1.复合物,其包含与分子载荷共价连接的肌肉靶向剂,所述分子载荷配置成用于提高fxn表达,其中所述肌肉靶向剂与肌细胞上的内化细胞表面受体特异性结合。
2.权利要求1所述的复合物,其中所述肌肉靶向剂是肌肉靶向抗体。
3.权利要求2所述的复合物,其中所述肌肉靶向抗体与转铁蛋白受体的胞外表位特异性结合。
4.权利要求3所述的复合物,其中所述转铁蛋白受体的所述胞外表位包含所述转铁蛋白受体的顶端结构域的表位。
5.权利要求3或4所述的复合物,其中所述肌肉靶向抗体与seqidno:1至3的c89至f760范围内的序列的表位特异性结合。
6.权利要求3至5中任一项所述的复合物,其中所述肌肉靶向抗体与所述转铁蛋白受体之结合的平衡解离常数(kd)为10-11m至10-6m。
7.权利要求3至6中任一项所述的复合物,其中所述肌肉靶向抗体与表1中列出的抗体竞争与转铁蛋白受体表位的特异性结合。
8.权利要求7所述的复合物,其中所述肌肉靶向抗体以小于或等于10-6m的kd竞争与转铁蛋白受体表位的特异性结合。
9.权利要求8所述的复合物,其中所述kd为10-11m至10-6m。
10.权利要求3至9中任一项所述的复合物,其中所述肌肉靶向抗体不与所述转铁蛋白受体的转铁蛋白结合位点特异性结合,和/或其中所述肌肉靶向抗体不抑制转铁蛋白与所述转铁蛋白受体的结合。
11.权利要求3至10中任一项所述的复合物,其中所述肌肉靶向抗体与人、非人灵长类和啮齿动物转铁蛋白受体中两种或更多种的胞外表位交叉反应。
12.权利要求3至11中任一项所述的复合物,其中所述复合物配置成促进转铁蛋白受体介导的所述分子载荷内化到肌细胞中。
13.权利要求2至12中任一项所述的复合物,其中所述肌肉靶向抗体是嵌合抗体,任选地其中所述嵌合抗体是人源化单克隆抗体。
14.权利要求2至13中任一项所述的复合物,其中所述肌肉靶向抗体为scfv、fab片段、fab′片段、f(ab′)2片段或fv片段的形式。
15.权利要求1至14中任一项所述的复合物,其中所述分子载荷是寡核苷酸,任选地其中所述寡核苷酸包含dna或rna。
16.权利要求15所述的复合物,其中所述寡核苷酸包含与fxn等位基因互补的区域。
17.权利要求1至14中任一项所述的复合物,其中所述分子载荷是多肽。
18.权利要求17所述的复合物,其中所述多肽包含共济蛋白、共济蛋白片段、或共济蛋白变体。
19.权利要求15或16所述的复合物,其中所述寡核苷酸包含具有与gaa三核苷酸序列互补的区域的反义链。
20.权利要求15或16所述的复合物,其中所述寡核苷酸抑制fxn等位基因中的r-环形成。
21.权利要求15、16、19或20中任一项所述的复合物,其中所述寡核苷酸包含至少一个经修饰核苷酸间键联。
22.权利要求21所述的复合物,其中所述至少一个经修饰核苷酸间键联是硫代磷酸酯键联。
23.权利要求22所述的复合物,其中所述寡核苷酸包含处于rp立体化学构象和/或sp立体化学构象的硫代磷酸酯键联。
24.权利要求23所述的复合物,其中所述寡核苷酸包含全部处于rp立体化学构象或全部处于sp立体化学构象的硫代磷酸酯键联。
25.权利要求15、16或19至24中任一项所述的复合物,其中所述寡核苷酸包含一个或更多个经修饰核苷酸。
26.权利要求25所述的复合物,其中所述一个或更多个经修饰核苷酸是2’-经修饰核苷酸。
27.权利要求15、16、19或20中任一项所述的复合物,其中所述寡核苷酸是混合聚体寡核苷酸。
28.权利要求27所述的复合物,其中所述混合聚体寡核苷酸包含两个或更多个不同的2’经修饰核苷酸。
29.权利要求27所述的复合物,其中每个2’经修饰核苷酸选自:2’-o-甲基、2’-氟(2’-f)、2’-o-甲氧基乙基(2’-moe)和2’,4’-桥连核苷酸。
30.权利要求27所述的复合物,其中所述一个或更多个经修饰核苷酸是桥连核苷酸。
31.权利要求27所述的复合物,其中至少一个2’经修饰核苷酸是2’,4’-桥连核苷酸,其选自:2’,4’-约束性2’-o-乙基(cet)和锁核酸(lna)核苷酸。
32.权利要求15或16所述的复合物,其中所述寡核苷酸包含用于基因组编辑核酸酶的指导序列。
33.权利要求15、16、19或20中任一项所述的复合物,其中所述寡核苷酸是亚磷酸二酰胺吗啉代寡聚物。
34.权利要求15所述的复合物,其中所述寡核苷酸是编码共济蛋白、共济蛋白片段、或共济蛋白变体的mrna。
35.权利要求34所述的复合物,其中所述mrna包含5’帽结构和/或3’聚a尾。
36.权利要求1至35中任一项所述的复合物,其中所述肌肉靶向剂通过可切割接头与所述分子载荷共价连接。
37.权利要求36所述的复合物,其中所述可切割接头选自:蛋白酶敏感性接头、ph敏感性接头和谷胱甘肽敏感性接头。
38.权利要求37所述的复合物,其中所述可切割接头是蛋白酶敏感性接头。
39.权利要求38所述的复合物,其中所述蛋白酶敏感性接头包含可被溶酶体蛋白酶和/或内体蛋白酶切割的序列。
40.权利要求38所述的复合物,其中所述蛋白酶敏感性接头包含缬氨酸-瓜氨酸二肽序列。
41.权利要求37所述的复合物,其中所述接头是在4至6的ph下被切割的ph敏感性接头。
42.权利要求1至35中任一项所述的复合物,其中所述肌肉靶向剂通过不可切割接头与所述分子载荷共价连接。
43.权利要求42所述的复合物,其中所述不可切割接头是烷烃接头。
44.权利要求2至43中任一项所述的复合物,其中所述肌肉靶向抗体包含与所述寡核苷酸共价连接的非天然氨基酸。
45.权利要求2至43中任一项所述的复合物,其中所述肌肉靶向抗体通过与所述抗体的赖氨酸残基或半胱氨酸残基的缀合与所述寡核苷酸共价连接。
46.权利要求45所述的复合物,其中所述寡核苷酸通过含马来酰亚胺接头与所述抗体的半胱氨酸缀合,任选地其中所述含马来酰亚胺接头包含马来酰亚胺基己酰基或马来酰亚胺基甲基环己烷-1-羧酸酯基团。
47.权利要求2至46所述的复合物,其中所述肌肉靶向抗体是包含至少一个糖部分的糖基化抗体,所述寡核苷酸与所述糖部分共价连接。
48.权利要求47所述的复合物,其中所述糖部分是支链的甘露糖。
49.权利要求47或48所述的复合物,其中所述肌肉靶向抗体是包含1至4个糖部分的糖基化抗体,每个所述糖部分与单独的寡核苷酸共价连接。
50.权利要求47所述的复合物,其中所述肌肉靶向抗体是完全糖基化抗体。
51.权利要求47所述的复合物,其中所述肌肉靶向抗体是部分糖基化抗体。
52.权利要求51所述的复合物,其中所述部分糖基化抗体是通过化学或酶促方式产生的。
53.权利要求52所述的复合物,其中所述部分糖基化抗体是在细胞中产生的,所述细胞缺乏n-或o-糖基化途径中的酶。
54.将分子载荷递送至表达转铁蛋白受体之细胞的方法,所述方法包括使所述细胞与权利要求1至53中任一项所述的复合物接触。
55.提高细胞中fxn表达的方法,所述方法包括使所述细胞与有效促进分子载荷内化至所述细胞之量的权利要求1至53中任一项所述复合物接触。
56.权利要求55所述的方法,其中所述细胞是体外的。
57.权利要求55所述的方法,其中所述细胞在对象中。
58.权利要求57所述的方法,其中所述对象是人。
59.治疗具有与弗里德赖希共济失调相关的突变fxn等位基因的对象的方法,所述方法包括向所述对象施用有效量的权利要求1至53中任一项所述的复合物。