醛，化合物b的第二裂解的物种可以经受进一步的反应，如涉及1,2-氢化物转换或氢化物转移(坎尼扎罗反应)的那些，使其转化为乳酸，如图2所示。此外，甘油醛可以与丙氨酸结合以形成丙氨酸/甘油醛二聚体，也如所示出的。因此，根据具体实施例，丙氨酸和乳酸可以以超过所产生的甘油醛的净摩尔量的组合摩尔量产生，尽管裂解反应可以产生等摩尔量的丙酮酸(其可以被胺化以产生丙氨酸或被氢化以产生乳酸)和甘油醛。例如，丙氨酸和乳酸的组合摩尔量与甘油醛的净摩尔量的比率(例如在完成合成方法之后的反应混合物中)可以是至少1.2、至少1.5、或至少2.0。该过量至少部分是由于甘油醛转化为乳酸而产生。

图1呈现的合成方法的其他具体实例总结在下表1中，根据具有式i的特定的底物或起始化合物，具有式iia的二羰基中间体、具有式iiia的α-氨基酸、具有式iib的裂解的二羰基中间体、具有式iiib的α-氨基酸、以及化合物b的第二裂解的物种。

表1

因此，代表性的合成方法包括使反应混合物中的α-,β-二羟基羧酸或羧酸盐起始化合物反应，以形成相对于起始化合物具有相同碳原子数的α-氨基酸或α-氨基酸衍生物，和/或以形成相对于起始化合物具有较少碳原子的α-氨基酸或α-氨基酸衍生物。在具有较少碳原子的α-氨基酸或α-氨基酸衍生物的情况下，反应混合物优选地包含图1和2中以“任选的裂解”示出的反应步骤的裂解催化剂或促进剂。优选的裂解催化剂包括一种或多种裂解活泼金属，如钨、钼和/或钒，其可以在反应混合物中以相应的盐的形式存在，如钨酸盐、钼酸盐、或钒酸盐，其包括偏钨酸盐盐、仲钨酸盐盐、偏钼酸盐盐、仲钼酸盐盐、偏钒酸盐盐、或仲钒酸盐盐。代表性的钨酸盐是第1族(碱)金属或第2族(碱土)金属的盐以及铵盐。偏钨酸铵和仲钨酸铵盐是代表性的。裂解催化剂(例如偏钨酸铵)可以相对于底物的摩尔数以0.1mol-％至30mol-％、0.5mol-％至10mol-％、或1mol-％至5mol-％的量存在于反应混合物中，例如根据分批反应情况下的初始反应器负载组成或根据连续反应情况下的不变的组成。裂解催化剂还可以或可以可替代地相对于底物的摩尔数以以下量存在于反应混合物中，该量使得裂解活泼金属(例如钨、钼或钒)的摩尔占6mol-％至50mol-％、或10mol-％至35mol-％。其他裂解催化剂可以包括固体酸和/或路易斯酸(例如有机金属化合物，包括有机锡化合物)。

在使用裂解催化剂的情况下，具体的方法包括从具有大于3个碳原子的α-,β-二羟基羧酸盐起始化合物合成丙氨酸，这些起始化合物如以下各项的盐：葡糖酸盐(或通常是2,3,4,5,6-五羟基己酸盐)；2,3,4,5-四羟基-6-氧代己酸盐；葡糖二酸盐(或通常是2,3,4,5-四羟基己二酸盐)；2,3,4,5-四羟基戊酸盐；2,3,4-三羟基-5-氧代戊酸盐；2,3,4-三羟基戊二酸盐；三羟丁酸盐(或通常是2,3,4-三羟基丁酸盐)；2,3-二羟基-4-氧代丁酸盐；或酒石酸盐。如本文所述，此类方法包括通过将α羟基转化为第二羰基并且去除β羟基使该起始化合物脱水以形成二羰基中间体，并且裂解该二羰基中间体以形成丙酮酸盐。然后将该丙酮酸盐胺化以生产丙氨酸。

如以上所述，裂解催化剂可以用于调节以下各项的相对产率：(i)相对于底物具有相同的碳原子数并且由不包括裂解的合成途径获得的α-氨基酸和/或α-氨基酸衍生物，以及(ii)相对于底物具有较少碳原子并且由包括裂解的合成途径获得的α-氨基酸和/或α-氨基酸衍生物。根据其中裂解催化剂(例如含钨的化合物)不存在于反应混合物中的具体实施例，根据以上(i)的α-氨基酸和/或α-氨基酸衍生物的产率可以占生产的所有α-氨基酸和/或α-氨基酸衍生物的摩尔产率的至少85mol-％、或甚至至少95mol-％。根据其中裂解催化剂(例如含钨的化合物)存在于反应混合物中的具体实施例，根据以上(ii)的α-氨基酸和/或α-氨基酸衍生物的摩尔产率可以占生产的所有α-氨基酸和/或α-氨基酸衍生物的摩尔产率的至少50mol-％(例如50mol-％至95mol-％)、或至少75mol-％(例如70mol-％至90mol-％)。不管裂解催化剂是否存在于反应混合物中，基于相应的非裂解途径(i)或任选的裂解途径(ii)进行的理论产率，根据以上(i)的α-氨基酸和/或α-氨基酸衍生物的总产率和/或根据以上(ii)的α-氨基酸和/或α-氨基酸衍生物的总产率可以总体上是至少25mol-％(例如25mol-％至90mol-％)、典型地至少35mol-％(例如35mol-％至80mol-％)、并且经常是至少50mol-％(例如50mol-％至75mol-％)。这些产率可以应用于例如根据本文所述的通式iiia和iiib的任何α-氨基酸和/或α-氨基酸衍生物，包括作为合成产物的本文所述特定的α-氨基酸和/或α-氨基酸衍生物(例如丙氨酸)。

优选为水性反应混合物的反应混合物可以进一步包含胺化剂如以上所述的气态氨或氨水(氢氧化铵)，和/或否则可能是烷基化的胺如具有式nhr^3′r^3″的化合物，其中r^3′和r^3″如本文所定义，例如关于根据式iiia和iiib的化合物所定义的。其他的铵盐如卤化铵，也可以用来代替或与氢氧化铵结合使用。一种或多种铵盐(例如氢氧化铵和/或氯化铵)可以作为溶液存在，其浓度或组合浓度为10wt-％至50wt-％，或15wt-％至35wt-％。一般来说，包含此种铵盐的溶液的量是至少足以使底物、裂解催化剂(如果使用)和任何添加剂在水溶液中作为反应混合物溶解。

反应混合物可以进一步包含氢化催化剂，如固体(非均相)催化剂。代表性的氢化催化剂可以包含一种或多种选自周期表第8-11族的氢化活泼金属，例如像钌(ru)、钴(co)、镍(ni)、铂(pt)、钯(pd)或金(au)。优选的氢化活泼金属是钌。催化剂可以进一步包含一种或多种氢化活泼金属的固体载体，其中金属根据一定分布分散在固体载体上，例如优选在固体载体的外表面附近或否则基本上均匀地遍及多孔固体载体，取决于所使用的特定的催化剂制备技术(例如氢化活泼金属溶液的蒸发浸渍)。优选地，基于氢化催化剂的总重量，氢化活泼金属或组合的此类金属以1wt-％至15wt-％、或2wt-％至10wt-％的量存在。

一种或多种氢化活泼金属还可以或可以可替代性地相对于底物的摩尔数以以下量存在于反应混合物中，该量使得一种或多种氢化活泼金属(例如钌)的摩尔占1mol-％至20mol-％、或2mol-％至10mol-％，例如根据分批反应情况下的初始反应器负载组成或根据连续反应情况下的不变的组成。固体载体优选为反应混合物中和在本文所述合成反应条件下的耐火材料。代表性的固体载体包括一种或多种金属氧化物，如铝氧化物(氧化铝)、硅氧化物(二氧化硅)、钛氧化物(氧化钛)、锆氧化物(氧化锆)、镁氧化物(氧化镁)、锶氧化物(氧化锶)等。优选的固体载体是碳。根据具体实施例，氢化催化剂包括在碳载体上的钌，相对于底物的摩尔数，基于总催化剂重量和/或以上给定范围内，其中钌以在以上给定范围内的量存在。

在合成α-氨基酸和/或α-氨基酸衍生物期间在反应条件下维持反应混合物，该反应条件包括高的压力和氢分压。代表性的绝对反应器压力是在通常为2.07mpa(300psi)至24.1mpa(3500psi)、典型地3.45mpa(500psi)至20.7mpa(3000psi)、并且经常10.3mpa(1500psi)至17.2mpa(2500psi)的范围。反应器压力可以主要或基本上由氢气产生，以使得总压力的这些范围也可以对应于氢分压的范围。然而，气态氨或其他胺化剂以及由反应混合物汽化而来的其他气态物种的存在可能导致氢分压相对于这些总压力降低，使得例如氢分压可以是通常范围为1.38mpa(200psi)至22.4mpa(3250psi)、典型地2.41mpa(350psi)至19.0mpa(2750psi)、并且经常8.62mpa(1250psi)至15.5mpa(2250psi)。

其他反应条件包括100℃至350℃、并且优选130℃至230℃的温度。反应时间，即，将反应混合物维持在以上给出的压力和温度(例如，13.8mpa(2000psi)的目标总体压力值和160℃的目标温度)的任何范围内的任何目标值或目标子区间的压力下和温度条件下的时间是0.5小时至24小时，并且优选1小时至5小时，在分批反应的情况下。对于连续的反应，这些反应时间对应于反应器停留时间。例如，可以在上述压力和温度条件下进行连续操作，连续进料底物、胺化剂和氢，以及连续提取包含α-氨基酸或α-氨基酸衍生物的反应混合物。连续操作可以进一步包括α-氨基酸或α-氨基酸衍生物的连续纯化，包含未转化的气态和/或液态产品的工艺流的连续分离，和/或对一个或多个此类工艺流的连续循环，使其返回到维持在合成反应器中的反应混合物中。在循环操作的情况下，如上所述的α-氨基酸或α-氨基酸衍生物的产率将对应于“单程(once-through)”或“单道次(per-pass)”，其中由于循环而更高的总体产率是可能。

列出以下实例作为本发明的代表。这些实例不应被认为限制本发明的范围，因为其他等效实施例鉴于本披露和所附权利要求将是明显的。

实例1

进行实验以研究根据本文所述的合成方法将葡糖酸转化为丙氨酸。起初，称取10克(45.9mmol)进料的葡糖酸钠盐(西格玛公司(sigma)，99+wt-％)并添加到300ml帕尔反应器中一起加入9.27克提供5mol-％ru的固体碳载钌氢化催化剂(5wt-％ru，巴斯夫公司(basf))，相对于葡糖酸底物(假定催化剂的50wt-％水分含量)，。还称取并向反应器中添加2.5克(0.85x10^-4摩尔)的偏钨酸铵水合物((nh4)6h2w12o40·xh2o)(fluka公司，99+wt-％)，对应于约2mol-％的该裂解催化剂和该裂解催化剂中约20mol-％的钨，相对于底物的摩尔。除了这些组分之外，向帕尔反应器中添加100ml的28wt-％氢氧化铵溶液作为溶剂并且还作为胺化剂。因此初始反应混合物(初始反应器负载组成)包括底物、氢化催化剂、裂解催化剂和胺化剂。

然后将反应混合物密封并开始搅拌(500-600rpm)。将帕尔反应器加压至低于13.8mpa(2000psi)的目标压力，并且将反应混合物加热至200℃的目标温度。在达到该目标(反应)温度之后，将压力增加至目标值，标记为2小时反应时间的起始点。允许反应混合物在这些压力和温度条件下搅拌该反应时间，在此之后将反应混合物冷却至低于80℃并泄压。然后过滤反应混合物以去除固体，并且通过气相层析-质谱法(gc-ms)进行玻璃小瓶样品的组成分析。

实例2

根据实例1所述的程序进行了第二实验，除了反应温度为160℃。

实例3

根据实例1所述的程序进行了第三实验，除了反应温度为160℃，并且相对于葡糖酸底物(假定催化剂的50wt-％水分含量)使用1.85克提供1mol-％ru的固体碳载钌氢化催化剂(5wt-％ru，巴斯夫公司)。

实例4

根据实例1所述的程序进行了第四实验，除了反应温度为180℃，并且相对于葡糖酸底物(假定催化剂的50wt-％水分含量)使用4.64克提供2.5mol-％ru的固体碳载钌氢化催化剂(5wt-％ru，巴斯夫公司)。

实例5

根据实例1所述的程序进行了第五实验，除了反应温度为160℃并且反应时间为24小时。

实例6

根据实例1所述的程序进行了第六实验，除了反应温度为180℃，并且相对于葡糖酸底物(假定催化剂的50wt-％水分含量)使用4.64克提供2.5mol-％ru的固体碳载钌氢化催化剂(5wt-％ru，巴斯夫公司)。此外，0.25克或相对于底物7mol-％的乙酸铵添加剂包含在初始反应混合物中。

实例7

根据实例1所述的程序进行了第七实验，除了反应压力为8.96mpa(1300psi)并且反应温度为180℃。此外，相对于葡糖酸底物(假定催化剂的50wt-％水分含量)使用4.64克提供2.5mol-％ru的固体碳载钌氢化催化剂(5wt-％ru，巴斯夫公司)。此外，1.10克或相对于底物1摩尔当量的lioh添加剂包含在初始反应混合物中。

对于以上实例1-7，合成条件以及由gc-ms获得的结果计算的丙氨酸的mol-％产率总结在下表2中。由这些实验的描述可以认识到，通用的特征是使用(i)10克(45.9mmol)的葡糖酸钠盐作为底物，(ii)固体碳载钌氢化催化剂(5wt-％ru，巴斯夫公司)，(iii)相对于底物的摩尔对应于约2mol-％的偏钨酸铵，以及(iv)100ml的28wt-％的氢氧化铵溶液作为溶剂和胺化剂。

表2.

如可以由这些结果看出的，在所有的反应条件以及用如实例1-7所述的反应混合物组分下，生产了显著产率的丙氨酸。期望可以使用根据本合成方法的葡糖酸和其他起始化合物以及本披露中阐述的所有技术进行基于本文技术的方法优化，以增加丙氨酸的产率，以及优化丙氨酸和其他α-氨基酸以及它们的衍生物的产率。

实例8

对于本实例，将用3.6克的氢氧化钠中和的43.6克的甘油酸(在水中20％)，并且将5.0克的镍催化剂和50ml的氨添加到300立方厘米的高压帕尔反应器中。将容器首先用氮气吹扫，然后用3.4mpa(500psi)氢气吹扫三次，同时在600rpm下搅拌反应混合物。然后将反应混合物加热至210℃，并且向容器中添加氢气至8.3mpa(1200psi)压力。反应进行3小时。将反应器内容物冷却至室温，然后真空抽滤以去除催化剂。甘油酸的转化率是约38％。通过nmr分析产物并且示出12％的丙氨酸产率。没有检测到丝氨酸(2-氨基-3-羟基丙酸)。

总体上，本发明的方面涉及使用本文所述的合成方法以从可容易获得的或易于得到的底物生产α-氨基酸和/或α-氨基酸衍生物。这些方法可以有利地解决常规方法中的各种缺点。本领域技术人员通过从本披露得到知识将认识到，对于这些方法可以做出各种改变以获得这些和其他优势而不背离本披露的范围。同样地，应理解本披露的特征容易进行修改和/或替换而不背离本披露的范围。本文所述和所示的具体实施例仅用于说明目的，并且不限制所附权利要求中所述的本发明。