抗FAM19A5抗体的用途的制作方法

相关专利申请的交叉引用本pct申请主张2018年10月16日提交的第62/746,194号美国临时专利申请的优先权，其中，所述专利申请通过本发明的整体引用，成为本发明的一部分。参考电子版序列列表ascii文本文件电子版序列表(名称：3763.012pc01_seqlisting_st25.txt；大小：261609个字节；创建日期：2019年10月13日)随本申请一起提交，其内容通过本发明的整体引用，成为本发明的一部分。本公开提供了使用针对序列相似家族19成员a5(fam19a5)的拮抗剂(例如抗fam19a5抗体)或包括此类拮抗剂的组合物治疗个体(例如人)视网膜病变(例如糖尿病性视网膜病变)和/或黄斑变性(例如年龄相关性黄斑变性)的方法。
背景技术：
：糖尿病性视网膜病变(dr)(也称为糖尿病眼病)等视网膜病变由视网膜的小血管和神经元损伤引起。dr是全世界工作年龄人口(例如20-74岁)视力丧失的最常见原因。leer.等人，眼睛vis(lond)2：17(2015)。近年来，随着糖尿病患者预期寿命的增加，dr的发病率急剧增加。粗略地讲，大约50％的糖尿病患者糖尿病发病10年后发生dr，70％的糖尿病患者糖尿病发病20年后发生dr，90％的糖尿病患者糖尿病发病30年后发生dr。据估计，到2030年，全世界20-79岁年龄组的糖尿病患者人数将几乎翻倍，这意味着dr确诊人数将进一步增加。nentwichm.m.和ulbigm.w.，《世界糖尿病杂志(worldjdiabetes)》6(3)：489-499(2015)。虽然目前有一些治疗方案，能够有助于管理dr相关症状，但是这些治疗方案不仅不能对疾病起到治愈作用，还会产生不良副作用。例如，激光疗法在治疗中会引起严重不适、永久性视网膜瘢痕，以及周边视力、色觉和夜视能力下降。参见worldwideweb.aao.org/munnerlyn-laser-surgery-center/laser-treatment-of-proliferative-nonproliferative-。因此，目前需要有糖尿病性视网膜病变的替代治疗方案。年龄相关性黄斑变性(amd)是另一种影响眼睛的视网膜病变，具体指眼睛的中央部分(即黄斑部)。amd由滋养视网膜的动脉硬化所致，使视网膜组织缺氧，导致中心视力下降。gheorghea.等人，《romjophthalmol》59(2)：74-77(2015)。amd是最常见的一种黄斑变性，仅美国就有约1100万人患病，全球患病人数为1.7亿人次。amd是工业化国家造成视力残疾的主要原因，也是世界范围内造成视力残疾的第三大原因。penningtonk.l.和deangelism.m.，《eyevis》(lond)3：34(2016)。衰老是最大的风险因素；因此，预计到2050年，美国的amd患病人数将增加到2200万人次，而到2040年，全球患病人数预计将增加到2.88亿人次。wongw.l.等人，《柳叶刀-全球健康(lancetglobhealth)》2：e106-e116(2014)。如果及早确诊，可以通过各种治疗方案治疗amd，包括维生素补充剂(例如抗氧化剂)、膳食变化(例如低脂饮食)、抗血管生成药物(例如抗血管内皮生长因子(vegf)抗体)、激光疗法、手术(例如网膜下手术)和视网膜转位术。holzf.g.等人，《jclininvest》124(4)：1430-1438(2014)。然而，目前尚无已知的治疗amd的方法，很多治疗方案可能并不适用于所有amd患者。例如，很多出现脉络膜新生血管(cnv)(即湿性amd)的患者不适合激光疗法，这是因为就激光治疗而言，cnv过大，或者无法准确确定其位置。此外，即使接受了治疗，很多amd患者的中心视力也会逐渐丧失。virgilig.和binia.，《cochrane数据库系统(cochranedatabasesyst)》，版次3：cd004763(2007)。因此，目前需要更加有效而全面的amd治疗方案。技术实现要素：本发明提供了一种与参考值(例如，施用fam19a5拮抗剂之前个体的相应值，或不施用fam19a5拮抗剂的情况下个体的相应值)相比，可改善有需要的个体视网膜内的视网膜电位的方法，包括对个体施用针对序列相似家族19成员a5(“fam19a5”)蛋白的拮抗剂(“fam19a5拮抗剂”)。在某些方面，视网膜电位的改善包括a波、b波、振荡电位或其任何组合的增加。在某些方面，个体患有与视网膜电位降低有关的疾病或病症。在某些方面，所述疾病或病症是指糖尿病性视网膜病变。在其他方面，所述疾病或病症是指视网膜年龄相关性黄斑变性。本发明还提供了一种治疗有需要的患者的视网膜病变和/或黄斑病变的方法，包括施用个体fam19a5拮抗剂。在某些方面，视网膜病变是指糖尿病性视网膜病变。在某些方面，糖尿病性视网膜病变是指非增生型糖尿病性视网膜病变(npdr)。在其他方面，糖尿病性视网膜病变是指增生型糖尿病性视网膜病变。在某些方面，糖尿病性视网膜病变与个体视网膜内视网膜电位降低、周细胞损失、无细胞毛细血管的形成、血管充血或其任何组合有关。在某些方面，黄斑病变是指糖尿病性黄斑水肿。在某些方面，糖尿病性黄斑水肿与个体视网膜内的视网膜电位降低、周细胞损失、无细胞毛细血管的形成、血管充血或其任何组合有关。在某些方面，与参考值(例如，施用fam19a5拮抗剂之前个体的相应值，或不施用fam19a5拮抗剂的情况下个体的相应值)相比，fam19a5拮抗剂可改善个体的视网膜电位。在某些方面，视网膜电位的改善包括a波、b波、振荡电位或其任何组合的增加。在某些方面，fam19a5拮抗剂减少了个体视网膜内的周细胞损失。在某些方面，fam19a5拮抗剂用于减少和/或抑制个体视网膜内无细胞毛细血管的形成。在其他方面，fam19a5拮抗剂用于减少和/或抑制个体视网膜神经纤维层内的血管充血。本公开还提供了一种用于治疗有需要的个体的黄斑变性的方法，包括向个体施用针对fam19a5蛋白的拮抗剂。在某些方面，黄斑变性是指年龄相关性黄斑变性。在某些方面，年龄相关性黄斑变性是指干性(萎缩性)黄斑变性。在其他方面，年龄相关性黄斑变性是指湿性(新生血管性或渗出性)黄斑变性。在某些方面，年龄相关性黄斑变性是指(i)早期amd、(ii)中期amd或(iii)晚期amd(地图样萎缩)。在更多方面，年龄相关性黄斑变性与个体视网膜内的脉络膜小疣积累或聚集、新生血管、视网膜电位降低、星形胶质细胞形成或其任何组合有关。在某些方面，cd31和/或vegf表达减少表明，fam19a5拮抗剂用于减少和/或抑制个体视网膜内的新生血管。在某些方面，cd31和/或vegf表达减少表明，fam19a5拮抗剂能够减少和/或抑制具有激光诱导脉络膜新生血管的小鼠视网膜内的新生血管。在更多方面，其中，与参考值(例如，施用fam19a5拮抗剂之前个体的相应值，或不施用fam19a5拮抗剂的情况下个体的相应值)相比，fam19a5拮抗剂降低了个体视网膜的神经纤维层和神经节细胞层内的血小板衍生生长因子(pdgf)表达。在其他方面，与参考值(例如，施用fam19a5拮抗剂之前个体的相应值，或不施用fam19a5拮抗剂的情况下个体的相应值)相比，fam19a5拮抗剂可改善个体的视网膜电位。在某些方面，视网膜电位的改善包括b波的增加。在某些方面，fam19a5拮抗剂能够减少和/或抑制脉络膜小疣在个体视网膜内的积累或聚集。在某些方面，fam19a5拮抗剂是反义寡核苷酸、sirna、shrna、mirna、靶向fam19a5的dsrna、适体、pna或包括它们的载体。在某些方面，fam19a5拮抗剂是特异性结合fam19a5蛋白的抗体或其抗原结合部分(“抗fam19a5抗体”)。其中，在某些方面，抗fam19a5抗体表现出的属性从以下几项中选择：(a)通过酶联免疫吸附测定法(elisa)测量，与可溶性人fam19a5结合，kd小于等于10nm；(b)通过elisa测量，与膜结合型人fam19a5结合，kd小于等于10nm；(c)(a)和(b)两者兼有。在某些方面，抗fam19a5抗体与参考抗体交叉竞争，与人fam19a5表位结合，其中，参考抗体选自由表2-5中的抗体组成的群组。在某些方面，所述参考抗体包括重链cdr1、cdr2和cdr3以及轻链cdr1、cdr2和cdr3，(i)其中，所述重链cdr1包括seqidno：14所示的氨基酸序列，所述重链cdr2包括seqidno：15所示的氨基酸序列，所述重链cdr3包括seqidno：16所示的氨基酸序列，所述轻链cdr1包括seqidno：26所示的氨基酸序列，所述轻链cdr2包括seqidno：27所示的氨基酸序列，所述轻链cdr3包括seqidno：28所示的氨基酸序列；或(ii)其中，所述重链cdr1包括seqidno：17所示的氨基酸序列，所述重链cdr2包括seqidno：18所示的氨基酸序列，所述重链cdr3包括seqidno：19所示的氨基酸序列，所述轻链cdr1包括seqidno：29所示的氨基酸序列，所述轻链cdr2包括seqidno：30所示的氨基酸序列，所述轻链cdr3包括seqidno：31所示的氨基酸序列。在某些方面，抗fam19a5抗体特异性结合与参考抗体相同的fam19a5表位，其中，参考抗体选自由表2-5组成的群组。在某些方面，所述参考抗体包括重链cdr1、cdr2和cdr3以及轻链cdr1、cdr2和cdr3，(i)其中，所述重链cdr1包括seqidno：14所示的氨基酸序列，所述重链cdr2包括seqidno：15所示的氨基酸序列，所述重链cdr3包括seqidno：16所示的氨基酸序列，所述轻链cdr1包括seqidno：26所示的氨基酸序列，所述轻链cdr2包括seqidno：27所示的氨基酸序列，所述轻链cdr3包括seqidno：28所示的氨基酸序列；或(ii)其中，所述重链cdr1包括seqidno：17所示的氨基酸序列，所述重链cdr2包括seqidno：18所示的氨基酸序列，所述重链cdr3包括seqidno：19所示的氨基酸序列，所述轻链cdr1包括seqidno：29所示的氨基酸序列，所述轻链cdr2包括seqidno：30所示的氨基酸序列，所述轻链cdr3包括seqidno：31所示的氨基酸序列。在某些方面，抗fam19a5抗体特异性结合至少一个fam19a5表位，即seqidno：6或seqidno：9。在某些方面，所述抗fam19a5抗体包括重链cdr1、cdr2和cdr3以及轻链cdr1、cdr2和cdr3，(i)其中，所述重链cdr1包括cdr1，cdr1选自由表2中的cdr1组成的群组；(ii)其中，所述重链cdr2包括cdr2，cdr2选自由表2中的cdr2组成的群组；(iii)其中，所述重链cdr3包括cdr3，cdr3选自由表2中的cdr3组成的群组；(iv)其中，所述轻链cdr1包括cdr1，cdr1选自由表3中的cdr1组成的群组；(v)其中，所述轻链cdr2包括cdr2，cdr2选自由表3中的cdr2组成的群组；和/或(vi)其中，所述轻链cdr3包括cdr3，cdr3选自由表3中的cdr3组成的群组。在某些方面，所述抗fam19a5抗体包括重链cdr1、cdr2和cdr3以及轻链cdr1、cdr2和cdr3，(i)其中，所述重链cdr1包括seqidno：14或seqidno：17所示的氨基酸序列；(ii)其中，所述重链cdr2包括seqidno：15或seqidno：18所示的氨基酸序列；(iii)其中，所述重链cdr3包括seqidno：16或seqidno：19所示的氨基酸序列；(iv)其中，所述轻链cdr1包括seqidno：26或seqidno：29所示的氨基酸序列；(v)其中，所述轻链cdr2包括seqidno：27或seqidno：30所示的氨基酸序列；和/或(vi)其中，所述轻链cdr3包括seqidno：28或seqidno：31所示的氨基酸序列。在某些方面，所述抗fam19a5抗体包括重链cdr1、cdr2和cdr3以及轻链cdr1、cdr2和cdr3，其中，所述重链cdr1、cdr2和cdr3分别包括seqidno：14、15和16所示的氨基酸序列，所述轻链cdr1、cdr2和cdr3分别包括seqidno：26、27和28所示的氨基酸序列。在其他方面，所述抗fam19a5抗体包括重链cdr1、cdr2和cdr3以及轻链cdr1、cdr2和cdr3，其中，所述重链cdr1、cdr2和cdr3分别包括seqidno：17、18和19所示的氨基酸序列，所述轻链cdr1、cdr2和cdr3分别包括seqidno：29、30和31所示的氨基酸序列。在某些方面，所述抗fam19a5抗体包括重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，(i)其中，所述vh包括seqidno：36或seqidno：37所示的氨基酸序列；或(ii)其中，所述vl包括seqidno：40或seqidno：41所示的氨基酸序列。在某些方面，所述vh包括seqidno：36的氨基酸序列，所述vl包括seqidno：40所示的氨基酸序列。在其他方面，所述vh包括seqidno：37的氨基酸序列，所述vl包括seqidno：41所示的氨基酸序列。在某些方面，所述抗fam19a5抗体包括重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中，所述vh包括与作为seqidno：36或seqidno：37所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。在某些方面，所述抗fam19a5抗体包括重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中，所述vl包括与作为seqidno：40或seqidno：41所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。在某些方面，所述抗fam19a5抗体包括重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，(i)其中，所述vh包括与作为seqidno：36或seqidno：37所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列；and(ii)其中，所述vl包括与作为seqidno：40或seqidno：41所示的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。在某些方面，抗fam19a5抗体包括fab、fab'，f(ab')2、fv或单链fv(scfv)。在某些方面，抗fam19a5抗体选自由igg1、igg2、igg3、igg4及其变体组成的群组。在某些方面，抗fam19a5抗体为igg2、igg4或其组合。在更多方面，抗fam19a5抗体包括igg2/igg4同种型抗体。在某些方面，所述抗fam19a5抗体包括不具有fc功能的恒定区。在某些方面，所述抗fam19a5抗体为嵌合抗体、人抗体或人源化抗体。在某些方面，fam19a5拮抗剂与具有第二结合部分的分子连接，由此形成双特异性分子。在某些方面，fam19a5拮抗剂与试剂连接，由此形成免疫偶联物。在某些方面，用药学上可接受的载体，配制本发明所公开的fam19a5拮抗剂。在某些方面，通过眼内给药方式施用fam19a5拮抗剂。在某些方面，眼内给药包括玻璃体内给药。在某些方面，fam19a5拮抗剂通过静脉注射施用。在某些方面，本发明所公开的方法进一步包括施用治疗剂。在某些方面，接受本公开治疗的个体是人。本公开还提供了一种用于防治视网膜病变和/或黄斑病变的药用组合物，包括使用药物有效量的针对fam19a5蛋白的拮抗剂。附图说明图1a、1b和1c显示了抗fam19a5抗体对25周龄db/db小鼠视网膜电位恢复的影响。用人igg对照抗体(“igg”)或抗fam19a5抗体(克隆“l-65”或“3-2”)治疗小鼠。以正常(即非糖尿病)小鼠作为对照。各组小鼠暴露于三种不同闪光强度(-1、0.2和0.8logcds/m2)的白光下，然后，测量a波(μv)(图1a)、b波(μv)(图1b)和振荡电位(μv)(图1c)。数据以平均值±s.d.表示。图2a和2b显示了抗fam19a5抗体在25周龄db/db小鼠中的视网膜微血管保护作用。用人igg对照抗体(“igg”)或抗fam19a5抗体(克隆“l-65”或“3-2”)治疗小鼠。以正常(即非糖尿病)健康小鼠作为对照。图2a显示了各个不同的治疗组中，小鼠代表性视网膜区过碘酸-希夫(pas)染色后的显微图像(放大100倍)：(i)正常(即非糖尿病)(左上面板)，(ii)人igg对照(右上面板)，以及(iii)抗fam19a5抗体(克隆1-65，左下面板；克隆3-2，右下面板)。黑色箭头指示内皮细胞，白色箭头指示周细胞，灰色箭头指示无细胞毛细血管。图2b显示了在不同治疗组小鼠的整个分析视网膜区内观察到的内皮细胞与周细胞比例(“e/p比例”)的比较。为了确定e/p比例，统计了每个拍摄图像中的内皮细胞和周细胞数。数据以平均值±s.d.表示。尺条上方的“***”表示与igg治疗组相比有统计上的显著差异(p<0.001)。图2c显示了在不同治疗组小鼠的整个分析视网膜区内观察到的无细胞毛细血管数的比较。数据以平均值±s.d.表示。尺条上方的“*”表示与igg治疗组相比有统计上的显著差异(p<0.05)。图2d显示了观察到的无细胞毛细血管长度的比较。数据以平均值±s.d.表示。尺条上方的“**”和“***”表示与igg治疗组相比有统计上的显著差异(分别为p<0.01和p<0.001)。图3显示了利用苏木精和曙红(h&e)染色，抗fam19a5抗体对25周龄db/db小鼠视网膜内血管充血的治疗效果。用人igg对照抗体(“igg”，右上面板)或抗fam19a5抗体(克隆“1-65”，左下面板，或克隆“3-2”，右下面板)治疗小鼠。以正常(即非糖尿病)健康小鼠(左上面板)作为对照。箭头指示血管充血的示例。所示的不同视网膜层包括：(i)神经节细胞层(gcl)，(ii)内丛状层(ipl)，(iii)内核层(inl)，(iv)外核层(onl)，以及(v)视网膜色素上皮(pe)。图4显示了利用tunel测定，抗fam19a5抗体治疗25周龄db/db小鼠的视网膜细胞保护作用。用人igg对照抗体(“igg”)或抗fam19a5抗体(克隆“1-65”或“3-2”)治疗小鼠。以正常(即非糖尿病)健康小鼠作为对照。中间栏(“tunel”)下方的红色箭头指示视网膜细胞正在发生凋亡。tunel染色的强度与细胞凋亡程度相关(例如，强度降低表示部分细胞凋亡)。所示的不同视网膜层包括：(i)神经节细胞层(gcl)，(ii)内核层(inl)，(iii)外核层(onl)，以及(iv)视网膜色素上皮(pe)。图5显示了抗fam19a5抗体对25周龄db/db小鼠视网膜内新生血管的抑制作用，利用免疫组织化学染色检测的cd31和vegf表达。用人igg对照抗体(“igg”)或抗fam19a5抗体(克隆“1-65”或“3-2”)治疗小鼠。以正常(即非糖尿病)健康小鼠作为对照。箭头指示阳性cd31(顶行)或阳性vegf(底行)染色。图6a显示了例8中使用的图像引导激光系统的图片。图6b显示了暴露于图6a所示图像引导激光系统产生的激光的视网膜的示例性图像。图7a和7b显示了采用荧光素眼底血管造影(ffa)分析，抗fam19a5抗体(克隆3-2)对脉络膜新生血管(cnv)的抑制作用。以接受人igg抗体的cnv诱导小鼠为对照。图7a显示了代表性视网膜图像，同时显示了cnv诱导日(“第0天”)和cnv诱导后第13天，人igg抗体(顶行)或抗fam19a5(克隆3-2)(底行)治疗小鼠的四个湿性amd样病变(用左列图像中的箭头指示)。图7b提供了用人igg抗体(“igg”)或抗fam19a5抗体(克隆“3-2”)治疗cnv诱导小鼠在cnv诱导后第13天的矫正总荧光(ctf)值比较。数据同时用平均值和个别值表示。“*”表示与igg治疗组相比有统计上的显著差异(p<0.05)。图8a、8b和8c显示了利用光学相干断层成像(oct)分析，抗fam19a5抗体(克隆3-2)对脉络膜新生血管(cnv)的抑制作用。以接受人igg抗体的cnv诱导小鼠为对照。图8a提供了代表性视网膜图像，同时显示了用人igg抗体(顶行)或抗fam19a5(克隆3-2)(底行)治疗的小鼠在cnv诱导后第13天的四个湿性amd样病变(编号为1、2、3和4)。标注为1、2、3和4的列提供了最左侧图像中显示的相应病变的oct图像。图8b显示了用于量化病变大小的比例尺条。图8c提供了用人igg对照抗体或抗fam19a5抗体(克隆3-2)治疗的小鼠在cnv诱导后第13天观察到的cnv病变大小的比较。数据同时用平均值和个别值表示。“***”表示与igg治疗组相比有统计上的显著差异(p<0.001)。图9显示了抗fam19a5抗体对cnv诱导小鼠b波值恢复的影响。用人igg对照抗体(“igg”)或抗fam19a5抗体(克隆“3-2”)治疗cnv诱导的小鼠。以正常(即非糖尿病)小鼠作为对照。数据以平均值±s.d.表示。“*”表示与igg治疗组相比有统计上的显著差异(p<0.05)。图10a和10b显示了抗fam19a5抗体(克隆3-2)对脉络膜新生血管(cnv)的抑制作用。图10a利用h&e分析(左图)或oct分析(右图)识别了不同的视网膜层。所示的视网膜层包括：(i)视网膜神经纤维层/神经节细胞层(rnfl/gcl)；(ii)内丛状层；(iii)内核层；(iv)外丛状层；(v)外核层，(vi)光感受器内节/外节(is/os)，以及(vii)视网膜色素上皮(rpe)。图10b显示了不同群组小鼠视网膜相关细胞层的代表性h&e图像：(i)正常健康动物，(ii)用人igg抗体治疗的cnv诱导小鼠，以及(iii)用抗fam19a5抗体治疗的cnv诱导小鼠。箭头指示脉络膜新生血管区。图11显示了利用ihc分析，抗fam19a5抗体对视网膜内神经纤维层和神经节细胞层内的pdgf表达的抑制作用。用人igg对照抗体(“igg”)或抗fam19a5抗体(克隆“3-2”)治疗cnv诱导小鼠。以正常(即非糖尿病)小鼠作为对照。箭头指示pdgf阳性染色。图12显示了利用免疫荧光显微技术，抗fam19a5抗体对app/ps-l/tau转基因小鼠(痴呆模型)中寡聚体aβ和脉络膜小疣形成的抑制作用。app/ps-l/tau转基因小鼠未接受(中间行)或已接受抗fam19a5抗体治疗(底行)。以野生型c57bl/6空白小鼠作为阴性对照(顶行)。标注为“h33342”的列(核酸染色)显示了视网膜组织内的细胞。标注为“qd525-oaβ”的列显示了寡聚体aβ。标注为“647alexaphalloidin”的列显示了脉络膜小疣的形成，示例性脉络膜小疣以箭头指示。标注为“合并”的列显示了上述三列中每个治疗组的合并图像。图13a-13c显示了糖尿病性视网膜病变小鼠模型玻璃体内或静脉注射后，抗fam19a5抗体(克隆1-30)的视网膜微血管保护作用的比较。给小鼠注射以下其中一种物质：(i)人igg对照抗体(“人igg”)，(ii)阿柏西普，(iii)玻璃体内抗fam19a5抗体(“ivt”)，或(iv)静脉注射抗fam19a5抗体(“iv”)。以正常(即非糖尿病)健康小鼠作为对照。图13a提供了各个不同的治疗组中，小鼠代表性视网膜区过碘酸-希夫(pas)染色后的显微图像(放大100倍)。黑色箭头指示内皮细胞，白色箭头指示周细胞，黑色箭头指示无细胞毛细血管。图13b提供了在不同治疗组小鼠整个分析视网膜区内观察到的无细胞毛细血管数量的比较。图13c提供了在不同治疗组小鼠的整个分析视网膜区内观察到的内皮细胞与周细胞比例(“e/p比例”)的比较。为了确定e/p比例，统计了每个拍摄图像中的内皮细胞和周细胞数。在图13b和13c中，数据以平均值±s.d.表示。尺条上方的“*”和“***”表示与空白小鼠相比有统计上的显著差异(分别为p<0.05和p<0.001)。尺条上方的“##”和“###”表示与人igg抗体治疗组相比有统计上的显著差异(分别为p<0.01和p<0.001)。尺条上方的表示与阿柏西普治疗组相比有统计上的显著差异(p<0.001)。尺条上方的“§”表示与ivt组相比有统计上的显著差异(p<0.05)图14显示了静脉和玻璃体内给药后，抗fam19a5抗体对糖尿病性视网膜病变小鼠视网膜内血管充血形成的抑制作用。治疗组与图13a-13c所述相同。箭头指示血管充血的示例。图15显示了利用tunel法测量进行玻璃体内或静脉注射时，抗fam19a5抗体的视网膜细胞保护作用。治疗组与图13a-13c所述相同。中间行下方的箭头(“tunel”)指示视网膜细胞正在发生凋亡。tunel染色强度与细胞凋亡程度相关(例如强度降低表明部分细胞凋亡)。图16a和16b显示了玻璃体内和静脉给药后，抗fam19a5抗体对糖尿病性视网膜病变小鼠视网膜内新生血管的抑制作用。治疗组与图13a-13c所述相同。利用vegf(图16a)和cd31(图16b)的表达，测量新生血管。箭头指示vegf或cd31阳性染色。具体实施方式为了便于理解本文披露的公开，对大量术语和短语进行了定义。附加定义在具体说明中予以通篇阐述。i.定义在本公开中，“一种”实体指一个或多个该实体；例如，“一种抗体”可理解为代表一个或多个抗体。因此，在本文中，“一”(或“一种”)、“一个或多个”和“至少一个”可以互换使用。此外，“和/或”在本文中使用时，应视为两个指定特征或组件中的每一个(与或不与另一个)的具体公开。因此，本文中“a和/或b”等短语中使用的术语“和/或”预计包括“a和b”、“a或b”、“a”(单独)和“b”(单独)。同样，“a、b和/或c”等短语中使用的术语“和/或”预计涵盖以下每个方面：a、b和c；a、b或c；a或c；a或b；b或c；a和c；a和b；b和c；a(单独)；b(单独)；以及c(单独)。应当理解，无论本文用语言“包括”描述何种方面，同时还提供了在术语“由……组成”和/或“基本上由……组成”中描述的类似方面。除非另有定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语的含义与本公开相关领域的普通技术人员通常理解的含义相同。例如，《简明生物医学和分子生物学词典(concisedictionaryofbiomedicineandmolecularbiology)》，juo，pei-show，第二版，2002年，crc出版社；《细胞与分子生物学词典(thedictionaryofcellandmolecularbiology)》，第三版，1999年，美国学术出版社；《牛津生物化学与分子生物学词典(oxforddictionaryofbiochemistryandmolecularbiology)》，修订版，2000年，牛津大学出版社，以上出版物为技术人员提供了本公开所使用的很多术语的通用词典。单位、前缀和符号以其国际单位制(si)接受的形式表示。数值范围包括限定该范围的数字。除非另有说明，氨基酸序列以氨基至羧基的方向从左到右书写。本文中提供的标题并非对本公开各个方面的限制，可以通过参考说明书整体获得。因此，通过参考说明书，下文定义的术语整体予以更全面的定义。在本文中，术语“约”用于指大约、粗略地、在其周围或在其区域中。当术语“约”与数值范围结合使用时，它通过将边界扩展到高于和低于所述数值来修改该范围。术语“约”一般可以通过上或下(提高或降低)(例如10％)的变量，将数值修改为高于和低于标注值。本文中使用的术语“视网膜病变”是指视网膜的捕获穿过角膜和晶状疾病、炎症或损伤(即，作为眼睛背面内表面的衬层的组织，其可以体的图像)。本文中使用的术语“糖尿病性视网膜病变”(dr)是指糖尿病并发症引起的视网膜病变。根据疾病的严重程度，dr可能无症状、引起轻度视力问题或导致失明。dr由视网膜微血管改变所致。高血糖引起的壁内周细胞死亡和基底膜增厚可引起血管壁功能不全。这些损伤可改变血-视网膜屏障的形成，也可增加视网膜血管的渗透性。当高血糖持续激活蛋白激酶c-δ(pkc-δ，由prkcd进行编码)和p38丝裂原活化蛋白激酶(mapk)，以增加pkc-δ信号传导、含src同源区2结构域的磷酸酶-1(shp-1)、蛋白质酪氨酸磷酸酶的先前未知靶标的表达时，会引起周细胞死亡。该信号传导级联反应可导致pdgf受体去磷酸化以及源于该受体的下游信号传导减少，从而导致周细胞的细胞凋亡。小血管(如眼内小血管)尤其易受血糖控制不佳的影响。葡萄糖和/或果糖积累过多，可使视网膜内的微小血管受到损伤。dr可分为两个单独的阶段。wul.等人，《世界糖尿病杂志(worldjdiabetes)》4(6)：290-294(2013)。第一阶段称为非增生型糖尿病性视网膜病变(npdr)，与早期糖尿病性视网膜病变有关。npdr一般无明显症状，或伴有轻微的视力畸变(由液体渗漏到血管周围组织所致)。唯一的npdr检测方法是通过眼底照相，可以看到微动脉瘤(动脉壁内充血的微小隆起)。如果不治疗，dr患者可进展到二期和较晚期，称为增生型糖尿病性视网膜病变(pdr)。pdr的特点是新血管形成异常(即新生血管)，可破裂出血，导致视力模糊。pdr的其他症状包括但不限于：视野里有黑斑点或线条漂浮(“漂浮物”)、视力波动、色觉受损、视野里有暗区或空白区、疼痛、斑片状视野和完全视力丧失。术语“糖尿病性视网膜病变”包括所有类型的糖尿病性视网膜病变，包括但不限于非增生型糖尿病性视网膜病变(npdr)、增生型糖尿病性视网膜病变(pdr)、糖尿病性黄斑病变和糖尿病性黄斑水肿。在某些方面，pdr出现在nprd发病后(例如，个体第一次被诊断为nprd，然后发展成pdr)。在其他方面，pdr的出现独立于nprd。本文中所使用的术语“糖尿病性视网膜病变”还包括所有类型的糖尿病性视网膜病变，而不考虑引起糖尿病性视网膜病变的原因及其所有症状。糖尿病性视网膜病变的风险因素的非限制性示例包括：糖尿病病程、遗传、过量饮酒、吸烟、高血压、肥胖、血脂异常、高胆固醇症、肾脏疾病、妊娠和肾脏损害。本文中所使用的术语“黄斑病变”是指黄斑部(即视网膜中央与高敏感、高准确性视觉有关的区域)的任何病理状态。在某些方面，术语“黄斑病变”和“视网膜病变”可以互换使用(即只有黄斑部受影响)。在某些方面，黄斑病变是一种糖尿病性黄斑病变。当黄斑部受到糖尿病引起的视网膜改变的影响时，出现“糖尿病性黄斑病变”。该术语是指两种不同的眼睛疾病：糖尿病性黄斑水肿和糖尿病性缺血性黄斑病变。这两种类型的黄斑病变经常并存，也就是说：黄斑水肿患者也常伴有缺血性黄斑病变。即使是轻微的黄斑水肿，也可能发生缺血性黄斑病变合并黄斑水肿。在某些方面，个体视网膜内，与糖尿病性黄斑病变相关的视网膜改变包括：视网膜电位降低、周细胞损失、无细胞毛细血管的形成、血管充血、血管功能受损、血管渗漏、血管闭塞、组织肿胀(水肿)、组织缺氧或其任何组合。本文中所使用的术语“无细胞毛细血管”是指毛细血管大小的血管，沿其长度方向的任何部位均不存在细胞核。本文中所使用的术语“血管充血”是指一种血管损伤，它是本文中公开的各种眼睛病症(例如糖尿病性黄斑水肿)发病机制中的一个重要因素。血管充血与血管组织内的液体积聚有关(例如血管内的血液)。在某些方面，血管充血可由血糖过多症(即高血糖)引起。本文中所使用的术语“黄斑变性”是指黄斑部退化或丧失功能活性的任何数量的疾病和病症。例如，功能活性的退化或丧失可由细胞死亡、细胞增殖减少、丧失正常的生物功能或上述组合引起。黄斑变性可导致和/或表现为黄斑部细胞和/或细胞外基质结构完整性的改变、正常细胞和/或细胞外基质构筑的改变和/或黄斑细胞功能丧失。所述细胞可以是通常存在于黄斑部内或黄斑部附近的任何细胞类型，包括rpe细胞、光感受器和/或毛细血管内皮细胞。年龄相关性黄斑变性是最常见的黄斑变性，但是术语“黄斑变性”不一定排除非老年患者黄斑变性。黄斑变性的非限制性示例包括：年龄相关性黄斑变性(湿性或干性)；best黄斑营养不良、sorsby眼底营养不良、mallatialeventinese、doyne蜂窝状视网膜营养不良、斯特格氏病(也称为stargardt黄斑营养不良、青少年性黄斑变性或眼底黄色斑点症)，以及色素上皮脱离相关性黄斑变性。本文中所使用的术语“年龄相关性黄斑变性”(amd)是指通常对老年人有影响的视网膜病变，与中央视力丧失有关，产生于视网膜中央部分(即黄斑部)损伤。一般情况下，amd的特征在于黄斑部(主要在视网膜色素上皮(rpe)和下层脉络膜之间)黄色不溶性细胞外沉积物的逐渐积累或聚集，称为脉络膜小疣(细胞外蛋白的堆积，如β淀粉样蛋白和脂类)。这些沉积物在黄斑部内的积累或聚集可使黄斑部逐渐退化，从而导致中心视力损伤。本文中所使用的术语“黄斑部”是指负责中央高分辨率色觉的视网膜中央部分。虽然已经提出了一些理论，包括氧化性应激、线粒体功能障碍和炎症性过程，但是年龄相关性黄斑变性的发病机制目前尚不清楚。受损细胞组分的产生和降解之间的不平衡，导致有害产物的积累，例如细胞内脂褐素和细胞外脉络膜小疣。初期萎缩用视网膜色素上皮(rpe)变薄或脱色(先于amd早期的地图样萎缩)区域进行标定。amd晚期rpe萎缩(地图样萎缩)和/或新生血管发育，导致光感受器死亡和中心视力丧失。在干性(非渗出性)amd中，称为脉络膜小疣的细胞碎片在视网膜和脉络膜之间积累，从而导致视网膜萎缩和疤痕。在较严重的湿性(渗出性)amd中，血管从视网膜后面的脉络膜(新生血管)生长出来，可导致渗出物和液体泄漏，还会导致出血。根据现存脉络膜小疣的程度，amd可分为三个主要阶段：(i)早期、(ii)中期和(iii)晚期。早期amd的特征在于，存在几个小的(例如直径约小于63微米)脉络膜小疣，或者存在几个中等大小的(例如直径约在63到124微米之间)脉络膜小疣。患者在早期无明显症状和视力丧失。中期的特征在于，存在许多中等大小的脉络膜小疣，或一个或多个大的(例如直径约大于125微米)脉络膜小疣。在这一阶段，有些患者可能会开始出现视野中心的模糊斑点。晚期amd的特征在于，视网膜组织大面积损伤，造成中心盲点，最终丧失中心视力。根据损伤类型(例如存在或不存在新生血管)，晚期amd可进一步分为两种同种型：(i)地图样萎缩(也称为萎缩性amd)和(ii)湿性amd(也称为新生血管性或渗出性amd)。amd有两种主要形式：(i)干性amd和(ii)湿性amd。除非另有规定，术语“年龄相关性黄斑变性”包括干性amd和湿性amd。本文中所使用的术语“年龄相关性黄斑变性”还包括所有类型的年龄相关性黄斑变性，而不考虑引起年龄相关性黄斑变性的原因及其所有症状。黄斑变性(例如年龄相关性黄斑变性)相关症状的非限制性示例包括：中心视力丧失、畸变、对比敏感度降低、视线模糊、难以适应弱光、突发病症和症状迅速恶化以及色觉下降。在某些方面，黄斑变性(例如年龄相关性黄斑变性)可导致黄斑水肿(即黄斑部上面或黄斑部下面集液和蛋白质沉积物，导致黄斑部肿胀)。本文中所使用的术语“干性amd”(也称为萎缩性年龄相关性黄斑变性或非渗出性amd)是指不属于湿性(新生血管性)amd的所有形式的amd。其中包括早期和中期形式的amd，以及晚期干性amd，称为地图样萎缩。干性amd患者早期倾向于有轻微的症状；如果病情发展到地图样萎缩，视觉功能丧失的发生率会更高。本文中所使用的术语“湿性amd”(也称为新生血管性年龄相关性黄斑变性或渗出性amd)是指以存在视网膜新生血管为特征的视网膜状态，是amd的最晚期形式。在湿性amd中，血管通过布鲁赫膜的缺陷从脉络膜毛细血管中生长出来，在某些情况下，通过下层视网膜色素上皮(脉络膜新生血管或血管再生)。从这些血管流出的浆液性或出血性渗出物的组织可导致黄斑区的纤维血管疤痕形成，并伴有神经视网膜变性、视网膜色素上皮的脱离和撕裂、玻璃体出血和永久性中心视力丧失。本文中所使用的术语“新生血管”是指眼睛不同部位生长出新的不正常血管，可导致出血和视力丧失。本文中所使用的术语“脉络膜新生血管”是指脉络膜内新生血管的异常生长(即，位于视网膜和巩膜之间含有结缔组织的眼睛血管层)。在湿性amd中，新生血管可通过视网膜色素上皮(rpe)和脉络膜生长，进入视网膜，由于血液和脂质渗漏，可损伤视觉功能。本文中所使用的术语“视网膜新生血管”是指视网膜上或视网膜内(如视网膜表面)血管的异常发育、增生和/或生长。视网膜新生血管可在许多视网膜病变中发展，例如与视网膜缺血和/或炎症性疾病相关的视网膜病变(例如，糖尿病性视网膜病变、镰形细胞视网膜病变、伊尔斯病、眼缺血综合征、颈动脉海绵窦瘘、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、高粘度综合征、特发性闭塞性动脉炎、放射性视网膜病变、视网膜静脉阻塞、视网膜动脉阻塞、视网膜栓塞、散射状视网膜脉络膜病变、视网膜血管炎、肉样瘤病、弓形体病、色素层炎、脉络膜黑色素瘤、慢性视网膜脱离、前部缺血性视神经病变(aion)、非动脉炎性前部缺血性视神经病变(naion)和色素失调症)。本领域已知的新生血管检测方法包括但不限于，检测cd31(也称为血小板内皮细胞粘附分子，pecam-l)和组织内血管内皮生长因子(vegf)的表达。例如，参见schlutera.等人，《bmccancer》l8(l)：272(2018)。“视网膜色素上皮”(rpe)为单层上皮细胞，位于脊椎动物眼睛后部，脉络膜血液供给(脉络膜毛细血管)和视网膜神经层之间。rpe是血-视网膜屏障的其中一个组成部分，rpe细胞在保持视觉循环、光感受器外节吞噬作用以及营养物质、代谢废物、离子以及视网膜远端和脉络膜毛细血管之间液体的运输方面起着重要作用。术语“眼内”是指眼组织内部或下方。本文中所使用的术语“眼内给药”是指任何能将组合物(例如本文公开的抗fam19a5抗体)递送到眼睛筋膜下、结膜下、脉络膜上腔、玻璃体内等部位的施用。在某些方面，眼内给药包括玻璃体内给药。术语“眼部病症”是指影响或涉及眼睛或眼睛的一部分或某个区域的疾病、营养品或病症，例如视网膜疾病。在某些方面，可通过本公开进行治疗的眼部病症包括糖尿病性视网膜病变和年龄相关性黄斑变性。可通过本文公开的组合物和方法进行治疗的其他眼部病症包括糖尿病性黄斑水肿、前部缺血性视神经病变(aion)、非动脉炎性前部缺血性视神经病变(naion)、视网膜静脉阻塞、视网膜动脉阻塞或其组合。本文中所使用的术语“眼睛”包括眼球以及构成眼球的组织和液体(如巩膜、角膜、前眼房和后眼房、虹膜/瞳孔、晶状体、玻璃体、视网膜、中央凹、黄斑部和脉络膜)、眼周肌(如斜肌和眼直肌)以及眼球内或眼球附近的视神经部分。术语“视神经损害”是指视神经正常结构或功能的改变。视神经正常结构或功能的改变可能由任何疾病、紊乱或损伤引起，包括青光眼。视神经正常功能的改变包括视神经适当工作的能力的任何改变，例如将视觉信息从视网膜传输到大脑。功能上的改变可以显现出来，例如视场丧失、中心视力受损、色觉异常等。结构改变的示例包括视网膜中的神经纤维损失、视神经异常视杯扩大和/或视网膜神经节细胞层细胞损失。本文所使用的“视神经损害”可包括对个体一个或两个视神经的视神经损害。本文中所使用的术语“治疗(treat、treating和treatment)”是指在个体上进行的或向个体施用活性剂的任何类型的干预或过程，目的是逆转、减轻、改善、抑制或减缓或阻止与疾病相关的症状、并发症、病症或生物化学指标的进展、发展、严重或复发。治疗可以是对患有疾病的个体或未患有疾病的个体(例如用于预防)的治疗。本文中所使用的术语“施用”是指使用本领域技术人员已知的各种方法和递送系统中的任何一种，将治疗剂或包括治疗剂的组合物以物理方式引入个体。本文所述的抗体的不同施用途径包括静脉内、腹膜内、肌内、皮下、脊髓或其他肠胃外施用途径，例如通过注射或输注。本文中所使用的短语“肠胃外施用”是指除了肠内和局部施用之外的施用模式，通常通过注射，包括但不限于静脉内、腹膜内、肌内、动脉内、鞘内、淋巴管内、病灶内、囊内、眶内、心内、皮内、经气管、气管内、肺、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、心室内、玻璃体内、硬膜外和胸骨内注射和输注，以及体内电穿孔。本文所述的抗体也可经由非肠胃外途径施用，例如局部、表皮或粘膜施用途径，例如鼻内、口服、阴道、直肠、舌下或局部施用。例如，施用也可以一次、多次和/或在一个或多个延长的时间段内进行。本文中所使用的术语“治疗有效量”是指药物单独或与另一种治疗剂组合用于有效“治疗”个体的疾病或病症或降低疾病或病症(例如青光眼)的风险、潜在性、可能性或发生的量。“治疗有效量”包括对患有疾病或病症(例如，本文公开的青光眼)的个体或处于患有该疾病或病症风险中的个体提供一些改善或益处的药物或治疗剂的量。因此，“治疗有效”量是降低疾病的风险、潜在性、可能性或发生的量，或提供病症或一些减轻、缓和和/或降低至少一种指标(例如，炎症增加)和/或减少疾病或病症的至少一种临床症状的量。本文中所使用的术语“个体”包括任何人或非人动物。术语“非人动物”包括所有脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物，如非人灵长类动物、绵羊、狗、牛、鸡、两栖动物、爬行动物等。术语“序列相似家族19成员a5”或“fam19a5”是指属于五种高度同源的蛋白的tafa家族(也称为fam19家族)的蛋白。tangt.y.等人，《genomics》83(4)：727-34(2004年)。这些蛋白在固定位置含有保守的半胱氨酸残基，并与作为cc-趋化因子家族成员的巨噬细胞炎性蛋白1-α(mip-l-α)远缘相关。tafa蛋白在大脑和脊髓的特定区域内表达。研究认为，这些蛋白由成年神经干细胞在神经发生过程中产生和分泌。fam19a5也称为tafa5或趋化素样蛋白tafa-5。据信fam19a5对于完整中枢神经系统的发育、分化和形成具有重要意义。fam19a5在许多中枢神经系统损伤和/或退行性大脑疾病(例如亨廷顿氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、脑脊髓损伤、中风和脑瘤)的发病机理中也起到重要作用。中枢神经系统损伤后，神经干细胞产生fam19a5，其诱导正常星形胶质细胞分化为反应性星形胶质细胞。这些反应性星形胶质细胞(连同小神经胶质细胞)可以表达多种ecm(例如蛋白聚糖)并诱导胶质瘢痕形成，以类似网状的形式围绕中枢神经系统的受损区域，阻止神经元再生。针对fam19a5的拮抗剂(例如抗fam19a5抗体)可用于预防和/或治疗中枢神经系统损伤和/或疾病。参见美国专利号9,579,398。然而，对于某些疾病，尤其是与血管异常相关的疾病，最近的一项研究表明，fam19a5拮抗剂可能并非是可行的治疗方案。wang等人，《circulation》l38(l)：48-63(2018)。wang等人指出，正常健康人的脂肪组织产生fam19a5，通过鞘氨醇-l-磷酸受体2(s1pr2)进行信号传导，抑制血管平滑肌细胞(vsmcs)的增殖和迁移，并减轻损伤后新生内膜形成。然而，在肥胖个体中，脂肪组织中的fam19a5表达(mrna和蛋白质)显著降低。wang等人得出结论，fam19a5活性降低是造成许多肥胖个体心血管疾病加速发展的原因。人遗传编码fam19a5位于22号染色体上。存在三种人fam19a5(蛋白质分析数据库(uniprot)：q7z5a7)同种型，其被认为由选择性剪接产生：同种型1(uniprot：q7z5a7-1)，由132个氨基酸组成；同种型2(uniprot：q7z5a7-2)，由125个氨基酸组成；同种型3(uniprot：q7z5a7-3)，由53个氨基酸组成。人fam19a5蛋白被认为以膜结合和可溶性(分泌)形式存在。同种型1被认为是具有一个跨膜区的膜蛋白。同种型2，其在tangt.y.等人，《基因组学(genomics)》83(4)：727-34(2004)中作为分泌蛋白(可溶性)进行了报道，含有在第1-25位氨基酸的信号肽。根据est数据预测同种型3。下面是三种已知的人fam19a5同种型的氨基酸序列。(i)同种型1(uniprot：q7z5a7-1，跨膜蛋白)：选择该同种型作为规范序列。mapsprtgsrqdatalpsmsstfwafmilaslliaycsqlaagtceivtldrdssqprrtiarqtarcacrkgqiagttrarpacvdariiktkqwcdmlpclegegcdllinrsgwtctqpggriktttvs(seqidno：1)(ii)同种型2(uniprot：q7z5a7-2，可溶性蛋白)：mqllkalwalagaalccflvlvihaqflkegqlaagtceivtldrdssqprrtiarqtarcacrkgqiagttrarpacvdariiktkqwcdmlpclegegcdllinrsgwtctqpggriktttvs(seqidno：2)(iii)同种型3(uniprot：q7z5a7-3)：myhhrewpariiktkqwcdmlpclegegcdllinrsgwtctqpggriktttvs(seqidno：3)术语“fam19a5”包括由细胞天然表达的fam19a5的任何变体或同种型。因此，本文所述的抗体可与相同物种中的不同同种型(例如人fam19a5的不同同种型)交叉反应，或与来自非人物种的fam19a5(例如小鼠fam19a5)交叉反应。或者，抗体可对人fam19a5具有特异性，不能表现出与其他物种的任何交叉反应性。fam19a5或其任何变体和同种型可以从天然表达它们的细胞或组织中分离，或重组产生。编码人fam19a5的多核苷酸具有genbank登录号bc039396及以下序列：表1a.人fam19a5的多核苷酸序列术语“针对fam19a5蛋白的拮抗剂”是指抑制和/或中和fam19a5蛋白表达和/或活性的所有拮抗剂。这种拮抗剂可以是肽、核酸或化合物。更具体地，拮抗剂可以是反义寡核苷酸、sirna、shrna、mirna、dsrna、适体、靶向fam19a5的pna(肽核酸)或包括它们的载体。在某些方面，拮抗剂可以是特异性结合fam19a5蛋白的抗体或其抗原结合部分。术语“抗体(antibody和antibodies)”是本领域的术语，在本文中可互换使用，指具有特异性结合抗原的抗原结合位点的分子。本文中所使用的术语包括完整抗体及其任何抗原结合片段(即“抗原结合部分”)或单链。在一个方面，“抗体”是指包括通过二硫键相互连接的至少两条重(h)链和两条轻(l)链的糖蛋白或其抗原结合部分。在另一方面，“抗体”是指包括单个可变结构域(例如vhh结构域)的单链抗体。每条重链由重链可变区(在本文中缩写为vh)和重链恒定区组成。在某些天然存在的抗体中，重链恒定区由三个结构域ch1、ch2和ch3组成。在某些天然存在的抗体中，每条轻链由轻链可变区(在本文中缩写为vl)和轻链恒定区组成。轻链恒定区由一个结构域cl组成。vh和vl区可进一步细分为称为互补决定区(cdr)的高变区，其中散布有更保守的区域，称为框架区(fr)。每个vh和vl由三个cdr和四个fr组成，从氨基端到羧基端按以下顺序排列：fr1，cdr1，fr2，cdr2，fr3，cdr3和fr4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，其中包括免疫系统的各种细胞(例如效应细胞)和经典补体系统的第一组分(c1q)。术语“kabat编号”及类似的术语是本领域公认的术语，指对抗体或其抗原结合部分的重链和轻链可变区中的氨基酸残基进行编号的系统。在某些方面，抗体的cdrs可根据kabat编号系统(例如，参见kabatea和wutt(1971)《纽约科学院年鉴(annnyacadsci)》190：382-391和kabatea等人，(1991)《具有免疫学意义的蛋白质序列(sequencesofproteinsofimmunologicalinterest)》第五版，美国卫生与公共服务部，nih公开号：91-3242)确定。使用kabat编号系统，抗体重链分子内的cdrs通常存在于第31位至第35位氨基酸(其任选地可以包括一个或两个其他氨基酸)、(在第35位之后(在kabat编号方案中称为35a和35b)(cdr1))第50位至第65位氨基酸(cdr2)和第95位至第102位氨基酸(cdr3)。使用kabat编号系统，抗体轻链分子内的cdr典型存在于第24位至第34位氨基酸(cdr1)、第50位至第56位氨基酸(cdr2)和第89位至第97位氨基酸(cdr3)。在一个具体方面，本文所述的抗体cdr已根据kabat编号方案确定。短语“如kabat中的氨基酸位置编号”、“kabat位置”及其语法变体是指kabat等人，《具有免疫学意义的蛋白质序列(sequencesofproteinsofimmunologicalinterest)》第五版，公共卫生局，美国国立卫生研究院，马里兰州贝塞斯达(1991年)中抗体编译的用于重链可变结构域或轻链可变结构域的编号系统。采用该编号系统，实际线性氨基酸序列可含有更少或更多的氨基酸，对应于可变结构域fw或cdr的缩短，或对应于插入到fw或cdr中。例如，重链可变结构域可包括h2的残基52之后的单个氨基酸插入(根据kabat的残基52a)和重链fw残基82之后的插入残基(例如，根据kabat的残基82a、82b和82c等)。见表1b。表1b对于给定抗体，可以通过在抗体序列的同源区与“标准”kabat编号序列比对来确定残基的kabat编号。chothia是指结构环的位置(chothia和lesk，《分子生物学杂志(j.mol.biol.)》196：901-917(1987))。当使用kabat编号惯例进行编号时，chothiacdr-h1环的末端在h32和h34之间变化，取决于环的长度(因为kabat编号方案将插入置于h35a和h35b；如果35a和35b都不存在，则环在32处结束；如果仅35a存在，则环在33处结束；如果35a和35b都存在，则环在34处结束)。abm高变区代表kabatcdr和chothia结构环之间的折衷，并由oxfordmolecular的abm抗体建模软件所采用。imgt(immunogenetics)也提供了免疫球蛋白可变区(包括cdr)的编号系统。参见，例如通过引用并入本文的lefranc，m.p.等人，《发展与比较免疫学(dev.comp.immunol.)》27：55-77(2003)。imgt编号系统基于超过5000个序列的比对、结构数据和高变环的表征，可轻松比较所有物种的可变区和cdr区。根据imgt编号方案，vh-cdr1在第26位至第35位，vh-cdr2在第51位至第57位，vh-cdr3在第93位至第102位，vl-cdr1在第27位至第32位，vl-cdr2在第50位至第52位，vl-cdr3在第89位至第97位。对于本公开中讨论的所有重链恒定区氨基酸位置，根据edelman等人(1969)《美国国家科学院院刊(proc.natl.acad.sci.)》63(1)：78-85中首先描述的eu索引进行编号，该eu索引描述了骨髓瘤蛋白eeg的氨基酸序列，即已测序的首个人lggl。theeuindexofedelman等人的eu索引也在kabat等人(1991)《具有免疫学意义的蛋白质序列(sequencesofproteinsofimmunologicalinterest)》第五版(公共卫生局，美国国立卫生研究院，马里兰州贝塞斯达)中提出。因此，短语“kabat中提出的eu索引”或“kabat的eu索引”和“根据kabat中提出的eu索引的第……位”及其语法变体是指基于如kabat1991中提出的edelman等人的人lggleu抗体的残基编号系统。kabat1991中提出了用于可变结构域(重链和轻链)和轻链恒定区氨基酸序列的编号系统。抗体可以是任何类型(例如igg，ige，igm，igd，iga或igy)、任何类别(例如igd，igg2，igg3，igg4，igal或iga2)或任何亚类(例如人lggl，igg2，igg3和igg4；以及小鼠igg1，igg2a，igg2b和igg3)的免疫球蛋白分子。免疫球蛋白(例如igg1)以几种同种异型存在，它们在至多几个氨基酸上互不相同。本文公开的抗体可以来自任何通常已知的同种型、类别、亚类或同种异型。在某些方面，本文所述的抗体是igg1、igg2、igg3或igg4亚类的抗体或其任何杂合体。在某些方面，抗体是人igg1亚类或人igg2或人igg4亚类的抗体。“抗体”包括，例如，天然存在和非天然存在的抗体；单克隆和多克隆抗体；嵌合和人源化抗体；人和非人抗体；完全合成的抗体；单链抗体；单特异性抗体；多特异性抗体(包括双特异性抗体)；包括两个重链和两个轻链分子的四聚体抗体；抗体轻链单体；抗体重链单体；抗体轻链二聚体、抗体重链二聚体；抗体轻链-抗体重链对；胞内抗体；异源缀合抗体；单价抗体；骆驼化抗体；亲和体；抗独特型(抗id)抗体(包括，例如抗-抗-id抗体)和单结构域抗体(sdabs)，其包括由完全能够进行抗原结合的单一单体可变抗体结构域(例如vh结构域或vl结构域)组成的结合分子。harmenm.m.和haardh.j.《应用微生物学与生物技术(applmicrobiolbiotechnol)》77(1)：13-22(2007))。本文中所使用的术语抗体的“抗原结合部分”是指保留特异性结合抗原(例如人fam19a5)的能力的抗体的一个或多个片段。此类“片段”的长度为例如约8个至约1500个氨基酸，合适的长度为约8个至约745个氨基酸，合适的长度为约8个至约300个氨基酸，例如约8个至约200个氨基酸，或约10个至约50个或100个氨基酸。事实表明，抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段来进行。包括在术语抗体的“抗原结合部分”(例如本文所述的抗fam19a5抗体)内的结合片段的示例包括(i)fab片段，由vl、vh、cl和ch1结构域组成的单价片段；(ii)f(ab')2片段，包括在铰链区由二硫键连接的两个fab片段的二价片段；(iii)fd片段，由vh和ch1结构域组成；(iv)fv片段，由抗体单臂的vl和vh结构域组成，以及二硫键连接的fvs(sdfv)；(v)dab片段(ward等人，(1989)《自然(nature)》341：544-546)，由vh结构域组成；以及(vi)分离的互补决定区(cdr)或(vii)两个或更多分离cdr的组合，其中cdr可任选地通过合成接头连接。此外，尽管fv片段的两个结构域vl和vh由单独基因进行编码，但是它们可以使用重组方法通过合成接头连接，制成单个蛋白链，其中vl和vh区配对，以形成单价分子(称为单链fv(scfv))；例如，参见bird等人(1988)《科学(science)》242：423-426；以及huston等人(1988)《美国国家科学院院刊(proc.natl.acad.sci.usa)》85：5879-5883)。这种单链抗体预期也包括在抗体的术语“抗原结合部分”中。这些抗体片段使用本领域技术人员已知的常规技术获得，并以与完整抗体相同的方式筛选片段，以实现其效用。抗原结合部分可通过重组dna技术，或通过完整免疫球蛋白的酶或化学裂解来产生。本文中所使用的术语“可变区”或“可变结构域”可以互换使用，并且是本领域的常用术语。可变区通常指抗体的一部分，一般指轻链或重链的一部分，通常成熟重链中氨基末端有大约110至120个氨基酸，成熟轻链中有大约90至115个氨基酸，其在抗体之间的序列上有很大差异，并用于特定抗体对其特定抗原的结合和特异性。序列的可变性集中在称为互补决定区(cdrs)的区域，而可变域中保守度更高的区域称为框架区(fr)。在不希望受任何特定机制或理论的约束情况下，人们认为轻链和重链的cdrs是导致抗体与抗原的相互作用和特异性的主要原因。在某些方面，可变区为人可变区。在某些方面，可变区包括啮齿类或鼠cdrs和人框架区(frs)。在特定的方面，可变区是灵长类(例如非人灵长类)可变区。在某些方面，可变区包括啮齿类或鼠cdrs和灵长类(例如非人灵长类)框架区(frs)。本文中所使用的术语“重链”(hc)在用于指代抗体时，可指基于恒定结构域的氨基酸序列的任何不同类型，例如α(a)、δ(d)、ε(e)、γ(g)和μ(m)，其分别产生iga、igd、ige、igg和igm类抗体，包括igg亚类，例如iggl、igg2、igg3和igg4。本文中所使用的术语“轻链”(lc)在用于指代抗体时，可指基于恒定结构域的氨基酸序列的任何不同类型，例如κ(k)或λ(i)。轻链氨基酸序列是本领域熟知的氨基酸序列。在具体方面，轻链为人轻链。术语“vl”和“vl结构域”可以互换使用，指抗体的轻链可变区。术语“vh”和“vh结构域”可以互换使用，指抗体的重链可变区。本文中所使用的术语“恒定区”或“恒定结构域”可以互换，并具有其在本领域中的通常含义。恒定区是抗体部分，例如轻链和/或重链的羧基末端部分，其不直接参与抗体与抗原的结合，但可以表现出各种效应子功能，例如与fc受体相互作用。免疫球蛋白分子的恒定区一般具有相对于免疫球蛋白可变结构域而言更保守的氨基酸序列。“fc区”(可结晶片段区)或“fc结构域”或“fc”是指抗体重链的c末端区，可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，包括与位于免疫系统各种细胞(例如效应细胞)上的fc受体结合，或与经典补体系统的第一组分(c1q)结合。因此，fc区包括抗体的恒定区，不包括第一恒定区免疫球蛋白结构域(例如ch1或cl)。在igg、iga和igd抗体同种型中，fc区包括两个相同的蛋白片段，其源自抗体两条重链的第二(ch2)和第三(ch3)恒定结构域；igm和igefc区在每条多肽链中包括三个重链恒定结构域(ch结构域2-4)。对于igg，fc区包括免疫球蛋白结构域cγ2和cγ3，以及cγ1和cγ2之间的铰链。尽管免疫球蛋白重链的fc区的边界可能会发生变化，人igg重链fc区通常定义为从c226或p230位的氨基酸残基(或这两个氨基酸之间的氨基酸)延伸到重链的羧基末端，其中，编号按照kabat中的eu索引进行。人iggfc区的ch2结构域从约氨基酸231延伸到约氨基酸340，而ch3结构域位于fc区中cm结构域的c-末端侧，即从igg的约氨基酸341延伸到约氨基酸447。本文中所使用的fc区可以是天然序列fc，其包括任何同种异型变体，或变体fc(例如，非天然存在的fc)。fc也可指分离状态下的或在含fc蛋白多肽范畴内的该区域，例如“含fc区的结合蛋白”，也称为“fc融合蛋白”(例如抗体或免疫粘附)。“天然序列fc区”或“天然序列fc”包括与天然存在的fc区的氨基酸序列相同的氨基酸序列。天然序列人fc区包括天然序列人igg1fc区；天然序列人igg2fc区；天然序列人igg3fc区；以及天然序列人igg4fc区及其天然存在的变体。天然序列fc包括各种fes同种异型(例如，参见jefferis等人(2009)《单克隆抗体(mabs)》1：1；vidarssong.等人《免疫学前沿(frontimmunol)》5：520(于2014年10月20日在线发表))。“fc受体”或“fcr”是结合免疫球蛋白fc区的受体。结合igg抗体的fcr包括fcyr家族的受体，其中包括这些受体的等位基因变体和选择剪接形式。fcγr家族由三种激活受体(小鼠fcγri、fcγriii和fcγriv；人fcγria、fcγriia和fcγriiia)和一种抑制受体(fcγriib)组成。人igg1结合大部分人fc受体并引起最强的fc效应子功能。就其结合的活化fc受体的类型而言，认为其等同于鼠igg2a。相反，人igg4引起最小fc效应子功能。vidarssong.等人《免疫学前沿(frontimmunol)》5：520(于2014年10月20日在线发表)。例如，恒定区可以通过重组技术进行操作，以消除一种或多种效应子功能。“效应子功能”是指抗体fc区与fc受体或配体的相互作用，或由此产生的生物化学事件。示例性“效应子功能”包括c1q结合、补体依赖的细胞毒性(cdc)、fc受体结合、fcγr介导的效应子功能，如adcc和抗体依赖性细胞介导吞噬作用(adcp)以及细胞表面受体(例如b细胞受体；bcr)的下调。这种效应子功能一般需要fc区与结合结构域(例如抗体可变结构域)进行组合。因此，术语“无fc功能的恒定区”包括由fc区介导的具有降低的效应子功能或不具有一种或多种效应子功能的恒定区。可以通过不同的方法，降低或避免抗体的效应子功能。通过使用缺少fc区的抗体片段(例如fab、f(ab')2、单链fv(scfv)或由单体vh或vl结构域组成的sdab)，可以降低或避免抗体的效应子功能。或者，通过去除与fc区中特定残基连接的糖，可以生成所谓的非糖基化抗体，以降低抗体的效应子功能，同时保留fc区其他有价值的属性(例如延长半衰期和异二聚化)。例如，糖基化抗体可以通过删除或改变糖所连接的残基、酶促去除糖、在糖基化抑制剂存在的情况下培养的细胞中产生抗体或在不能使蛋白糖基化的细胞(例如细菌宿主细胞)中表达抗体来生成。例如，参见美国专利(公开号：20120100140)。另一种方法是采用来自igg亚类的具有降低的效应子功能的fc区，例如，igg2和igg4抗体的特征在于具有与igg1和igg3相比水平较低的fc效应子功能。在fc部分的ch2结构域中，最接近于铰链区的残基负责抗体的效应子功能，因为该残基含有针对先天免疫系统效应细胞上的c1q(补体)和igg-fc受体(fcγr)的大部分重叠结合位点。vidarssong.等人《免疫学前沿(frontimmunol)》5：520(于2014年10月20日在线发表)。因此，具有降低的fc效应子功能或不具有fc效应子功能的抗体可通过生成例如包括来自igg4同种型的igg抗体的ch2结构域和来自igg1同种型的igg抗体的ch3结构域的嵌合fc区，或包括来自igg2的铰链区和来自igg4的ch2区的嵌合fc区(例如，参见lauc.等人《免疫学杂志(j.immunol.)》191：4769-4777(2013))，或具有导致fc效应子功能改变(例如降低fc功能或无fc功能)的突变的fc区进行制备。这种具有突变的fc区是本领域已知的fc区。例如，参见美国专利(公开号：20120100140)和其中引用的美国和pct申请以及an等人《单克隆抗体(mabs)》1：6，572-579(2009)；所述专利的全部公开内容通过引用并入本文。“铰链”、“铰链结构域”或“铰链区”或“抗体铰链区”是指连接ch1结构域和ch2结构域的重链恒定区的结构域，其包括铰链的上部、中部和下部(roux等人《免疫学杂志(j.immunol.)》1998161：4083)。在抗体的结合区和效应区之间，铰链提供了不同水平的灵活性，还为两个重链恒定区之间的分子间二硫键提供位点。对于所有igg同种型，本文中所使用的铰链开始于glu216，结束于gly237(roux等人，1998，《免疫学杂志(jimmunol)》161：4083)。在本领域内，已知有野生型igg1、igg2、igg3和igg4铰链的序列。例如，参见kabatea等人，(1991)《具有免疫学意义的蛋白质序列(sequencesofproteinsofimmunologicalinterest)》，第五版，美国卫生与公共服务部，nih公开号：91-3242；vidarssong.等人，《免疫学前沿(frontimmunol.)》5：520(于2014年10月20日在线发表)。术语“ch1结构域”是指重链恒定区，其在重链恒定结构域中连接可变结构域与铰链。本文中所使用的ch1结构域开始于a118，结束于v215。术语“ch1结构域”包括野生型ch1结构域，及其天然存在的变体(例如同种异型)。在本领域内，已知有igg1、igg2、igg3和igg4(包括野生型和同种异型)的ch1结构域序列。例如，参见kabatea等人，(1991)同上，以及vidarssong.等人《免疫学前沿(frontimmunol.)》5：520(于2014年10月20日在线发表)。示例性ch1结构域包括具有改变抗体生物活性(例如半衰期)的突变的ch1结构域，例如美国专利(公开号：20120100140)和其中引用的美国专利和出版物以及pct出版物中所述。术语“ch2结构域”是指重链恒定结构域中连接铰链与ch3结构域的重链恒定区。本文中所使用的ch2结构域开始于p238，结束于k340。术语“ch2结构域”包括野生型ch2结构域，及其天然存在的变体(例如同种异型)。在本领域内，已知有iggl、igg2、igg3和igg4(包括野生型和同种异型)的ch2结构域序列。例如，参见kabatea等人，(1991)同上，以及vidarssong.等人《免疫学前沿(frontimmunol.)》5：520(于2014年10月20日在线发表)。示例性ch2结构域包括具有改变抗体生物活性(例如半衰期和/或fc效应子功能降低)的突变的ch2结构域，例如美国专利(公开号：20120100140)和其中引用的美国专利和出版物以及pct出版物中所述。术语“ch3结构域”是指重链恒定区，它是重链恒定结构域中ch2结构域的c-末端。本文中所使用的ch3结构域开始于g341，结束于k447。术语“ch3结构域”包括野生型ch3结构域，及其天然存在的变体(例如同种异型)。在本领域内，已知有iggl、igg2、igg3和igg4(包括野生型和同种异型)的ch3结构域序列。例如，参见kabatea等人，(1991)同上，以及vidarssong.等人《免疫学前沿(frontimmunol.)》5：520(于2014年10月20日在线发表)。示例性ch3结构域包括具有改变抗体生物活性(例如半衰期)的突变的ch3结构域，例如美国专利(公开号：20120100140)和其中引用的美国专利和出版物以及pct出版物中所述。本文中所使用的“同种型”是指由重链恒定区基因编码的抗体类别(例如igg1、igg2、igg3、igg4、igm、igal、iga2、igd和ige抗体)。“同种异型”是指特定同种型组中天然存在的变体，这些变体在几个氨基酸中有差异(例如，参见jefferis等人(2009)《单克隆抗体(mabs)》1：1)。本文所述的抗体可以是任何同种异型抗体。在本领域内，已知有igg1、igg2、igg3和igg4的同种异型。例如，参见kabatea等人，(1991)同上；vidarssong.等人《免疫学前沿(frontimmunol.)》5：520(于2014年10月20日在线发表)；以及lefrancmp，《单克隆抗体(mabs)》1：4,1-7(2009)。在本文中，短语“识别抗原的抗体”和“对抗原具有特异性的抗体”与术语“特异性结合抗原的抗体”可以互换使用。本文中所使用的“分离的抗体”指基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体(例如，特异性结合fam19a5的分离的抗体基本上不含特异性结合除fam19a5以外的抗原的抗体)。然而，特异性结合fam19a5表位的分离的抗体可具有与来自不同物种的其他fam19a5蛋白的交叉反应性。“结合亲和力”一般指分子(例如抗体)的单个结合位点与其结合配偶体(例如抗原)之间的非共价相互作用的总和的强度。除非另有说明，否则本文中所使用的“结合亲和力”是指反映结合对成员(例如抗体和抗原)之间1：1相互作用的内在结合亲和力。分子x对其配偶体y的亲和力一般可以用解离常数(kd)表示。亲和力可以用本领域已知的多种方式进行测量和/或表达，包括但不限于平衡解离常数(kd)和平衡缔合常数(ka)。kd根据k关/k开的商计算，并表示为摩尔浓度(m)，而ka根据k开/k关的商计算。k开是指例如抗体与抗原的结合速率常数，并且k关是指例如抗体与抗原的解离。k开和k关可以通过本领域普通技术人员知晓的技术予以确定，例如免疫测定(例如酶联免疫吸附测定(elisa))、biacoretm或动力学排除测定本文中所使用的术语“特异性结合”、“特异性识别”、“特异的结合”、“选择的结合”和“选择性结合”是抗体上下文中的类似术语，指结合抗原(例如表位或免疫复合物)的分子(例如抗体)，本领域技术人员理解这种结合。例如，通过例如免疫测定、biacoretm、3000仪器(sapidyneinstruments，boise，id)或本领域已知的其他测定，可以确定的是，特异性结合抗原的分子可以结合其他肽或多肽，一般亲和力较低。在一个具体方面，特异性结合抗原的分子结合抗原的ka至少为2logs、2.5logs、3logs、4logs或大于该分子结合另一抗原时的ka。抗体通常以高亲和力特异性结合其同源抗原，体现在10-5至10-11m或更低的解离常数(kd)。一般认为，任何大于约10-4m的kd表示非特异性结合。本文中所使用的“特异性结合”抗原的抗体是指以高亲和力结合抗原和基本上相同的抗原的抗体，这意味着当通过例如免疫测定(例如elisa)或表面等离子体共振(spr)技术在biacoretm2000仪器中使用预定抗原进行测定时，具有10-7m或更低，优选10-8m或更低，甚至更优选10-9m或更低，并且最优选10-8m至10-10m或更低的kd，但不以高亲和力结合无关抗原。本文中所使用的术语“抗原”是指任何天然或合成的免疫原性物质，如蛋白、肽或半抗原。抗原可以是fam19a5或其片段。本文中所使用的“表位”是本领域的术语，指抗体可特异性结合的抗原的局部区域。表位可以是例如多肽的连续氨基酸(线性或连续表位)，或者表位可以例如来自一个或多个多肽的两个或两个以上非连续区域(构象、非线性、不连续或非连续表位)。由连续氨基酸形成的表位通常但不总是在暴露于变性溶剂时保留，而由三级折叠形成的表位通常在用变性溶剂处理时丢失。表位通常包括独特空间构象中的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或20个氨基酸。本领域内众所周知的是，用于确定哪些表位由给定抗体结合的方法(即表位作图)，并且包括例如免疫印迹和免疫沉淀测定，其中，对来自(例如来自fam19a5)的重叠或连续肽与给定抗体(例如抗fam19a5抗体)的反应性进行测试。表位空间构象的测定方法包括本领域技术和本文所述的技术，例如，x-射线晶体学、二维核磁共振和hdx-ms(例如，参见《分子生物学方法中的表位作图方案(epitopemappingprotocolsinmethodsinmolecularbiology)》，第66期，g.e.morris编辑(1996))。在某些方面，抗体结合的表位可以通过例如nmr光谱、x射线衍射晶体学研究、elisa测定、与质谱(例如液相色谱电喷雾质谱)偶联的氢/氘交换、基于阵列的寡肽扫描测定和/或诱变作图(例如定点诱变作图)予以测定。对于x射线晶体学，可采用本领域的任何已知方法完成结晶(例如gieger等人，(1994)《晶体学报d卷：生物晶体学(actacrystallogrdbiolcrystallogr)》50(pt4)：339-350；mcphersona(1990)《欧洲生物化学杂志(eurjbiochem)》189：1-23；chayenne(1997)《结构(structure)》5：1269-1274；mcphersona(1976)《生物化学杂志(jbiolchem)》251：6300-6303)。抗体：抗原晶体可采用熟知的x射线衍射技术进行研究，并可利用x-plor等计算机软件进行精制(耶鲁大学，1992，由分子模拟公司(molecularsimulations，inc.)发布；例如，参见methenzymol(1985)第114和115期，wyckoffhw等人编辑；u.s.2004/0014194)，以及buster(bricogneg(1993)《晶体学报d卷：生物晶体学(actacrystallogrdbiolcrystallogr)》49(pt1)：37-60；bricogneg(1997)《酶学方法(methenzymol)》276n.361-423，cartercw；roversip等人编辑，(2000)《晶体学报d卷：生物晶体学》56(pt10)：1316-1323)。诱变作图研究可以使用本领域技术人员已知的任何方法完成。有关诱变技术，包括丙氨酸扫描诱变技术，例如，参见champem等人，(1995)《生物化学杂志(jbiolchem)》270：1388-1394，以及cunninghambc和wellsja(1989)《科学(science)》244：1081-1085。术语“表位作图”是指对用于抗体-抗原识别的分子决定簇的鉴定过程。参照两个或更多抗体，术语“结合相同表位”是指采用给定方法测定的抗体结合相同的氨基酸残基片段。用于确定抗体是否与本文所述抗体结合“fam19a5上的相同表位”的技术包括例如表位作图方法，例如，抗原：抗体复合物的晶体的x-射线分析，其提供了表位的原子分辨率和氢/氘交换质谱(hdx-ms)。其他方法可以监测抗体与抗原片段或抗原的突变变体的结合，其中，通常认为，由抗原序列内的氨基酸残基的修饰导致的结合损失指示了表位组分。此外，也可以使用计算组合方法进行表位作图。这些方法依赖于相关抗体从组合噬菌体展示肽库对特异性短肽进行亲和游离的能力。具有相同vh和vl或相同cdr1、2和3序列的抗体预期将结合相同表位。“与另一抗体竞争结合靶标”的抗体是指(部分或完全)抑制另一抗体与靶标结合的抗体。利用已知的竞争实验，可以确定两种抗体是否相互竞争以结合靶标，即一种抗体是否抑制另一种抗体与靶标的结合以及抑制程度。在某些方面，抗体与另一种抗体竞争进行靶标结合并抑制另一种抗体与靶标结合至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。抑制或竞争水平可以不同，取决于哪种抗体是“封闭抗体”(即，第一个与靶标一起孵育的冷抗体)。根据例如edharlow和davidlane，《冷泉港方案(coldspringharbprotoc)》；2006；doi：10.1101/pdb.prot4277，或edharlow和davidlane“使用抗体(usingantibodies)”(位于美国纽约冷泉港的冷泉港实验室出版社)(1999)第11章所述进行竞争测定。竞争性抗体结合相同表位、重叠表位或相邻表位(例如，从空间位阻可以看出)。其他竞争性结合测定包括：固相直接或间接放射性免疫测定(ria)、固相直接或间接酶免疫测定(eia)、夹心竞争测定(参见stahli等人，《酶学方法(methodsinenzymology)》9：242(1983))；固相直接生物素-抗生物素蛋白eia(参见kirkland等人，《免疫学杂志(j.immunol.)》137：3614(1986))；固相直接标记测定、固相直接标记夹心测定(参见harlow和lane，《抗体：实验室手册(antibodies：alaboratorymanual)》，冷泉港实验室出版社(1988))；使用1-125标记的固相直接标记ria(参见morel等人，《分子免疫学(mol.immunol.)》25(1)：7(1988))；固相直接生物素-抗生物素蛋白eia(cheung等人，《病毒学(virology)》176：546(1990))；以及直接标记的ria.(moldenhauer等人，《斯堪的纳维亚免疫学杂志(scand.j.immunol.)》32：77(1990))。“双特异性”或“双功能抗体”是具有两个不同的重链/轻链对和两个不同的结合位点的人工杂交抗体。双特异性抗体可以采用多种方法产生，包括融合杂交瘤或连接fab'片段。例如，参见songsivilai和lachmann，《临床与实验免疫学(clin.exp.immunol.)》79：315-321(1990)；kostelny等人，《免疫学杂志(j.immunol.)》148,1547-1553(1992)。本文中所使用的术语“单克隆抗体”是指对特定表位显示出单一结合特异性和亲和力的抗体，或者其中的所有抗体对特定表位显示出单一结合特异性和亲和力的抗体组合物。因此，术语“人单克隆抗体”是指显示出单一结合特异性并具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变和任选恒定区的抗体或抗体组合物。在某些方面，人单克隆抗体由杂交瘤产生，所述杂交瘤包括b细胞，所述b细胞从转基因非人动物获得，例如转基因小鼠，其基因组包括与永生化细胞融合的人重链转基因和轻链转基因。本文中所使用的术语“重组人抗体”包括采用重组方法制备、表达、产生或分离的所有人抗体，如(a)与用于人免疫球蛋白基因的转基因或转染色体的动物(例如小鼠)或由其制备的杂交瘤分离的抗体，(b)与转化以表达抗体的宿主细胞(例如与转染瘤)分离的抗体，(c)与重组、组合人抗体库分离的抗体，以及(d)采用任何其他方法(涉及将人免疫球蛋白基因序列剪接到其他dna序列)制备、表达、产生或分离的抗体。这种重组人抗体包括可变区和恒定区，这两个区利用了由种系基因编码的特定人种系免疫球蛋白序列，但包括例如在抗体成熟期间出现的后续重排和突变。在本领域中，已知的(例如，参见lonberg(2005)《自然生物技术(naturebiotech.)》23(9)：1117-1125)可变区包含抗原结合结构域，其由各种基因编码，这些基因重排后形成对外源抗原具有特异性的抗体。除重排以外，可变区还能通过多个单个氨基酸改变(称为体细胞突变或超突变)进行进一步修饰，增加了抗体对外源抗原的亲和力。恒定区将在对抗原的进一步应答中改变(即同种型转换)。因此，在对抗原的应答中，对轻链和重链免疫球蛋白多肽进行编码的重排和体细胞突变的核酸分子无法具有与原始核酸分子的序列同一性，而是基本上相同或相似(即具有至少80％的同一性)。“人”抗体(humab)是指具有可变区的抗体，其中，框架区和cdr区均源自人种系免疫球蛋白序列。此外，如果抗体包含恒定区，则恒定区也源自人种系免疫球蛋白序列。本文所述的抗体可以包括不是由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)。然而，本文中所使用的术语“人抗体”并非要包括其中源自另一哺乳动物物种(如小鼠)的种系的cdr序列已移植到人框架序列上的抗体。术语“人”抗体与“全人”抗体同义。“人源化”抗体是指非人抗体cdr结构域以外的一些、大部分或全部氨基酸由源自人免疫球蛋白的相应氨基酸代替的抗体。在抗体的人源化形式的一些方面，cdr结构域以外的一些、大部分或所有氨基酸已替换成来自人免疫球蛋白的氨基酸，而一个或多个cdr区内的一些、大部分或所有氨基酸并未发生改变。只要不消除抗体结合特定抗原的能力，就可以对氨基酸进行小幅添加、删除、插入、取代或修饰。“人源化”抗体保留了与原始抗体相类似的抗原特异性。“嵌合抗体”是指可变区源自一个物种而恒定区源自另一个物种的抗体，例如，可变区源自小鼠抗体而恒定区源自人抗体的抗体。本文中所使用的术语“交叉反应”是指本文所述抗体结合来自不同物种的fam19a5的能力。例如，本文所述的结合人fam19a5的抗体也可以结合另一物种的fam19a5(例如小鼠fam19a5)。通过在结合测定(例如spr、elisa)中检测与纯化抗原的特异反应性，或通过与生理学上表达fam19a5的细胞结合或以其他方式与其发生功能上的相互作用，可以测量本文中所使用的交叉反应性。交叉反应性的测定方法包括本文所述的标准结合测定，例如，利用biacoretm2000spr仪器(biacoreab，瑞典乌普萨拉)，通过biacoretm表面等离子体共振(spr)分析，或流式细胞术技术。在应用于本文的物体时，术语“天然存在的”是指在自然界中可以发现某个物体。例如，存在于生物体(包括病毒)中的多肽或多核苷酸序列是天然存在的，所述生物体可与天然来源分离，并且在实验室中未经过人为有意修饰。“多肽”是指包括至少两个连续连接的氨基酸残基的链，无链长度上限。蛋白中的一个或多个氨基酸残基可以包含修饰，例如但不限于糖基化、磷酸化或二硫键形成。“蛋白”可以包括一种或多种多肽。本文中所使用的术语“核酸分子”预期包括dna分子和rna分子。核酸分子可以是单链或双链核酸分子，还可以是cdna。本文中所使用的术语“载体”是指一种能够运输与其连接的另一核酸的核酸分子。一种类型的载体是“质粒”，指环状双链dna环，其中可以连接另外的dna片段。另一种类型的载体是病毒载体，其中，另外的dna片段可以连接到病毒基因组中。某些载体能够在它们所导入的宿主细胞中自主复制(例如，具有细菌复制起点的细菌载体和附加型哺乳动物载体)。其他载体(例如，非附加型哺乳动物载体)可以在引入到宿主细胞后整合到宿主细胞的基因组中，从而与宿主基因组一起复制。此外，某些载体能够指导与它们可操作地连接的基因的表达。这种载体在本文中称为“重组表达载体”(或简称为“表达载体”)。一般情况下，用于重组dna技术的表达载体通常以质粒形式存在。由于质粒是最常用的载体形式，因此在本说明书中，“质粒”和“载体”可以互换使用。然而，还包括其他形式的表达载体，例如病毒载体(例如复制缺陷型逆转录病毒、腺病毒和腺相关病毒)，这些载体可以提供同等功能。本文中所使用的术语“重组宿主细胞”(或简称为“宿主细胞”)是指包括并非天然存在于细胞中的核酸的细胞，可以是已经引入重组表达载体的细胞。应当理解的是，此类术语不仅指特定的受试细胞，而且指此类细胞的后代。因为由于突变或环境影响，某些修饰可能在随后的世代中出现，所以此类后代实际上不能与亲本细胞完全相同，但是仍然纳入本文中所使用的术语“宿主细胞”的范围内。本文中所使用的术语“连接”是指两个或更多分子的缔合。所述连接可以是共价或非共价连接。也可以是遗传(即重组融合)连接。利用本领域公认的多种技术，可以实现这种连接，如化学缀合和重组蛋白生产。本文中所使用的术语“治疗有效量”是指药物单独或与另一种治疗剂组合，有效“治疗”个体的疾病或病症或降低疾病或病症(例如，例如糖尿病性视网膜病变或年龄相关性黄斑变性)的风险、可能性或发生的量。“治疗有效量”包括对患有与纤维化相关的疾病或病症或处于患有所述与纤维化相关的疾病或病症的风险中的个体，提供一些改善或益处的药物或治疗剂的量。因此，“治疗有效”量是降低疾病或病症的风险、可能性或发生的量，或提供一些减轻、缓和和/或降低至少一个指标，和/或减少疾病或病症的至少一种临床症状的量ii.视网膜病变和/或黄斑变性的治疗方法本文公开了在有需要的个体中治疗眼部病症的方法。更具体地，本文公开的方法可用于治疗视网膜病变，尤其是糖尿病性视网膜病变。本文公开的方法还可用于治疗黄斑变性，尤其是年龄相关性黄斑变性。如下文所述，糖尿病性视网膜病变和年龄相关性黄斑变性等眼病与视网膜电位降低有关。因此，本文还提供了在有需要的个体中改善视网膜电位的方法(例如有糖尿病性视网膜病变或年龄相关性黄斑变性)。在某些方面，本文公开的方法包括向个体施用针对fam19a5蛋白的拮抗剂(“fam19a5拮抗剂”)。在某些方面，fam19a5拮抗剂是一种靶向fam19a5的反义寡核苷酸、sirna、shrna、mirna、dsrna、适体、pna或包含它们的载体。在其他方面，fam19a5拮抗剂是特异性结合fam19a5蛋白的抗体或其抗原结合部分(“抗fam19a5抗体”)、编码抗fam19a5抗体的多核苷酸或包括其多核苷酸的载体。在某些方面，抗fam19a5抗体与fam19a5蛋白结合，降低了fam19a5活性。患有视网膜病变(例如糖尿病性视网膜病变)和/或黄斑变性(例如，年龄相关性黄斑变性)个体可表现出视网膜内的以下一种或多种特性：(i)视网膜电位降低，(ii)周细胞损失，(iii)无细胞毛细血管形成增加，(iv)血管充血增加(例如，在视网膜的神经纤维层内)，(v)凋亡细胞增加(例如，在视网膜的神经纤维层和/或内核层内)，(vi)视网膜和/或脉络膜新生血管增加，以及(vii)星形胶质细胞形成增加(例如，视网膜内的神经纤维层和/或神经节细胞层内的pdgf染色增加)。参见例6-10。因此，在不受任何理论约束的情况下，通过减少、减轻和/或逆转上述一种或多种性质，本文公开的fam19a5拮抗剂(例如，抗fam19a5抗体)可以治疗视网膜病变和/或黄斑变性。在某些方面，fam19a5拮抗剂能够中和fam19a5蛋白，例如fam19a5中和剂。在另一方面，fam19a5拮抗剂为抗fam19a5抗体。在某些方面，抗fam19a5抗体为中和抗体。在某些方面，fam19a5拮抗剂可改善个体(例如患有糖尿病性视网膜病变或年龄相关性黄斑变性)的视网膜电位。在某些方面，与参考值(例如，未经本文公开的fam19a5拮抗剂治疗的dr或amd个体的相应值)相比，视网膜电位的改善包括a波、b波和/或振荡电位值的增加。在某些方面，与参考值相比，a波、b波和/或振荡电位值至少增加约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。在某些方面，本文公开的fam19a5拮抗剂(例如抗fam19a5抗体)可以减少或预防个体(例如患有糖尿病性视网膜病变或年龄相关性黄斑变性)视网膜内的周细胞损失。在某些方面，与参考值(例如未经本文公开的fam19a5拮抗剂治疗的dr或amd个体的相应值)相比，视网膜内的周细胞损失至少减少约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。在某些方面，本公开的fam19a5拮抗剂可以减少和/或抑制个体(例如患有糖尿病性视网膜病变或年龄相关性黄斑变性)视网膜内的无细胞毛细血管形成。在某些方面，与参考值(例如未经本文公开的fam19a5拮抗剂治疗的dr或amd个体的相应值)相比，无细胞毛细血管的形成至少减少和/或抑制约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。在某些方面，fam19a5拮抗剂(例如抗fam19a5抗体)可以减少和/或抑制个体(例如患有糖尿病性视网膜病变或年龄相关性黄斑变性)视网膜内的血管充血。在某些方面，与参考值(例如未经本文公开的fam19a5拮抗剂治疗的dr或amd个体的相应值)相比，视网膜内的血管充血至少减少和/或抑制约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。在某些方面，本文公开的fam19a5拮抗剂可以减少和/或抑制个体(例如患有糖尿病性视网膜病变或年龄相关性黄斑变性)体内视网膜细胞的凋亡。在某些方面，与参考值(例如未经本文公开的fam19a5拮抗剂治疗的dr或amd个体的相应值)相比，视网膜细胞发生凋亡的频率至少降低了约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。在某些方面，fam19a5拮抗剂可以减少和/或抑制个体(例如患有糖尿病性视网膜病变或年龄相关性黄斑变性)视网膜内的新生血管(例如视网膜和/或脉络膜新生血管)。在某些方面，与参考值(例如未经本文公开的fam19a5拮抗剂治疗的dr或amd个体的相应值)相比，视网膜内的新生血管(例如视网膜和/或脉络膜新生血管)至少减少和/或抑制约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。在某些方面，fam19a5拮抗剂用于减少和/或抑制个体(例如患有糖尿病性视网膜病变或年龄相关性黄斑变性)视网膜内的pdgf表达。在某些方面，与参考值(例如未经本文公开的fam19a5拮抗剂治疗的dr或amd个体的相应值)相比，视网膜内的pdgf表达至少降低和/或抑制约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。在某些方面，减少和/或抑制pdgf表达与个体视网膜内的星形胶质细胞形成的减少有关。在某些方面，本文中所使用的术语“参考”是指未接受本文公开的组合物(例如fam19a5拮抗剂，例如抗fam19a5抗体)的对应个体(例如患有糖尿病性视网膜病变或年龄相关性黄斑变性)。术语“参考”也可指同一个体(例如患有糖尿病性视网膜病变或年龄相关性黄斑变性)，但在本文公开的组合物施用之前。在某些方面，术语“参考”是指个体(例如患有糖尿病性视网膜病变或年龄相关性黄斑变性)的平均人数。在某些方面，可通过本公开治疗的视网膜病变包括糖尿病性视网膜病变。在某些方面，糖尿病性视网膜病变为非增生型糖尿病性视网膜病变(npdr)。在其他方面，糖尿病性视网膜病变为增生型糖尿病性视网膜病变(pdr)。在某些方面，糖尿病性视网膜病变为糖尿病性黄斑病变。在更多方面，糖尿病性视网膜病变为糖尿病性黄斑水肿。在某些方面，糖尿病性视网膜病变为任何视网膜病变，与视网膜内缺血性损伤有关。在某些方面，可通过本公开治疗的黄斑变性包括年龄相关性黄斑变性(amd)。在某些方面，年龄相关性黄斑变性为早期amd。在其他方面，年龄相关性黄斑变性为中期amd。在更多方面，年龄相关性黄斑变性为晚期amd(即地图样萎缩)。在某些方面，年龄相关性黄斑变性为干性(非渗出性)amd。在其他方面，年龄相关性黄斑变性为湿性(新生血管性或渗出性)amd。在某些方面，可通过本方法治疗的个体为非人动物，如大鼠或小鼠。在其他方面，可通过本文公开的方法治疗的个体为人类。在某些方面，经眼内给药或可以递送本文公开的组合物(例如fam19a5拮抗剂)的任何其他施用，向个体眼内的筋膜下、结膜下、脉络膜上腔、玻璃体内和类似部位递送本文公开的fam19a5拮抗剂(例如，抗fam19a5抗体)、双特异性分子或免疫偶联物或其组合物。在某些方面，眼内给药包括玻璃体内给药。在施用本文公开的fam19a5拮抗剂或其组合物(例如抗fam19a5抗体)时，剂量范围约为0.0001至100mg/kg。在某些方面，fam19a5拮抗剂或其组合物可与一种或多种其他的药剂(例如治疗剂)联合施用，治疗视网膜病变(例如糖尿病性视网膜病变)和/或黄斑变性(例如年龄相关性黄斑变性)，例如标准疗法，例如(i)皮质类固醇，(ii)抗血管生成抑制剂(例如抗vegf抑制剂)，(iii)激光治疗(例如激光光凝治疗)，(iv)抗氧化剂。可与fam19a5拮抗剂或其组合物组合使用的其他当前可用的治疗方案包括但不限于手术(例如玻璃体切除术)和控制可更改的危险因素(例如降低血糖和胆固醇水平、停止吸烟)。iii.fam19a5拮抗剂在某些方面，对本公开有用的fam19a5拮抗剂是特异性靶向fam19a5的反义寡核苷酸、sirna、shrna、mirna、dsrna、适体、pna(肽核酸)，或包括它们的载体。在其他方面，fam19a5拮抗剂是特异性结合fam19a5蛋白的抗体或其抗原结合部分(“抗fam19a5抗体”)、编码抗fam19a5抗体的多核苷酸或包括其多核苷酸的载体。在本文公开的方法中，有用的抗体包括单克隆抗体，其特征在于特定的功能特征或特性。例如，抗体特异性结合人fam19a5，包括可溶性fam19a5和膜结合型fam19a5。除了与可溶性和/或膜结合型人fam19a5特异性结合外，本文所述的抗体还(a)以10nm或更低的kd与可溶性人fam19a5结合；(b)以10nm或更低的kd与膜结合型人fam19a5结合；或(a)和(b)兼有。在某些方面，抗fam19a5抗体或其抗原结合部分以高亲和力特异性结合可溶性人fam19a5或膜结合型人，例如，kd为10-7m或更低，10-8m(10nm)或更低，10-9m(1nm)或更低，10-10m(0.1nm)或更低，10-11m或更低，或10-12m或更低，例如10-12m-10-7m，10-11m-10-7m，10-10m-10-7m，或10-9m-10-7m，例如10-12m，5x10-12m，10-11m，5x10-11m，10-10m，5x10-10m，10-9m，5x10-9m，10-8m，5x10-8m，10-7m，或5x10-7m。在本领域内，已知的标准测定法可用于评价各种物种的抗体对人fam19a5的结合能力，包括例如elisa、免疫印迹法和ria。合适的测定在示例中予以详细说明。抗体的结合动力学(例如结合亲和力)也可通过本领域已知的标准测定予以评估，例如通过elisa、biacoretm分析或在某些方面，抗fam19a5抗体或其抗原结合部分以例如通过elisa确定的10-7m或更低、10-8m(10nm)或更低、10-9m(1nm)或更低、10-10m或更低、10-12m-10-7m、10-11m-10-7m、10-10m-10-7m、10-9m-10-7m或10-8m-10-7m的kd结合可溶性人fam19a5。在某些方面，抗fam19a5抗体或其抗原结合部分以10nm或更低的kd，例如0.1至10nm、0.1至5nm、0.1至1nm、0.5至10nm、0.5至5nm、0.5至1nm、1至10nm、1至5nm或5至10nm结合可溶性fam19a5。在某些方面，抗fam19a5抗体或其抗原结合部分以通过elisa确定的约1pm、2pm、3pm、4pm、5pm、6pm、7pm、8pm、9pm、10pm、20pm、30pm、40pm、50pm、60pm、70pm、80pm、90pm、100pm、200pm、300pm、、400pm、500pm、600pm、700pm、800pm或900pm、或约1nm、2nm、3nm、4nm、5nm、6nm、7nm、、8nm或9nm、或约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm或90nm的kd特异性结合可溶性人fam19a5。在某些方面，抗fam19a5抗体或其抗原结合部分以例如通过elisa确定的10-7m或更低、10-8m(10nm)或更低、10-9m(1nm)或更低、10-10m或更低、10-12m-10-7m、10-11m-1-7m、10-10m-10-7m、10-9m-10-7m或10-8m-10-7m的kd结合膜结合型人。在某些方面，抗fam19a5抗体或其抗原结合部分以通过elisa确定的10nm或更低的kd，例如0.1至10nm、0.1至5nm、0.1至1nm、0.5至10nm、0.5至5nm、0.5至1nm、1至10nm、1至5nm或5至10nm特异性结合膜结合型人fam19a5。在某些方面，抗fam19a5抗体或其抗原结合部分以通过elisa确定的约1pm、2pm、3pm、4pm、5pm、6pm、7pm、8pm、9pm、10pm、20pm、30pm、40pm、50pm、60pm、70pm、80pm、90pm、100pm、200pm、300pm、400pm、500pm、600pm、700pm、800pm或900pm，或约1nm、2nm、3nm、4nm、5nm、6nm、7nm、8nm或9nm，或约10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、60nm、70nm、80nm或90nm的kd结合膜结合型人fam19a5。在某些方面，可用于本文公开的方法的抗fam19a5抗体或其抗原结合部分与本文公开的包括cdrs或可变区的抗fam19a5抗体交叉竞争结合人fam19a5表位(或抑制其结合)。在某些方面，抗fam19a5抗体或其抗原结合部分抑制包括重链cdr1、cdr2和cdr3以及轻链cdr1、cdr2和cdr3的参考抗体的结合，(i)其中，所述参考抗体的重链cdr1、cdr2和cdr3分别包括seqidno：11、seqidno：12和seqidno：13的氨基酸序列，并且所述参考抗体的轻链cdr1、cdr2和cdr3包括seqidno：23、seqidno：24和seqidno：25的氨基酸序列；(ii)其中，重链cdr1包括seqidno：14的氨基酸序列，重链cdr2包括seqidno：15的氨基酸序列，重链cdr3包括seqidno：16的氨基酸序列，轻链cdr1包括seqidno：26的氨基酸序列，轻链cdr2包括seqidno：27的氨基酸序列，轻链cdr3包括seqidno：28的氨基酸序列；(iii)其中，重链cdr1包括seqidno：17的氨基酸序列，重链cdr2包括seqidno：18的氨基酸序列，重链cdr3包括seqidno：19的氨基酸序列，轻链cdr1包括seqidno：29的氨基酸序列，轻链cdr2包括seqidno：30的氨基酸序列，轻链cdr3包括seqidno：31的氨基酸序列；(iv)其中，重链cdr1包括seqidno：20的氨基酸序列，重链cdr2包括seqidno：21的氨基酸序列，重链cdr3包括seqidno：22的氨基酸序列，轻链cdr1包括seqidno：32的氨基酸序列，轻链cdr2包括seqidno：33的氨基酸序列，轻链cdr3包括seqidno：34的氨基酸序列；(v)其中，重链cdr1包括seqidno：89的氨基酸序列，重链cdr2包括seqidno：90的氨基酸序列，重链cdr3包括seqidno：91的氨基酸序列，轻链cdr1包括seqidno：92的氨基酸序列，轻链cdr2包括seqidno：93的氨基酸序列，轻链cdr3包括seqidno：94的氨基酸序列；(vi)其中，重链cdr1包括seqidno：95的氨基酸序列，重链cdr2包括seqidno：96的氨基酸序列，重链cdr3包括seqidno：97的氨基酸序列，轻链cdr1包括seqidno：98的氨基酸序列，轻链cdr2包括seqidno：99的氨基酸序列，轻链cdr3包括seqidno：100的氨基酸序列；(vii)其中，重链cdr1包括seqidno：101的氨基酸序列，重链cdr2包括seqidno：102的氨基酸序列，重链cdr3包括seqidno：103的氨基酸序列，轻链cdr1包括seqidno：104的氨基酸序列，轻链cdr2包括seqidno：105的氨基酸序列，轻链cdr3包括seqidno：106的氨基酸序列；(viii)其中，重链cdr1包括seqidno：107的氨基酸序列，重链cdr2包括seqidno：108的氨基酸序列，重链cdr3包括seqidno：109的氨基酸序列，轻链cdr1包括seqidno：110的氨基酸序列，轻链cdr2包括seqidno：111的氨基酸序列，轻链cdr3包括seqidno：112的氨基酸序列；(ix)其中，重链cdr1包括seqidno：113的氨基酸序列，重链cdr2包括seqidno：114的氨基酸序列，重链cdr3包括seqidno：115的氨基酸序列，轻链cdr1包括seqidno：116的氨基酸序列，轻链cdr2包括seqidno：117的氨基酸序列，轻链cdr3包括seqidno：118的氨基酸序列；(x)其中，重链cdr1包括seqidno：119的氨基酸序列，重链cdr2包括seqidno：120的氨基酸序列，重链cdr3包括seqidno：121的氨基酸序列，轻链cdr1包括seqidno：122的氨基酸序列，轻链cdr2包括seqidno：123的氨基酸序列，轻链cdr3包括seqidno：124的氨基酸序列；(xi)其中，重链cdr1包括seqidno：125的氨基酸序列，重链cdr2包括seqidno：126的氨基酸序列，重链cdr3包括seqidno：127的氨基酸序列，轻链cdr1包括seqidno：128的氨基酸序列，轻链cdr2包括seqidno：129的氨基酸序列，轻链cdr3包括seqidno：130的氨基酸序列；(xii)其中，重链cdr1包括seqidno：131的氨基酸序列，重链cdr2包括seqidno：132的氨基酸序列，重链cdr3包括seqidno：133的氨基酸序列，轻链cdr1包括seqidno：134的氨基酸序列，轻链cdr2包括seqidno：135的氨基酸序列，轻链cdr3包括seqidno：136的氨基酸序列；(xiii)其中，重链cdr1包括seqidno：137的氨基酸序列，重链cdr2包括seqidno：138的氨基酸序列，重链cdr3包括seqidno：139的氨基酸序列，轻链cdr1包括seqidno：140的氨基酸序列，轻链cdr2包括seqidno：141的氨基酸序列，轻链cdr3包括seqidno：142的氨基酸序列；(xiv)其中，重链cdr1包括seqidno：143的氨基酸序列，重链cdr2包括seqidno：144的氨基酸序列，重链cdr3包括seqidno：145的氨基酸序列，轻链cdr1包括seqidno：146的氨基酸序列，轻链cdr2包括seqidno：147的氨基酸序列，轻链cdr3包括seqidno：148的氨基酸序列；或(xv)其中，重链cdr1包括seqidno：149的氨基酸序列，重链cdr2包括seqidno：150的氨基酸序列，重链cdr3包括seqidno：151的氨基酸序列，轻链cdr1包括seqidno：152的氨基酸序列，轻链cdr2包括seqidno：153的氨基酸序列，轻链cdr3包括seqidno：154的氨基酸序列。在某些方面，所述参考抗体包括(a)分别包括seqidno：35和39的重链和轻链可变区序列；(b)分别包括seqidno：36和40的重链和轻链可变区序列；(c)分别包括seqidno：37和41的重链和轻链可变区序列；(d)分别包括seqidno：38和42的重链和轻链可变区序列；(e)分别包括seqidno：155和166的重链和轻链可变区序列；(f)分别包括seqidno：156和167的重链和轻链可变区序列；(g)分别包括seqidno：157和168的重链和轻链可变区序列；(h)分别包括seqidno：158和169的重链和轻链可变区序列；(i)分别包括seqidno：159和170的重链和轻链可变区序列；(j)分别包括seqidno：160和171的重链和轻链可变区序列；(k)分别包括seqidno：161和172的重链和轻链可变区序列；(1)分别包括seqidno：162和173的重链和轻链可变区序列；(m)分别包括seqidno：163和174的重链和轻链可变区序列；(n)分别包括seqidno：164和175的重链和轻链可变区序列；或(o)分别包括seqidno：165和176的重链和轻链可变区序列。在某些方面，抗fam19a5抗体或其抗原结合部分抑制此类参考抗体与人fam19a5的结合至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％，或100％。竞争性抗体结合相同表位、重叠表位或相邻表位(例如通过位阻证明)。可使用本领域已知的竞争实验，例如ria和eia，确定两种抗体是否相互竞争结合靶标。在某些方面，抗fam19a5抗体或其抗原结合部分与本文公开的包括重链cdr1、cdr2和cdr3以及轻链cdr1、cdr2和cdr3的参考抗体结合相同的fam19a5表位，(i)其中，重链cdr1包括seqidno：11的氨基酸序列，重链cdr2包括seqidno：12的氨基酸序列，重链cdr3包括seqidno：13的氨基酸序列，轻链cdr1包括seqidno：23的氨基酸序列，轻链cdr2包括seqidno：24的氨基酸序列，轻链cdr3包括seqidno：25的氨基酸序列；(ii)其中，重链cdr1包括seqidno：14的氨基酸序列，重链cdr2包括seqidno：15的氨基酸序列，重链cdr3包括seqidno：16的氨基酸序列，轻链cdr1包括seqidno：26的氨基酸序列，轻链cdr2包括seqidno：27的氨基酸序列，轻链cdr3包括seqidno：28的氨基酸序列；(iii)其中，重链cdr1包括seqidno：17的氨基酸序列，重链cdr2包括seqidno：18的氨基酸序列，重链cdr3包括seqidno：19的氨基酸序列，轻链cdr1包括seqidno：29的氨基酸序列，轻链cdr2包括seqidno：30的氨基酸序列，轻链cdr3包括seqidno：31的氨基酸序列；(iv)其中，重链cdr1包括seqidno：20的氨基酸序列，重链cdr2包括seqidno：21的氨基酸序列，重链cdr3包括seqidno：22的氨基酸序列，轻链cdr1包括seqidno：32的氨基酸序列，轻链cdr2包括seqidno：33的氨基酸序列，轻链cdr3包括seqidno：34的氨基酸序列；(v)其中，重链cdr1包括seqidno：89的氨基酸序列，重链cdr2包括seqidno：90的氨基酸序列，重链cdr3包括seqidno：91的氨基酸序列，轻链cdr1包括seqidno：92的氨基酸序列，轻链cdr2包括seqidno：93的氨基酸序列，轻链cdr3包括seqidno：94的氨基酸序列；(vi)其中，重链cdr1包括seqidno：95的氨基酸序列，重链cdr2包括seqidno：96的氨基酸序列，重链cdr3包括seqidno：97的氨基酸序列，轻链cdr1包括seqidno：98的氨基酸序列，轻链cdr2包括seqidno：99的氨基酸序列，轻链cdr3包括seqidno：100的氨基酸序列；(vii)其中，重链cdr1包括seqidno：101的氨基酸序列，重链cdr2包括seqidno：102的氨基酸序列，重链cdr3包括seqidno：103的氨基酸序列，轻链cdr1包括seqidno：104的氨基酸序列，轻链cdr2包括seqidno：105的氨基酸序列，轻链cdr3包括seqidno：106的氨基酸序列；(viii)其中，重链cdr1包括seqidno：107的氨基酸序列，重链cdr2包括seqidno：108的氨基酸序列，重链cdr3包括seqidno：109的氨基酸序列，轻链cdr1包括seqidno：110的氨基酸序列，轻链cdr2包括seqidno：111的氨基酸序列，轻链cdr3包括seqidno：112的氨基酸序列；(ix)其中，重链cdr1包括seqidno：113的氨基酸序列，重链cdr2包括seqidno：114的氨基酸序列，重链cdr3包括seqidno：115的氨基酸序列，轻链cdr1包括seqidno：116的氨基酸序列，轻链cdr2包括seqidno：117的氨基酸序列，轻链cdr3包括seqidno：118的氨基酸序列；(x)其中，重链cdr1包括seqidno：119的氨基酸序列，重链cdr2包括seqidno：120的氨基酸序列，重链cdr3包括seqidno：121的氨基酸序列，轻链cdr1包括seqidno：122的氨基酸序列，轻链cdr2包括seqidno：123的氨基酸序列，轻链cdr3包括seqidno：124的氨基酸序列；(xi)其中，重链cdr1包括seqidno：125的氨基酸序列，重链cdr2包括seqidno：126的氨基酸序列，重链cdr3包括seqidno：127的氨基酸序列，轻链cdr1包括seqidno：128的氨基酸序列，轻链cdr2包括seqidno：129的氨基酸序列，轻链cdr3包括seqidno：130的氨基酸序列；(xii)其中，重链cdr1包括seqidno：131的氨基酸序列，重链cdr2包括seqidno：132的氨基酸序列，重链cdr3包括seqidno：133的氨基酸序列，轻链cdr1包括seqidno：134的氨基酸序列，轻链cdr2包括seqidno：135的氨基酸序列，轻链cdr3包括seqidno：136的氨基酸序列；(xiii)其中，重链cdr1包括seqidno：137的氨基酸序列，重链cdr2包括seqidno：138的氨基酸序列，重链cdr3包括seqidno：139的氨基酸序列，轻链cdr1包括seqidno：140的氨基酸序列，轻链cdr2包括seqidno：141的氨基酸序列，轻链cdr3包括seqidno：142的氨基酸序列；(xiv)其中，重链cdr1包括seqidno：143的氨基酸序列，重链cdr2包括seqidno：144的氨基酸序列，重链cdr3包括seqidno：145的氨基酸序列，轻链cdr1包括seqidno：146的氨基酸序列，轻链cdr2包括seqidno：147的氨基酸序列，轻链cdr3包括seqidno：148的氨基酸序列；或(xv)其中，重链cdr1包括seqidno：149的氨基酸序列，重链cdr2包括seqidno：150的氨基酸序列，重链cdr3包括seqidno：151的氨基酸序列，轻链cdr1包括seqidno：152的氨基酸序列，轻链cdr2包括seqidno：153的氨基酸序列，轻链cdr3包括seqidno：154的氨基酸序列。在某些方面，参考抗体包括(a)分别包括seqidno：35和39的重链和轻链可变区序列；(b)分别包括seqidno：36和40的重链和轻链可变区序列；(c)分别包括seqidno：37和41的重链和轻链可变区序列；(d)分别包括seqidno：38和42的重链和轻链可变区序列；(e)分别包括seqidno：155和166的重链和轻链可变区序列；(f)分别包括seqidno：156和167的重链和轻链可变区序列；(g)分别包括seqidno：157和168的重链和轻链可变区序列；(h)分别包括seqidno：158和169的重链和轻链可变区序列；(i)分别包括seqidno：159和170的重链和轻链可变区序列；(j)分别包括seqidno：160和171的重链和轻链可变区序列；(k)分别包括seqidno：161和172的重链和轻链可变区序列；(1)分别包括seqidno：162和173的重链和轻链可变区序列；(m)分别包括seqidno：163和174的重链和轻链可变区序列；(n)分别包括seqidno：164和175的重链和轻链可变区序列；或(o)分别包括seqidno：165和176的重链和轻链可变区序列。例如，确定两种抗体是否结合相同表位的技术包括表位作图方法，如抗原：抗体复合物的晶体x射线分析，其提供了表位的原子分辨率和氢/氘交换质谱(hdx-ms))、监测抗体与抗原片段或抗原的突变变体结合的方法(其中，通常认为由抗原序列内的氨基酸残基的修饰导致的结合损失是表位组分的一种指示)以及表位作图的计算组合方法。例如，通过结合抗体与人fam19a5的片段可以确定，可用于本文公开的方法的抗fam19a5抗体或其抗原结合部分可结合成熟人fam19a5的至少一个表位。在某些方面，抗fam19a5抗体或其抗原结合部分结合位于tldrdssqprrtiarqtarc(seqidno：6或seqidno：2的氨基酸残基42至61)的氨基酸序列内的片段，例如具有seqidno：6的至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸的表位。在某些方面，抗fam19a5抗体或其抗原结合部分在对应于seqidno：2的氨基酸残基46至51(即dssqpr)的一个或多个氨基酸，例如氨基酸残基46、50和52(即d---p-r)，例如氨基酸残基46、47、48和50(即dss-p)处结合seqidno：2。在某些方面，抗fam19a5抗体或其抗原结合部分结合位于cdmlpclegegcdllinrsg(seqidno：9或seqidno：2的氨基酸90至109)的氨基酸序列内的片段，例如具有seqidno：9的至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸的表位。在某些方面，抗fam19a5抗体或其抗原结合部分在一个或多个氨基酸残基99至107(即egcdllinr)处结合seqidno：9，例如seqidno：4的氨基酸残基102、103、105和107(即dl-i-r)，例如氨基酸残基99、100、102、103、105和107(即eg-dl-i-r)，例如氨基酸残基99、100和107(即eg------r)。在某些方面，所述至少一个表位具有与seqidno：6至少90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。在某些方面，所述至少一个表位具有与seqidno：9至少90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。在某些方面，抗fam19a5抗体或其抗原结合部分仅结合seqidno：5、6、7、8、9或10的人fam19a5表位，或位于seqidno：5、6、7、8、9或10的氨基酸序列内的片段，例如具有seqidno：5、6、7、8、9或10的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸的表位。在某些方面，本公开的抗fam19a5抗体或其抗原结合部分以其天然构象(即未变性)结合seqidno：6或其片段。在某些方面，本公开的抗fam19a5抗体或其抗原结合部分以其天然构象(即未变性)结合seqidno：9或其片段。在其他方面，所述至少一个表位具有与seqidno：5至少90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列，具有与seqidno：10至少90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。在某些方面，所述抗fam19a5抗体或其抗原结合部分同时结合糖基化和未糖基化的人fam19a5。在某些方面，抗fam19a5抗体或其抗原结合部分进一步结合一个或多个另外的fam19a5表位。因此，某些抗fam19a5抗体或其抗原结合部分结合seqidno：6的表位和另外的表位或seqidno：9的表位和另外的表位。其他抗fam19a5抗体或其抗原结合部分可结合seqidno：5、seqidno：9的表位和另外的表位。在某些方面，抗fam19a5抗体或其抗原结合部分结合seqidno：6的表位、seqidno：10的表位和另外的表位。在某些方面，所述一个或多个另外的fam19a5表位选自qlaagtceivtldr(seqidno：5，表位fl)、tldrdssqprrtiarqtarc(seqidno：6，表位f2)、tarcacrkgqiagttrarpa(seqidno：7，表位f3)、arpacvdariiktkqwcdml(seqidno：8，表位f4)、cdmlpclegegcdllinrsg(seqidno：9，表位f5)或nrsgwtctqpggriktttvs(seqidno：10，表位f6)，或位于seqidno：5、seqidno：6、seqidno：7、seqidno：8、seqidno：9或seqidno：10或其任何组合的氨基酸序列内的片段。位于seqidno：5、seqidno：6、seqidno：7、seqidno：8、seqidno：9或seqidno：10的氨基酸序列内的片段，包括具有seqidno：5、seqidno：6、seqidno：7、seqidno：8、seqidno：9或seqidno：10中任何一个的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸的片段。在某些方面，所述一个或多个另外的fam19a5表位选自seqidno：5、6、7、8、9或10，或位于seqidno：5、6、7、8、9或10的氨基酸序列内的片段，例如，具有seqidno：5、6、7、8、9或10或其任何组合的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸的片段。在某些方面，本公开的抗fam19a5抗体或其抗原结合部分结合位于其天然构象(即未变性)内的一个或多个另外的表位中的任何一个。在某些方面，抗fam19a5抗体或其抗原结合部分同时结合糖基化和非糖基化的一个或多个另外的fam19a5表位。在某些方面，抗fam19a5抗体或其抗原结合部分结合鉴定为ep2、ep4和/或ep8的至少一个fam19a5表位，其中ep2包括氨基酸dssqp(seqidno：66)、基本上由其组成或由其组成，其中，ep4包括氨基酸arcacrk(seqidno：68)、基本上由其组成或由其组成，其中，ep8包括氨基酸tctqpggr(seqidno：72)、基本上由其组成或由其组成。在某些方面，所述至少一个表位具有与ep2、ep4或ep8至少90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。在某些方面，抗fam19a5抗体或其抗原结合部分仅结合ep2。在某些方面，抗fam19a5抗体或其抗原结合部分结合ep4和ep8。在某些方面，抗fam19a5抗体或其抗原结合部分结合鉴定为ep6、ep7或ep8的至少一个fam19a5表位，其中ep6包括氨基酸ktkqwcdml(seqidno：70)，其中，ep7包括氨基酸gcdllinr(seqidno：71)，其中，ep8包括氨基酸tctqpggr(seqidno：72)。在某些方面，所述至少一个表位具有与ep6、ep7或ep8至少90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列。在某些方面，抗fam19a5抗体或其抗原结合部分仅结合ep6、ep7或ep8。在某些方面，抗fam19a5抗体或其抗原结合部分结合ep6、ep7和ep8。在某些方面，抗fam19a5抗体或其抗原结合部分结合ep7和ep8。在某些方面，抗fam19a5抗体或其抗原结合部分结合ep7。在某些方面，抗fam19a5抗体或其抗原结合部分结合一个或多个fam19a5表位，所述表位选自由seqidno：65、seqidno：66、seqidno：67、seqidno：68、seqidno：69、seqidno：70、seqidno：71、seqidno：72及其任何组合组成的群组。在某些方面，本文提供了以高于fam19a家族中另一蛋白的亲和力20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更高的亲和力结合fam19a5(例如人fam19a5)的抗体或其抗原结合部分，所述亲和力通过例如免疫测定(例如elisa)、表面等离子体共振或动力学排除测定进行测量。在一个具体方面，本文提供了(例如通过例如免疫测定进行测量)结合fam19a5(例如人fam19a5)且与fam19a家族中另一蛋白无交叉反应性的抗体或其抗原结合部分。在某些方面，抗fam19a5抗体并非天然抗体，或并非天然存在的抗体。例如，抗fam19a5抗体(例如通过具有更多、更少或不同类型的翻译后修饰)具有与天然存在的抗体不同的翻译后修饰。iv.示例性抗fam19a5抗体可用于本文公开的方法的特定抗体是具有本文所公开的cdr和/或可变区序列的抗体，例如单克隆抗体，以及与其可变区或cdr序列具有至少80％同一性(例如至少85％、至少90％、至少95％或至少99％同一性)的抗体。表2和3分别提供了不同抗fam19a5抗体的vh和vlcdr的氨基酸序列。使用kabat编号方案(参见上文)1-65、3-2、2-13、1-28、p2-c12、13b4、13f7、15a9、p1-a03、p1-a08、p1-f02、p2-a01、p2-a03、p2-f07、p2-f11、ss01-13、ss01-13-s5和s5-2.gkng，对以下抗体的cdrs进行了鉴定。使用imgt编号系统(参见上文)：1-7a-it、pi值偏低、1-30、1-17、1-32、4-11、6-10、2-13d、2-13d-37、2-13d-37-1.5w-41和2-13d-37-3w-16，对以下抗体的cdrs进行了鉴定。表4和5分别提供了本公开的不同抗fam19a5抗体的vh和vl氨基酸序列。表2可变重链cdr氨基酸序列(根据kabat系统)表3可变轻链cdr氨基酸序列(根据kabat系统)表4：可变重链氨基酸序列表5：可变轻链氨基酸序列因此，本文提供了分离的抗fam19a5抗体或其抗原结合部分，包括重链可变区和轻链可变区，其中，所述重链可变区包括seqidno：35-38、155-165或232-240的氨基酸序列(见表4)。在其他方面，分离的抗fam19a5抗体或其抗原结合部分包括选自由seqidno：35-38、155-165或232-240组成的群组的重链可变区的cdr(见表4)。本文还提供了分离的抗fam19a5抗体或其抗原结合部分，包括重链可变区和轻链可变区，其中，轻链可变区包括seqidno：39-42、166-176或241-250的氨基酸序列(见表5)。在其他方面，分离的抗fam19a5抗体或其抗原结合部分包括选自由seqidno：39-42、166-176或241-250组成的群组的轻链可变区的cdr。在某些方面，分离的抗fam19a5抗体或其抗原结合部分包括选自由seqidno：35-38、155-165或232-240组成的群组的重链可变区的cdr，以及选自由seqidno：39-42、166-176或241-250组成的群组的轻链可变区的cdr。本文还提供了分离的抗fam19a5抗体或其抗原结合部分，包括重链可变区和轻链可变区，(i)其中，所述重链可变区包括seqidno：35的氨基酸序列，其中，所述轻链可变区包括seqidno：39的氨基酸序列；(ii)其中，所述重链可变区包括seqidno：36的氨基酸序列，其中，轻链可变区包括seqidno：40的氨基酸序列；(iii)其中，所述重链可变区包括seqidno：37的氨基酸序列，其中，所述轻链可变区包括seqidno：41的氨基酸序列；(iv)其中，所述重链可变区包括seqidno：38的氨基酸序列，其中，所述轻链可变区包括seqidno：42的氨基酸序列；(v)其中，重链可变区包括seqidno：155的氨基酸序列，其中，轻链可变区包括seqidno：166的氨基酸序列；(vi)其中，重链可变区包括seqidno：156的氨基酸序列，其中，轻链可变区包括seqidno：167的氨基酸序列；(vii)其中，重链可变区包括seqidno：157的氨基酸序列，其中，轻链可变区包括seqidno：168的氨基酸序列；(viii)其中，重链可变区包括seqidno：158的氨基酸序列，其中，轻链可变区包括seqidno：169的氨基酸序列；(ix)其中，所述重链可变区包括seqidno：159的氨基酸序列，其中，所述轻链可变区包括seqidno：170的氨基酸序列；(x)其中，所述重链可变区包括seqidno：160的氨基酸序列，其中，所述轻链可变区包括seqidno：171的氨基酸序列；(xi)其中，所述重链可变区包括seqidno：161的氨基酸序列，其中，所述轻链可变区包括seqidno：172的氨基酸序列；(xii)其中，重链可变区包括seqidno：162的氨基酸序列，其中，轻链可变区包括seqidno：173的氨基酸序列；(xiii)其中，所述重链可变区包括seqidno：163的氨基酸序列，其中，所述轻链可变区包括seqidno：174的氨基酸序列；(xiv)其中，所述重链可变区包括seqidno：164的氨基酸序列，其中，所述轻链可变区包括seqidno：175的氨基酸序列；以及(xv)其中，重链可变区包括seqidno：165的氨基酸序列，其中，轻链可变区包括seqidno：176的氨基酸序列。在某些方面，分离的抗fam19a5抗体或其抗原结合部分包括重链可变区(vh)和轻链可变区(vl)，其中，vh包括表4所列的vh序列，vl包括表5所列的vl序列。本文提供了分离的抗fam19a5抗体或其抗原结合部分，包括重链可变区和轻链可变区，其中，所述重链可变区包括与seqidno：35-38、155-165或232-240所列的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列(见表4)。本文还提供了分离的抗fam19a5抗体或其抗原结合部分，包括重链可变区和轻链可变区，其中，所述轻链可变区包括与seqidno：39-42、166-176或232-240所列的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列(见表5)。还提供了分离的抗fam19a5抗体或其抗原结合部分，包括重链可变区和轻链可变区，其中，所述重链可变区包括与seqidno：35-38、155-165或232-240所列的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列(见表4)，其中，所述轻链可变区包括与seqidno：39-42、166-176或241-250所列的氨基酸序列至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或约100％相同的氨基酸序列(见表5)。在某些方面，本公开提供了分离的抗fam19a5抗体或其抗原结合部分，包括：(a)分别包括seqidno：35和39的重链和轻链可变区序列；(b)分别包括seqidno：36和40的重链和轻链可变区序列；(c)分别包括seqidno：37和41的重链和轻链可变区序列；(d)分别包括seqidno：38和42的重链和轻链可变区序列；(e)分别包括seqidno：155和166的重链和轻链可变区序列；(f)分别包括seqidno：156和167的重链和轻链可变区序列；(g)分别包括seqidno：157和168的重链和轻链可变区序列；(h)分别包括seqidno：158和169的重链和轻链可变区序列；(i)分别包括seqidno：159和170的重链和轻链可变区序列；(j)分别包括seqidno：160和171的重链和轻链可变区序列；(k)分别包括seqidno：161和172的重链和轻链可变区序列；(l))分别包括seqidno：162和173的重链和轻链可变区序列；(m)分别包括seqidno：163和174的重链和轻链可变区序列；(n)分别包括seqidno：164和175的重链和轻链可变区序列；(o)分别包括seqidno：165和176的重链和轻链可变区序列；(p)分别包括seqidno：232和241的重链和轻链可变区序列；(q)分别包括seqidno：233和242的重链和轻链可变区序列；(r)分别包括seqidno：234和242的重链和轻链可变区序列；(s)分别包括seqidno：235和243的重链和轻链可变区序列；(t)分别包括seqidno：236和244的重链和轻链可变区序列；(u)分别包括seqidno：236和245的重链和轻链可变区序列；(v)分别包括seqidno：236和246的重链和轻链可变区序列；(w)分别包括seqidno：236和247的重链和轻链可变区序列；(x)分别包括seqidno：236和248的重链和轻链可变区序列；(y)分别包括seqidno：236和249的重链和轻链可变区序列；(z)分别包括seqidno：237和250的重链和轻链可变区序列；(aa)分别包括seqidno：238和250的重链和轻链可变区序列；(bb)分别包括seqidno：239和250的重链和轻链可变区序列；或(cc)分别包括seqidno：240和250的重链和轻链可变区序列。在某些方面，本公开的抗fam19a5抗体或其抗原结合部分包括(i)2-13的重链cdr1、cdr2和cdr3或其组合，和/或2-13的轻链cdr1、cdr2和cdr3或其任何组合；(ii)3-2的重链cdr1、cdr2和cdr3或其组合，和/或3-2的轻链cdr1、cdr2和cdr3或其任何组合；(iii)1-65的重链cdr1、cdr2和cdr3或其组合，和/或1-65的轻链cdr1、cdr2和cdr3或其任何组合；(iv)1-28的重链cdr1、cdr2和cdr3或其组合，和/或1-28的轻链cdr1、cdr2和cdr3或其任何组合；(v)p2-c12的重链cdr1、cdr2和cdr3或其组合，和/或p2-c12的轻链cdr1、cdr2和cdr3或其任何组合；(vi)13b4的重链cdr1、cdr2和cdr3或其组合，和/或13b4的轻链cdr1、cdr2和cdr3或其任何组合；(vii)13f7的重链cdr1、cdr2和cdr3或其组合，和/或13f7的轻链cdr1、cdr2和cdr3或其任何组合；(viii)15a9的重链cdr1、cdr2和cdr3或其组合，和/或15a9的轻链cdr1、cdr2和cdr3或其任何组合；(ix)p1-a03的重链cdr1、cdr2和cdr3或其组合，和/或p1-a03的轻链cdr1、cdr2和cdr3或其任何组合；(x)p1-a08的重链cdr1、cdr2和cdr3或其组合，和/或p1-a08的轻链cdr1、cdr2和cdr3或其任何组合；(xi)p1-f02的重链cdr1、cdr2和cdr3或其组合，和/或p1-f02的轻链cdr1、cdr2和cdr3或其任何组合；(xii)p2-a01的重链cdr1、cdr2和cdr3或其组合，和/或p2-a01的轻链cdr1、cdr2和cdr3或其任何组合；(xiii)p2-a03的重链cdr1、cdr2和cdr3或其组合，和/或p2-a03的轻链cdr1、cdr2和cdr3或其任何组合；(xiv)p2-f07的重链cdr1、cdr2和cdr3或其组合，和/或p2-f07的轻链cdr1、cdr2和cdr3或其任何组合；(xv)p2-f11的重链cdr1、cdr2和cdr3或其组合，和/或p2-f11的轻链cdr1、cdr2和cdr3或其任何组合；(xvi)ss01-13的重链cdr1、cdr2和cdr3或其组合，和/或ss01-13的轻链cdr1、cdr2和cdr3或其任何组合；(xvii)ss01-13-s5的重链cdr1、cdr2和cdr3或其组合，和/或ss01-13-s5的轻链cdr1、cdr2和cdr3或其任何组合；(xviii)s5-2.gkng的重链cdr1、cdr2和cdr3或其组合，和/或s5-2.gkng的轻链cdr1、cdr2和cdr3或其任何组合；(xix)1-7a-it的重链cdr1、cdr2和cdr3或其组合，和/或1-7a-it的轻链cdr1、cdr2和cdr3或其任何组合；(xx)pi值偏低的重链cdr1、cdr2和cdr3或其组合，和/或pi值偏低的轻链cdr1、cdr2和cdr3或其任何组合；(xxi)1-30的重链cdr1、cdr2和cdr3或其组合，和/或1-30的轻链cdr1、cdr2和cdr3或其任何组合；(xxii)1-17的重链cdr1、cdr2和cdr3或其组合，和/或1-17的轻链cdr1、cdr2和cdr3或其任何组合；(xxiii)1-32的重链cdr1、cdr2和cdr3或其组合，和/或1-32的轻链cdr1、cdr2和cdr3或其任何组合；(xxiv)4-11的重链cdr1、cdr2和cdr3或其组合，和/或4-11的轻链cdr1、cdr2和cdr3或其任何组合；(xxv)6-10的重链cdr1、cdr2和cdr3或其组合，和/或6-10的轻链cdr1、cdr2和cdr3或其任何组合；(xxvi)2-13d的重链cdr1、cdr2和cdr3或其组合，和/或2-13d的轻链cdr1、cdr2和cdr3或其任何组合；(xxvii)2-13d-37的重链cdr1、cdr2和cdr3或其组合，和/或2-13d-37的轻链cdr1、cdr2和cdr3或其任何组合；(xxviii)2-13d-37-1.5w-41的重链cdr1、cdr2和cdr3或其组合，和/或2-13d-37-1.5w-41的轻链cdr1、cdr2和cdr3或其任何组合；或(xxiv)2-13d-37-3w-16的重链cdr1、cdr2和cdr3或其组合，和/或2-13d-37-3w-16的轻链cdr1、cdr2和cdr3或其任何组合。表2中提供了本文公开的不同抗fam19a5抗体的vhcdr1、cdr2和cdr3的氨基酸序列。表3中提供了本文公开的不同抗fam19a5抗体的vlcdr1、cdr2和cdr3的氨基酸序列。在某些方面，特异性结合人fam19a5的本公开的抗fam19a5抗体或其抗原结合部分包括：(a)包括seqidno：11的氨基酸序列的vhcdr1；和/或(b)包括seqidno：12的氨基酸序列的vhcdr2；和/或(c)包括seqidno：13的氨基酸序列的vhcdr3。在具体方面，抗体或其抗原结合部分包括一个、两个或所有三个上述vhcdr。在某些方面，特异性结合人fam19a5的抗fam19a5抗体或其抗原结合部分包括：(a)包括seqidno：23的氨基酸序列的vlcdr1；和/或(b)包括seqidno：24的氨基酸序列的vlcdr2；和/或(c)包括seqidno：25的氨基酸序列的vlcdr3。在具体方面，抗体或其抗原结合部分包括一个、两个或所有三个上述vlcdr。在某些方面，特异性结合人fam19a5的抗fam19a5抗体或其抗原结合部分包括：(a)包括seqidno：11的氨基酸序列的vhcdr1；(b)包括seqidno：12的氨基酸序列的vhcdr2；(c)包括seqidno：13的氨基酸序列的vhcdr3；(d)包括seqidno：23的氨基酸序列的vlcdr1；(e)包括seqidno：24的氨基酸序列的vlcdr2；和/或(f)包括seqidno：25的氨基酸序列的vlcdr3。在某些方面，特异性结合人fam19a5的本公开的抗fam19a5抗体或其抗原结合部分包括：(a)包括seqidno：14的氨基酸序列的vhcdr1；和/或(b)包括seqidno：15的氨基酸序列的vhcdr2；和/或(c)包括seqidno：16的氨基酸序列的vhcdr3。在具体方面，抗体或其抗原结合部分包括一个、两个或所有三个上述vhcdr。在某些方面，特异性结合人fam19a5的抗fam19a5抗体或其抗原结合部分包括：(a)包括seqidno：26的氨基酸序列的vlcdr1；和/或(b)包括seqidno：27的氨基酸序列的vlcdr2；和/或(c)包括seqidno：28的氨基酸序列的vlcdr3。在具体方面，抗体或其抗原结合部分包括一个、两个或所有三个上述vlcdr。在某些方面，特异性结合人fam19a5的抗fam19a5抗体或其抗原结合部分包括：(a)包括seqidno：14的氨基酸序列的vhcdr1；(b)包括seqidno：15的氨基酸序列的vhcdr2；(c)包括seqidno：16的氨基酸序列的vhcdr3；(d)包括seqidno：26的氨基酸序列的vlcdr1；(e)包括seqidno：27的氨基酸序列的vlcdr2；和/或(f)包括seqidno：28的氨基酸序列的vlcdr3。在某些方面，特异性结合人fam19a5的本公开的抗fam19a5抗体或其抗原结合部分包括：(a)包括seqidno：17的氨基酸序列的vhcdr1；和/或(b)包括seqidno：18的氨基酸序列的vhcdr2；和/或(c)包括seqidno：19的氨基酸序列的vhcdr3。在具体方面，抗体或其抗原结合部分包括一个、两个或所有三个上述vhcdr。在某些方面，特异性结合人fam19a5的抗fam19a5抗体或其抗原结合部分包括：(a)包括seqidno：29的氨基酸序列的vlcdr1；和/或(b)包括seqidno：30的氨基酸序列的vlcdr2；和/或(c)包括seqidno：31的氨基酸序列的vlcdr3。在具体方面，抗体或其抗原结合部分包括一个、两个或所有三个上述vlcdr。在某些方面，特异性结合人fam19a5的抗fam19a5抗体或其抗原结合部分包括：(a)包括seqidno：17的氨基酸序列的vhcdr1；(b)包括seqidno：18的氨基酸序列的vhcdr2；(c)包括seqidno：19的氨基酸序列的vhcdr3；(d)包括seqidno：29的氨基酸序列的vlcdr1；(e)包括seqidno：30的氨基酸序列的vlcdr2；和/或(f)包括seqidno：31的氨基酸序列的vlcdr3。在某些方面，特异性结合人fam19a5的本公开的抗fam19a5抗体或其抗原结合部分包括：(a)包括seqidno：20的氨基酸序列的vhcdr1；和/或(b)包括seqidno：21的氨基酸序列的vhcdr2；和/或(c)包括seqidno：22的氨基酸序列的vhcdr3。在具体方面，抗体或其抗原结合部分包括一个、两个或所有三个上述vhcdr。在某些方面，特异性结合人fam19a5的抗fam19a5抗体或其抗原结合部分包括：(a)包括seqidno：32的氨基酸序列的vlcdr1；和/或(b)包括seqidno：33的氨基酸序列的vlcdr2；和/或(c)包括seqidno：34的氨基酸序列的vlcdr3。在具体方面，抗体或其抗原结合部分包括一个、两个或所有三个上述vlcdr。在某些方面，特异性结合人fam19a5的抗fam19a5抗体或其抗原结合部分包括：(a)包括seqidno：20的氨基酸序列的vhcdr1；(b)包括seqidno：21的氨基酸序列的vhcdr2；(c)包括seqidno：22的氨基酸序列的vhcdr3；(d)包括seqidno：32的氨基酸序列的vlcdr1；(e)包括seqidno：33的氨基酸序列的vlcdr2；和/或(f)包括seqidno：34的氨基酸序列的vlcdr3。在具体方面，抗fam19a5抗体或其抗原结合部分包括一个、两个、三个、四个、五个或六个上述cdr。本文所述的vh结构域或其一个或多个cdrs可与恒定结构域连接，以形成重链，例如全长重链。同样，本文所述的vl结构域或其一个或多个cdrs可与恒定结构域连接，以形成轻链，例如全长轻链。全长重链和全长轻链组合形成全长抗体。因此，在具体方面，本文提供了包括抗体轻链和重链(例如单独的轻链和重链)的抗体。关于轻链，在一个具体方面，本文所述抗体的轻链为κ轻链。在另一个具体方面，本文所述抗体的轻链为λ轻链。在又一个具体方面，本文所述抗体的轻链为人κ轻链或人λ轻链。在一个特定实施例中，特异性结合fam19a5多肽(例如人fam19a5)的本文所述抗体包括轻链，所述轻链包括本文所述的任何vl或vlcdr氨基酸序列，所述轻链的恒定区包括人κ轻链恒定区的氨基酸序列。在一个特定方面，特异性结合fam19a5多肽(例如人fam19a5)的本文所述抗体包括轻链，所述轻链包括本文所述的vl或vlcdr氨基酸序列，其中，所述轻链的恒定区包括人λ轻链恒定区的氨基酸序列。在本领域中，对人恒定区序列的非限制性示例进行了说明，例如参见美国专利号5,693,780和kabatea等人，(1991)同上。关于重链，在某些方面，本文所述抗体的重链可以是α(a)、δ(d)、ε(e)、γ(g)或μ(m)重链。在另一个具体方面，所述抗体的重链可包括人α(a)、δ(d)、ε(e)、γ(g)或μ(m)重链。在一个方面，特异性结合fam19a5(例如人fam19a5)的本文所述抗体包括重链，所述重链包括本文所述的vh或vhcdr氨基酸序列，其中，所述重链的恒定区包括人γ(g)重链恒定区的氨基酸序列。在另一个实施例中，特异性结合fam19a5(例如人fam19a5)的本文所述抗体包括重链，所述重链包括本文公开的vh或vhcdr氨基酸序列，其中，重链的恒定区包括本文所述或本领域已知的人重链的氨基酸。在本领域中，对人恒定区序列的非限制性示例进行了说明，例如参见美国专利号5,693,780和kabatea等人，(1991)同上。在某些方面，特异性结合fam19a5(例如人fam19a5)的本文所述抗体包括vl结构域和vh结构域，包括本文所述的vh或vhcdr以及vl和vlcdr，其中，恒定区包括igg、ige、igm、igd、iga或igy免疫球蛋白分子或人igg、ige、igm、igd、iga或igy免疫球蛋白分子的恒定区的氨基酸序列。在另一个具体方面，特异性结合fam19a5(例如人fam19a5)的本文所述抗体包括vl结构域和vh结构域，包括本文所述的任何氨基酸序列，其中，恒定区包括igg、ige、igm、igd、iga或igy免疫球蛋白分子、免疫球蛋白分子的任何亚类(例如igg1、igg2、igg3、igg4、iga1和iga2)的恒定区的氨基酸序列。在某些方面，恒定区包括天然存在的人igg恒定区的氨基酸序列，包括亚类(例如igg1、igg2、igg3或igg4)和同种异型(例如g1m、g2m、g3m和ng4m)及其变体。例如，参见vidarssong.等人，《免疫学前沿(frontimmunol.)》5：520(于2014年10月20日在线发表)以及jefferisr.和lefrancmp，《单克隆抗体(mabs)》1：4,1-7(2009)。在某些方面，恒定区包括人igg1、igg2、igg3或igg4或其变体的恒定区的氨基酸序列。在某些方面，本文公开的抗fam19a5抗体或其抗原结合部分不具有fc效应子功能，例如补体依赖的细胞毒性(cdc)和/或抗体依赖的细胞吞噬作用(adcp)。效应子功能由fc区介导，并且在fc区的ch2结构域中最接近铰链区的残基负责抗体的效应子功能，因为它含有针对先天免疫系统的效应细胞上的c1q(补体)和igg-fc受体(fcγr)的大部分重叠的结合位点。同时，igg2和igg4抗体的fc效应子功能水平低于igg1和igg3抗体。通过本领域已知的不同方法，可以降低或避免抗体的效应子功能，包括(1)使用缺乏fc区的抗体片段(例如，诸如fab、f(ab')2、单链fv(scfv)或由单体vh或vl结构域组成的sdab)；(2)生成非糖基化抗体，其可以通过例如删除或改变糖所连接的残基、酶促去除糖、在糖基化抑制剂存在的情况下培养的细胞中产生抗体或在不能使蛋白糖基化的细胞(例如细菌宿主细胞，例如，参见美国专利(公开号：20120100140))中表达抗体来生成；(3)采用来自igg亚类的具有降低的效应子功能的fc区(例如，来自igg2或igg4抗体的fc区，或包括来自igg2或igg4抗体的ch2结构域的嵌合fc区，例如，参见美国专利(公开号：20120100140)和lauc.等人《免疫学杂志(j.immunol.)》191：4769-4777(2013)；(4)生成具有使fc功能降低或无fc功能的突变的fc区。例如，参见美国专利(公开号：20120100140)和其中引用的美国和pct申请以及an等人《单克隆抗体(mabs)》1：6,572-579(2009)。因此，在某些方面，本文公开的抗fam19a5抗体或其抗原结合部分为fab、fab'、f(ab')2、fv、单链fv(scfv)或由单体vh或vl结构域组成的sdab。此类抗体片段是本领域熟知的抗体片段，并且如上所述。在某些方面，本文公开的抗fam19a5抗体或其抗原结合部分包括fc效应子功能降低或无fc效应子功能的fc区。在某些方面，恒定区包括人igg2或igg4fc区的氨基酸序列，在某些方面，抗fam19a5抗体为igg2/igg4同种型。在某些方面，抗fam19a5抗体包括嵌合fc区，其包括来自igg4同种型的igg抗体的ch2结构域和来自igg1同种型的igg抗体的ch3结构域，或包括来自igg2的铰链区和来自igg4的ch2区的嵌合fc区，或具有导致fc功能降低或无fc功能的突变的fc区。fc效应子功能降低或无fc效应子功能的fc区包括本领域已知的fc区。例如，参见lauc.等人《免疫学杂志(j.immunol.)》191：4769-4777(2013)；an等人，《单克隆抗体(mabs)》1：6,572-579(2009)；以及美国专利(公开号：20120100140)以及其中引用的美国专利和出版物和pct出版物。本领域普通技术人员也可以容易地制备fc效应子功能降低或无fc效应子功能的fc区。v.核酸分子本文所述的另一个方面涉及编码本文所述的任何一种抗体或其抗原结合部分的一种或多种核酸分子。核酸可以以完整细胞、细胞裂解物或部分纯化或基本上纯化的形式存在。当利用标准技术(包括碱/sds处理、cscl分带、柱层析、限制酶、琼脂糖凝胶电泳和本领域熟知的其他技术)与其他细胞组分或其他污染物(例如其他细胞核酸(例如其他染色体dna，例如与天然分离的dna连接的染色体dna))或蛋白纯化分离时，核酸“分离”或“基本纯化”。参见f.ausubel等人编辑，(1987)《分子生物学最新方案(currentprotocolsinmolecularbiology)》，greenepublishing和wileyinterscience，纽约。本文所述的核酸可以是例如dna或rna，并且可以含有或不含有内含子序列。在某些方面，核酸是一种cdna分子。利用标准分子生物学技术，可以获得本文所述的核酸。对于杂交瘤(例如，由如下进一步描述的携带人免疫球蛋白基因的转基因小鼠制备的杂交瘤)表达的抗体，通过标准pcr扩增或cdna克隆技术，可以获得对由杂交瘤制备的抗体的轻链和重链进行编码的cdna。对于从免疫球蛋白基因库(例如，使用噬菌体展现技术)获得的抗体，可以从库中回收对抗体进行编码的核酸。本文所述的某些核酸分子是对本公开的各种抗fam19a5抗体的vh和vl序列进行编码的核酸分子。seqidno：43-46和177中列出了对此类抗体的vh序列进行编码的示例性dna序列。seqidno：47-50和178中列出了对此类抗体的vl序列进行编码的示例性dna序列。表6：可变重链多核苷酸序列表7：可变轻链多核苷酸序列一种用于制备本文公开的抗fam19a5抗体的方法，该方法可包括在包括对具有信号肽的重链和轻链进行编码的核苷酸序列的细胞系中表达抗体的相关重链和轻链，分别例如seqidno：43和47、seqidno：44和48、seqidno：45和49、seqidno：46和50、seqidno：177和178。本文中包含了包括这些核苷酸序列的宿主细胞。一旦获得对vh和vl片段进行编码的dna片段，就可以利用标准重组dna技术进一步操作这些dna片段，例如，将可变区基因转化为全长抗体链基因、fab片段基因或scfv基因。在这些操作中，编码vl或vh的dna片段与编码另一种蛋白的另一种dna片段(如抗体恒定区或柔性连接肽)可操作地连接。本上下文中使用的术语“可操作地连接”旨在表示两个dna片段连接，使由两个dna片段进行编码的氨基酸序列保持在框内。通过将编码vh的dna与编码重链恒定区(铰链、ch1、ch2和/或ch3)的另一dna分子可操作地连接，可以将编码vh区的分离dna转化为全长重链基因。在本领域内，已知存在人重链恒定区基因的序列(例如，参见kabat，e.a.等人，(1991)《具有免疫学意义的蛋白质序列(sequencesofproteinsofimmunologicalinterest)》第五版，美国卫生与公共服务部，nih公开号：91-3242)，并且通过标准pcr扩增，可以获得包括这些区域的dna片段。重链恒定区可以是igg1、igg2、igg3、igg4、iga、ige、igm或igd恒定区，例如igg2和/或igg4恒定区。对于fab片段重链基因，编码vh的dna可与仅编码重链ch1恒定区的另一dna分子可操作地连接。通过使编码vl的dna与编码轻链恒定区cl的另一dna分子可操作地连接，可以将编码vl区的分离dna转化为全长轻链基因(以及fab轻链基因)。在本领域内，已知存在人轻链恒定区基因的序列(例如，参见kabat，e.a.等人(1991)《具有免疫学意义的蛋白质序列(sequencesofproteinsofimmunologicalinterest)》第五版，美国卫生与公共服务部，nih公开号：91-3242)，并且通过标准pcr扩增，可以获得包括这些区域的dna片段。轻链恒定区可以是κ或λ恒定区。为了产生scfv基因，将编码vh和vl的dna片段与编码柔性连接肽(例如编码氨基酸序列(gly4-ser)3)的另一个片段可操作地连接，使vh和vl序列能够作为连续单链蛋白进行表达，其中vl和vh区通过柔性连接肽连接(例如，参见bird等人(1988)《科学(science)》242：423-426；huston等人(1988)《美国国家科学院院刊(proc.natl.acad.sci.usa)》85：5879-5883；mccafferty等人，(1990)《自然(nature)》348：552-554)。在某些方面，本公开提供了包括分离的核酸分子的载体，所述分离的核酸分子包括编码抗体或其抗原结合部分的核苷酸序列。在其他方面，载体可用于基因治疗。本公开的合适载体包括表达载体、病毒载体和质粒载体。在一个方面，载体为病毒载体。本文中所使用的表达载体是指任何核酸构建体，其中包含插入的编码序列的转录和翻译所必需的元件，或在rna病毒载体的情况下，当引入到适当的宿主细胞中时，包含复制和翻译所必需的元件。表达载体可以包括质粒、噬菌粒、病毒及其衍生物。本公开的表达载体可以包括编码本文所述的抗体或其抗原结合部分的多核苷酸。在一个方面，抗体或其抗原结合部分的编码序列与表达控制序列可操作地连接。当本文中所使用的两个核酸序列共价连接，使得每个组成核酸序列都能保留其功能性时，这两个两个核酸序列可操作地连接。当编码序列和基因表达控制序列共价连接，使得编码序列的表达或转录和/或翻译处于基因表达控制序列的影响或控制之下时，称其为可操作地连接。如果在5'基因表达序列中诱导启动子，导致编码序列的转录，并且如果两个dna序列之间连接的性质并未(1)导致移码突变的引入，(2)干扰启动子区指导编码序列转录的能力，或(3)干扰相应rna转录物翻译成蛋白的能力，则可以说两个dna序列可操作地连接。因此，如果基因表达序列能够影响编码核酸序列的转录，使由此产生的转录物翻译成所需抗体或其抗原结合部分，则基因表达序列将可操作地连接到编码核酸序列。病毒载体包括但不限于来自以下病毒的核酸序列：逆转录病毒，如莫洛尼鼠白血病病毒、哈维鼠肉瘤病毒、鼠乳腺肿瘤病毒和劳斯肉瘤病毒；慢病毒；腺病毒；腺相关病毒；sv40型病毒；多瘤病毒；eb病毒；乳头瘤病毒；疱疹病毒；牛痘病毒；脊髓灰质炎病毒；以及rna病毒，如逆转录病毒。本领域内所熟知的其他载体均易于使用。某些病毒载体基于非致细胞病变的真核病毒，其中，非必需基因已替换成目标基因。非致细胞病变病毒包括逆转录病毒，其生命周期包括基因组病毒rna逆转录为dna，后续前病毒整合到宿主细胞dna中。逆转录病毒已获批用于人类基因疗法试验。最有用的逆转录病毒是复制缺陷型(即能够指导所需蛋白的合成，但不能制造浸染性颗粒)逆转录病毒。这类基因改造的逆转录病毒表达载体具有体内高效基因转导的一般效用。在kriegler，m.，《基因转移和表达，实验室手册(genetransferandexpression，alaboratorymanual)》，w.h.freemanco.，纽约(1990)和murry，e.j，《分子生物学方法(methodsinmolecularbiology)》，第7期，humanapress，inc.出版社，cliffton，新泽西州(1991)中提供了用于生产复制缺陷型逆转录病毒的标准方案(包括将外源遗传物质掺入到质粒中，用质粒转染包装细胞系，通过包装细胞系生产重组逆转录病毒，从组织培养基中收集病毒颗粒，以及用病毒颗粒感染靶细胞等步骤)。在一个方面，病毒为腺相关病毒，即双链dna病毒。腺相关病毒可以采用复制缺陷型病毒的设计，并能感染范围广泛的细胞类型和种类。它还具有热稳定性和脂溶剂稳定性等优点；在包括造血细胞在内的不同谱系细胞中具有高转导频率；缺乏重复感染抑制，从而允许多系列转导。据报道，腺相关病毒可以通过位点特异性的方式整合到人细胞dna中，从而最大限度地降低插入突变的可能性和逆转录病毒感染的插入基因表达特征的可变性。此外，在没有选择性压力的情况下，野生型腺相关病毒感染已经在组织培养中追踪超过100代，这意味着腺相关病毒基因组整合属于一种相对稳定的事件。腺相关病毒也可以通过染色体外的方式起作用。在其他方面，所述载体源自慢病毒。在某些方面，所述载体是一种能够感染非分裂细胞的重组慢病毒的载体。通常，慢病毒基因组和前病毒dna具有逆转录病毒中发现的三个基因：gag、pol和env，其两侧有两个长末端重复(ltr)序列。gag基因对内部结构(基质、衣壳和核壳)蛋白进行编码；pol基因对rna指导的dna聚合酶(逆转录酶)、蛋白酶和整合酶进行编码；env基因对病毒包膜糖蛋白进行编码。5'和3'ltr用于促进病毒粒子rna的转录和多腺苷酸化。ltr含有病毒复制所必需的所有其他顺式作用序列。慢病毒具有另外的基因，包括vif、vpr、tat、rev、vpu、nef和vpx(hiv-l、hiv-2和/或siv中)。与5'ltr相邻的是基因组逆转录(trna引物结合位点)和病毒rna有效衣壳化而形成颗粒(psi位点)所必需的序列。如果病毒基因组中缺失衣壳化(或逆转录病毒rna包装到感染性病毒粒子中)所必需的序列，则顺式缺陷将阻止基因组rna的衣壳化。然而，由此得到的突变体仍然能够指导所有病毒粒子蛋白的合成。本公开提供了一种产生能够感染非分裂细胞的重组慢病毒的方法，包括用两种或更多携带包装功能的载体转染合适的宿主细胞，即gag、pol和env以及rev和tat。根据下文即将公开的内容，在某些应用场合中，需要缺乏功能性tat基因的载体。因此，例如，第一载体可以提供对病毒gag和病毒pol进行编码的核酸，另一载体可以提供对病毒env进行编码的核酸，以产生包装细胞。将提供异源基因的载体(本文中归为转移载体)引入包装细胞，产生生产细胞，生产细胞会释放携带目标外源基因的感染性病毒颗粒。根据上文指出的载体和外源基因的构型，第二载体可提供编码病毒包膜(env)基因的核酸。env基因可以源自几乎任何合适的病毒，包括逆转录病毒。在某些方面，env蛋白是双嗜性包膜蛋白，允许人和其他物种的细胞转导。源自逆转录病毒的env基因的示例包括但不限于：莫洛尼鼠白血病病毒(momulv或mmlv)、哈维鼠肉瘤病毒(hamusv或hsv)、鼠乳腺肿瘤病毒(mumtv或mmtv)、长臂猿白血病病毒(galv或galv)、人免疫缺陷病毒(hiv)和劳斯肉瘤病毒(rsv)。也可使用其他env基因，如水泡性口炎病毒(vsv)蛋白g(vsvg)以及肝炎病毒和流感病毒的env基因。提供病毒env核酸序列的载体与本文其他段落所述的调节序列可操作地相关。在某些方面，所述载体包括慢病毒载体，其中，在不损害所述载体转导非分裂细胞能力的情况下，删除了hiv毒力基因env、vif、vpr、vpu和nef。在某些方面，所述载体包括慢病毒载体，所述慢病毒载体包括3'ltr的u3区删除。u3区删除可以是完全删除或部分删除。在某些方面，包括本文所述fviii核苷酸序列的本公开的慢病毒载体可以在细胞中利用(a)包括gag、pol或gag和pol基因的第一核苷酸序列和(b)包括异源env基因的第二核苷酸序列进行转染；其中，所述慢病毒载体缺少功能性tat基因。在其他方面，利用包括rev基因的第四核苷酸序列，对细胞进行进一步转染。在某些方面，慢病毒载体缺少选自vif、vpr、vpu、vpx和nef或其组合的功能性基因。在某些方面，慢病毒载体包括对gag蛋白、rev-响应元件、中央聚嘌呤区域(cppt)或其任何组合进行编码的一种或多种核苷酸序列。wo9931251、w09712622、w09817815、w09817816和wo9818934中公开了慢病毒载体的示例，其全文通过引用并入本文。其他载体包括质粒载体。在本领域中，对质粒载体有广泛的描述，并且为本领域技术人员所熟知。例如，参见sambrook等人，《分子克隆：实验室手册(molecularcloning：alaboratorymanual》第二版，冷泉港实验室出版社，1989。过去几年的研究发现，由于质粒载体不能在宿主基因组内复制并整合到宿主基因组中，因此，质粒载体特别有利于基因向细胞的体内递送。然而，这些质粒具有与宿主细胞相容的启动子，可以表达来自质粒内可操作编码基因的肽。一些常用的质粒可从商业供应商处获得，包括pbr322、puc18、puc19、各种pcdna质粒、prc/cmv、各种pcmv质粒、psv40和pbluescript。特定质粒的其他示例包括pcdna3.l，目录号v79020；pcdna3.1/hygro，目录号v87020；pcdna4/myc-his，目录号v86320；以及pbudce4.l，目录号v53220，以上均来自英杰公司(invitrogen)(加利福尼亚州卡尔斯巴德)。本领域普通技术人员对其他质粒已经非常熟悉。另外，质粒可采用标准分子生物学技术定制设计，以去除和/或添加特定的dna片段。vi.抗体生产通过本领域已知的任何抗体合成方法，可以生产出免疫特异性结合fam19a5(例如人fam19a5)的抗体或其片段，例如通过化学合成或重组表达技术。除非另有说明，否则本文所述的方法采用了分子生物学、微生物学、遗传分析、重组dna、有机化学、生物化学、pcr、寡核苷酸合成和修饰、核酸杂交和本领域技术的相关领域中的常规技术。例如，本文引用的参考文献中对这些技术做出了描述，同时在文献中予以充分解释说明。例如，参见maniatist等人，1982《分子克隆：实验室手册(molecularcloning：alaboratorymanual)》，冷泉港实验室出版社；sambrookj等人，(1989)《分子克隆：实验室手册(molecularcloning：alaboratorymanual)》第二版，冷泉港实验室出版社；sambrookj等人，(2001)《分子克隆：实验室手册(molecularcloning：alaboratorymanual)》，位于美国纽约冷泉港的冷泉港实验室出版社；ausubelfm等人，《分子生物学最新方案(currentprotocolsinmolecularbiology)》，约翰威立父子出版集团(johnwiley&sons)(1987和年度更新版)；《免疫学最新方案(currentprotocolsinimmunology)》，约翰威立父子出版集团(1987和年度更新版)；gait(编辑)(1984)《寡核苷酸合成：实用方法(oligonucleotidesynthesis：apracticalapproach)》，irl出版社；eckstein(编辑)(1991)《寡核苷酸和类似物：实用方法(oligonucleotidesandanalogues：apracticalapproach)》，irl出版社；birrenb等人，(编辑)(1999)《基因组分析：实验室手册(genomeanalysis：alaboratorymanual)》，冷泉港实验室出版社。在一个具体方面，本文所述的抗体是指通过涉及产生的任何方法，例如通过合成、dna序列的遗传工程，制备、表达、产生或分离的抗体(例如重组抗体)。在某些方面，在动物或哺乳动物(例如人)体内的全套抗体种系内，这种抗体包含的序列(例如dna序列或氨基酸序列)并非天然存在。vii.药物组合物本文提供了包括生理学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂(《雷氏药学大全(remington'spharmaceuticalsciences)》(1990)mackpublishingco.，美国宾夕法尼亚州伊斯顿)中具有所需纯度的本文所述抗体或其抗原结合部分的组合物。在所使用的剂量和浓度下，可接受的载体、赋形剂或稳定剂对受体无毒，并且包含了缓冲剂，如磷酸盐、柠檬酸盐及其他有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵、氯化苯甲烃铵；氯化苄乙氧铵；苯酚、丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，如对羟基苯甲酸甲酯，或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，如edta；糖类，如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐抗衡离子，如钠；金属络合物(例如，锌-蛋白络合物)；和/或非离子表面活性剂，如tweentm、pluronicstm或聚乙二醇(peg)。在某些方面，药物组合物包括药学上可接受的载体中，本文所述的抗体或其抗原结合部分、双特异性分子或免疫缀合物，以及任选地一种或多种另外的预防剂或治疗剂。在某些方面，药物组合物包括药学上可接受的载体中，本文所述的有效量的抗体或其抗原结合部分，以及任选地一种或多种另外的预防剂或治疗剂。在某些方面，抗体是包含在药物组合物中的唯一活性成分。本文所述的药物组合物可用于降低fam19a5活性，从而治疗眼部疾病、障碍或病症，如青光眼。药学上可接受的用于肠胃外制剂的载体包括：水性媒介物、非水性媒介物、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、乳化剂、多价合剂或螯合剂及其他药学上可接受的物质。水性媒介物的示例包括：氯化钠注射剂、林格注射剂、等渗右旋糖注射剂、无菌水注射剂、右旋糖和乳酸林格注射剂。非水性肠胃外媒介物包括：植物来源的固定油类、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。包装在多剂量容器中的肠胃外制剂中，可以加入抑制细菌或抑制真菌浓度的抗微生物剂，所述抗微生物剂包括苯酚或甲酚、汞制剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵。等渗剂包括氯化钠和右旋糖。缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。悬浮剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨醇酯80(80)。金属离子的多价合剂或螯合剂包括edta。药物载体还包括用于水混溶性媒介物的乙醇、聚乙二醇和丙二醇；以及用于ph值调节的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。本公开的药物组合物经配制可用于任何个体施用途径。在某些方面，本文公开的药物组合物可经由任何途径递送，所述组合物可以递送到眼内的筋膜下、结膜下、脉络膜上腔、玻璃体内等部位。在某些方面，本文公开的药物组合物经眼睛施用递送到个体。在某些方面，眼内给药包括玻璃体内给药。本文还考虑了肠胃外给药，其特征在于皮下、肌内或静脉注射。注射剂可以按常规形式制备，或者作为液体溶液，或者作为悬浮液，适合于注射前在液体中溶解或悬浮的固体形式，或作为乳液。注射剂、溶液和乳液还含有一种或多种赋形剂。例如，合适的赋形剂有水、盐水、右旋糖、甘油或乙醇。此外，如果需要，需要施用的药物组合物也可含有少量的无毒辅助物质，如润湿剂或乳化剂、ph缓冲剂、稳定剂、增溶剂等试剂，例如乙酸钠、失水山梨醇月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯和环糊精。用于抗体肠胃外施用的制剂包括：准备注射的无菌溶液、准备在使用前与溶剂组合的无菌干燥可溶产品(如冻干粉)，包括皮下注射片剂、准备注射的无菌悬浮液、准备在使用前与媒介物组合的无菌干燥不溶产品以及无菌乳液。溶液可以是水性溶液，也可以是非水性溶液。如果静脉内施用，合适的载体包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(pbs)，以及含有增稠剂和增溶剂(如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物)的溶液。用于局部和全身施用的包括抗体的局部混合物根据所述步骤进行制备。由此得到的混合物可以是溶液、悬浮液、乳液等，并可配制成乳膏、凝胶、软膏、乳液、溶液、酏剂、洗剂、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫、气雾剂、冲洗剂、喷雾、栓剂、绷带、皮肤贴剂或任何其他适合于局部施用的制剂。本文所述的抗体或其抗原结合部分可以配制成局部施用气雾剂，例如通过吸入(例如，参见美国专利号4,044,126、4,414,209和4,364,923，其中介绍了用于递送可用于治疗炎性疾病(特别是哮喘)的类固醇的气雾剂)。这些用于呼吸道施用的制剂可以用于喷雾器的气雾剂或溶液形式存在，或者作为用于吹入的微细粉末存在(单独存在或与乳糖等惰性载体组合)。在这种情况下，在一个方面，制剂颗粒直径小于50微米，在一个方面，制剂颗粒直径小于10微米。本文所述的抗体或其抗原结合部分经配制可用于局地或局部施用，例如皮肤和粘膜的局地施用，例如在眼内，以凝胶、乳膏和洗剂的形式施用，以及用于眼部或脑池内或脊柱内施用。局部施用考虑用于经皮递送，也用于眼睛或粘膜施用，或用于吸入疗法。也可以单独施用抗体鼻用溶液，或与其他药学上可接受的赋形剂组合的抗体鼻用溶液。本领域技术人员对经皮贴剂(包括离子电渗和电泳装置)十分熟悉，可用于施用抗体。例如，美国专利号6,267,983、6,261,595、6,256,533、6,167,301、6,024,975、6,010715、5,985,317、5,983,134、5,948,433和5,860,957中公开了这种贴剂。在某些方面，包括本文所述的抗体或其抗原结合部分的药物组合物为冻干粉，其可以重构，以便作为溶液、乳液及其他混合物施用。还可以将其重构并配制成固体或凝胶。通过将本文所述的抗体或其抗原结合部分或其药学上可接受的衍生物溶解在合适的溶剂中，制备冻干粉。在某些方面，冻干粉是无菌的。溶剂可含有提高稳定性的赋形剂，或粉末或由粉末制备的重构溶液的其他药理学组分。可以使用的赋形剂包括但不限于右旋糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其他合适的试剂。溶剂也可含有缓冲剂，例如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾或本领域技术人员知晓的其他此类缓冲剂，在一个方面，其ph约为中性。随后，对溶液进行无菌过滤，然后在本领域技术人员已知的标准条件下冻干，以提供所需的制剂。在一个方面，所得溶液将分配到小瓶中冻干。每个小瓶将含有单剂量或多剂量的化合物。冻干粉可以在适当的条件下储存，例如约4℃至室温。该冻干粉经注射用水重构，提供用于肠胃外施用的制剂。重构时，将冻干粉加入到无菌水或其他合适的载体中。精确用量取决于所选用的化合物，且可以从经验上确定用量。本文所述的抗体或其抗原结合部分、双特异性分子或免疫缀合物，以及本文提供的其他组合物经过配制后，还可以对需要接受治疗的个体的身体特定组织、受体或其他部位进行靶向。本领域技术人员熟悉很多这类靶向方法。本文考虑到了用于本发明组合物的所有这类靶向方法。有关靶向方法的非限制性示例，例如，参见美国专利号6,316,652、6,274,552、6,271,359、6,253,872、6,139,865、6,131,570、6,120,751、6,071,495、6,060,082、6,048,736、6,039,975、6,004,534、5,985,307、5,972,366、5,900,252、5,840,674、5,759,542和5,709,874。在一个具体方面，本文所述的抗fam19a5抗体或其抗原结合部分可用于治疗青光眼和/或减少、改善或抑制青光眼相关炎症。用于体内施用的组合物可以采用无菌组合物。例如，通过无菌滤膜进行过滤即可轻松实现。viii.试剂盒本文提供了试剂盒，所述试剂盒包括本文所述的一种或多种抗体，或其抗原结合部分、双特异性分子或其免疫缀合物。在一个具体方面，本文提供了一种药包或试剂盒，包括一个或多个容器，所述容器填充有本文所述的药物组合物的一种或多种成分，例如本文提供的一种或多种抗体或其抗原结合部分，可选使用说明书。如本文所述，在某些方面，试剂盒包含本文所述的药物组合物以及任何预防剂或治疗剂。示例示例1糖尿病小鼠模型抗fam19a5抗体的体内施用后的视网膜电位差评价视网膜病变为了开始评估抗fam19a5抗体对糖尿病性视网膜病变的治疗效果，选用2型糖尿病db/db小鼠(b6.bks(d)-leprdb/j)(25周龄)。简言之，小鼠稳定1周后，利用微型泵系统，小鼠(共7剂，每2周4μg/眼睛)玻璃体腔注射人igg对照抗体或抗fam19a5抗体(1-65或3-2克隆)。以正常(即非糖尿病野生型)小鼠作为对照。然后使用视网膜电图(erg)评估视网膜电位。erg是一种诊断性试验，用于测量视网膜中各种细胞产生的电活动(即视网膜电位)，包括光感受器(视杆和视锥)、视网膜内细胞(双极细胞和无长突细胞)和神经节细胞。一般而言，当明亮的刺激物闪烁时，健康眼睛的erg将呈现由初始负偏转(“a波”)组成的复杂波形，接着是上升越来越陡、峰值越来越快的b波，即叠加高频振荡，称为“振荡电位”(op)。a波以视杆的共同反应为主，暗视b波以视杆双极神经元的反应为主。op可见于内丛状层内，双极细胞、无长突细胞和神经节细胞在内丛状层相互作用。wilsey等人，《curropinophthalmol》27(2)：118-124(2016)。通过对这些值的评估，可以评估视网膜内不同细胞的健康情况。在使用erg评价视网膜电位时，将不同治疗组动物的眼睛瞳孔放大，用2.5％盐酸去氧肾上腺素给予局部治疗。然后将动物剃毛，麻醉(使用氯胺酮(80mg/kg)和甲苯噻嗪(16mg/kg)，然后使用0.5％盐酸普鲁卡因)，并将电极贴附在皮肤、尾巴和角膜上。以闪烁白光(0.9logcdsec/m2)刺激视网膜。评估不同动物眼内电活动(即“视网膜电位差”)时，测量a波振幅(从a波的波谷到基线)、b波振幅(从a波的波谷到b波的峰值)和振荡电位(op)(b波上升支上观察到的小振荡的振幅和时间)的值。如图1a-1c所示，与接受对照igg抗体的小鼠相比，接受抗fam19a5抗体(克隆1-65或3-2)的小鼠的a波、b波和振荡电位均有改善。这表明接受抗fam19a5抗体的动物恢复了正常的视网膜功能。示例2对糖尿病性视网膜病变小鼠模型接受抗fam19a5抗体治疗后的形态变化的评价为了评估抗fam19a5抗体治疗是否会导致视网膜形态变化，处死例1的2型糖尿病db/db小鼠，并摘取两只眼睛。一旦摘取，将每只动物的其中一只眼睛，放入10％中性甲醛固定一天。然后，去除角膜、晶状体和巩膜，剩下的眼睛组织一边抖动一边用蒸馏水清洗5次，并持续1小时。最后一次清洗后，去除蒸馏水，将眼睛组织用0.1mtris缓冲液溶解，37℃下在3％胰蛋白酶中孵育2小时。接下来，将视网膜血管从视网膜组织的其余部分分离出来，附着在载玻片上，用过碘酸-希夫(pas)染色，以评估视网膜微血管，获得早期糖尿病性视网膜病变的特征性标志物(例如，周细胞损失和无细胞毛细血管形成)。其余的动物眼睛预先固定在4％戊二醛中，然后在10％甲醛液中固定3天。然后，将眼睛放入一次性药盒，并嵌入石蜡块。然后，将冷冻组织切片并贴在载玻片上作进一步分析。进行h&e、tunel法检测和ihc分析，以分析血管充血、血管标志物(cd31和vegf)以及视网膜细胞保护作用。图2a提供了属于不同治疗组的动物的视网膜代表区域的显微图像(放大100倍)。在接受抗fam19a5抗体(克隆1-65或3-2)的小鼠中，内皮细胞与周细胞的比率(e/p比率)以及检测到的无细胞毛细血管的频率和长度均类似于正常的健康动物。图2b-2d。相反，用人igg对照抗体治疗的小鼠的e/p比率高得多，表明存在周细胞损失。图2b。人igg对照小鼠的无细胞毛细血管形成(图2c)数量也更多，无细胞毛细血管更长(图2d)。这一结果表明，在糖尿病性视网膜病变模型中，抗fam19a5抗体能够阻止周细胞损失，保护视网膜微血管，防止无细胞毛细血管形成。此外，如图3所示，与接受人igg对照抗体(右上面板)的小鼠相比，用抗fam19a5抗体(底部两个面板)治疗的小鼠的视网膜神经纤维层内的血管充血也大大减少。tunel检测表明，与用人igg对照抗体治疗的小鼠的视网膜内相应层相比，用抗fam19a5抗体治疗的小鼠的视网膜神经纤维层和内核层的凋亡细胞均减少。图4。这表明抗fam19a5抗体能够保护视网膜细胞免受糖尿病引起的损害。最后，如图5所示，用人igg对照抗体治疗的小鼠的神经纤维层具有大量cd31和vegf染色，表明存在新生血管，标志着糖尿病性视网膜病变进入更高级阶段。相反，用抗fam19a5抗体(克隆1-65或3-2)治疗的小鼠的cd31和vegf染色大大减少。这一结果表明，抗fam19a5抗体能够有效阻隔糖尿病性视网膜病变模型的新生血管。总体而言，上述数据表明，抗fam19a5抗体能够改善与视网膜病变相关的很多潜在病变，如糖尿病性视网膜病变，从而起到治疗疾病的作用。示例3抗fami9a5抗体对年龄相关性黄斑变性小鼠模型脉络膜新生血管的作用评价为了评估抗fam19a5抗体治疗对年龄相关性黄斑变性的作用，采用了小鼠诱导脉络膜新生血管(cnv)模型。更具体地，cnv模型是一种人湿性年龄相关性黄斑变性的动物模型。简言之，c57bl/6小鼠稳定一周后，动物眼睛瞳孔放大(2.5％盐酸去氧肾上腺素局部治疗)。然后，用2％荧光素(sigma)腹腔内给药治疗，进行血管染色。注射荧光素后约3-5分钟，将小鼠麻醉，使用phoenix眼科激光光凝仪，在视神经的四个部位用激光器(240mw，持续时间70ms)诱导湿性amd样病变。图6。之后，cnv诱导当天(即第0天)、cnv诱导后第3天和第7天，对小鼠给予玻璃体腔注射人igg对照抗体或抗fam19a5抗体(4μg/眼睛)。cnv诱导后第13天，使用眼底血管荧光造影(ffa)和imagej程序，测量脉络膜新生血管的程度，计算校正后的总荧光(ctf＝积分密度-(所选病灶面积x背景读数的平均荧光))值。利用图像引导光学相干断层扫描(oct)设备，进行视网膜断层扫描，测量新生血管性病变的程度。利用imagej程序，对新生血管性病变进行量化。如图7a所示，cnv诱导后和抗体治疗(第0天，左列)前，两个治疗组在暴露于激光器(箭头所示)的四个部位观察到的荧光强度相似。然而，在cnv诱导后第13天，用抗fam19a5抗体治疗的小鼠的ctf值在统计上低于用人igg对照抗体治疗的小鼠。图7b。通过图像引导光学相干断层扫描(oct)(见图8a-8c)和h&e染色(见图10b)，证实了这一效果。这些结果表明，抗fam19a5抗体可以抑制和/或减少激光引起的脉络膜新生血管。示例4对年龄相关性黄斑变性小鼠模型体内施用抗fam19a5抗体后的视网膜电位差的评价为了进一步评估抗fam19a5抗体治疗对年龄相关性黄斑变性的效果，使用视网膜电图(erg)对示例3小鼠进行了视网膜电位评估。简言之，不同治疗组动物的眼睛瞳孔放大，用2.5％盐酸去氧肾上腺素进行局部治疗。然后对动物进行麻醉，并将电极贴附在皮肤、尾巴和角膜上。以闪烁白光(0.9logcdsec/m2)刺激视网膜。为了评估不同动物眼睛内的电活动(即“视网膜电位差”)，如前文示例1中所述，测量b波值。如图9所示，与人igg抗体组的小鼠相比，用抗fam19a5抗体治疗的cnv诱导小鼠的b波视网膜电位有所改善。这一结果表明，对cnv诱导小鼠施用抗fam19a5抗体恢复了正常的视网膜功能。示例5对年龄相关性黄斑变性小鼠模型抗fam19a5抗体治疗后的形态变化的评价下一步，为了评估抗fam19a5抗体的施用是否会引起视网膜内形态变化，处死示例3和4的cnv诱导小鼠，并摘取其眼睛。然后，将眼睛在10％中性甲醛中固定48个小时。然后，将固定的眼睛嵌入石蜡块，进行h&e和ihc分析。利用h&e证实抗fam19a5抗体对示例3所示的脉络膜新生血管的抑制作用。利用ihc染色，表达血小板衍生生长因子(pdgf)。已知pdgf由视网膜神经细胞分泌，并且在星形胶质细胞的形成和脉络膜新生血管中起到重要作用。如图10a和10b所示，在用抗famt9a5抗体治疗的cnv诱导小鼠中，与人igg治疗组相比，cnv诱导后第13天，脉络膜新生血管的体积明显减小。这一结果证实了早期数据(见示例3)，证明抗fam19a5对脉络膜新生血管的抑制作用。如图11所示，与igg治疗组相比，用抗fam19a5抗体治疗的cnv诱导小鼠，其视网膜的神经纤维层和神经节细胞层内的pdgf染色明显减少。示例6对抗fam19a5抗体对脉络膜小疣生成的抑制作用的评价如上所述，脉络膜小疣为聚集在眼睛布鲁赫氏膜和视网膜色素上皮(rpe)之间的微小的黄色或白色细胞外物质(主要是蛋白质和脂类)的堆积物。为了评估抗fam19a5抗体的施用是否能够抑制脉络膜小疣的形成，使用雄性app/ps-l/tau转基因痴呆症小鼠(c57bl/6；4月龄)。简言之，按0.7mg/kg剂量对小鼠静脉注射抗fam19a5抗体，每周两次，共注射8周。以年龄匹配的非治疗空白野生型c57bl/6和app/ps-l/tau转基因小鼠作为对照。初期抗体施用后8周，处死动物，并摘取其眼睛。一旦摘取，将眼睛用4％多聚甲醛(pfa)在4℃下固定24小时。之后，将眼睛放入含有oct化合物(批号686794，sigma，美国)的塑料模具中冷冻。然后在-20℃下使用切片机(cryostatscm1860，leica，德国)将冷冻的眼组织切片(厚度：25μm)。然后，将组织切片贴于载玻片上，用寡聚体aβ和alexa647鬼笔环肽染色，观察是否形成脉络膜小疣。如图12所示，在未治疗的app/ps-l/tau转基因小鼠中，寡聚体aβ在视色素细胞的外围强烈表达，而脉络膜小疣(阳性鬼笔环肽染色表明)在视网膜组织、视锥细胞和神经节细胞层外围强烈表达。相反，在用抗fam19a5抗体治疗的app/ps-l/tau转基因小鼠中，寡聚体aβ和脉络膜小疣染色可以忽略不计，与空白野生型c57bl/6对照小鼠的情况类似。上述结果证实，抗fam19a5抗体能够抑制视网膜(包括周围组织)内寡聚体aβ和脉络膜小疣的形成。总体而言，上述数据表明，抗fam19a5抗体还能够改善黄斑变性相关的很多潜在病变，例如年龄相关性黄斑变性，从而起到治疗疾病的作用。示例7对静脉注射后抗fam19a5抗体对糖尿病视网膜病变的抑制作用的评价为了评估静脉注射后抗fam19a5抗体对糖尿病性视网膜病变的治疗作用，使用2型糖尿病db/db小鼠(例如示例1中所述的小鼠)。简言之，使动物保持稳定，然后采用下列一种方法进行治疗：(i)人igg抗体，(ii)阿柏西普(再生元制药)，或(iii)抗fam19a5抗体(克隆1-30)。分别以人igg抗体和人igg抗体作为阴性和阳性对照。以空白小鼠(即无糖尿病性视网膜病变的动物)作为附加对照。施用不同的治疗方案，利用微泵系统注射到小鼠的玻璃体腔内(共7剂，2μl/眼睛，两周一次)，也可以通过静脉经尾静脉注射(共7剂，100μl，两周一次)。治疗组如下面表8所示。表8。治疗组定期监测动物的整体健康情况，例如测量血清中的血糖水平和/或体重。最后一次给药后，对小鼠实施安乐死，摘取动物双眼。一旦摘取，在oct块上进行眼睛准备，然后固定进行胰蛋白酶消化分析、苏木精一伊红染色(h&e染色)、tunel分析和免疫荧光染色，如示例2所述，详情见下文。进行胰蛋白酶消化分析，以评估微血管是否有周细胞损失和无细胞毛细血管形成(即早期糖尿病性视网膜病变的标志物)。进行h&e染色、tunel分析和免疫荧光染色，以分析血管充血、血管标志物(cd31和vegf)和视网膜细胞保护作用。h&e分析冷冻组织切片并贴在载玻片上之后(参见示例2)，将载玻片在室温下干燥约一个小时。然后载玻片用苏木精染色3-5分钟，并用盐酸溶液清洗30秒。然后，将载玻片在曙红溶液中浸泡一分钟，并在盐酸溶液中再次清洗。接下来，将载玻片在80％-100％乙醇中清洗3分钟，并分别与羧酸盐和二甲苯反应5分钟。使用显微镜(nanozoomer2.0rs，滨松(hamamatsu))观察染色的载玻片。tunel分析将装有冷冻组织切片的载玻片(参见示例2)在室温下干燥约1个小时。一旦干燥，将载玻片在1％多聚甲醛中浸泡10分钟，然后用pbs清洗两次，并持续5分钟。接下来，将载玻片在平衡缓冲液中浸没10分钟。然后，在37℃下，在加湿箱内用tdt酶处理组织样本2个小时。然后将载玻片用pbs清洗四次，并持续2分钟。将染色的载玻片在室温下完全干燥。一旦干燥，用dapi对组织样本进行染色，并用荧光显微镜(leicadm2500)观察。免疫荧光分析将装有冷冻组织切片的载玻片(参见示例2)在室温下干燥约1个小时。一旦干燥，用溶于pbs中的5％(v/v)tritonx-100溶液处理组织样本，并用pbs清洗三次，持续5分钟。接下来，用正常驴血清和3％(v/v)bsa、0.5％tritonx-100溶液封闭组织1个小时。随后，在4℃下，用抗vegf和/或抗cd3l初级抗体(在pbs中用3％(v/v)bsa和0.5％tritonx-100溶液按1：300稀释)进行夜间组织染色。第二天，用pbs清洗样本三次，并持续5分钟。然后，将组织样本与二级抗体(alexafluor555驴抗兔igg，用3％(v/v)bsa和0.5％tritonx-100溶液在pbs中按1：500稀释)一起在室温下孵育1个小时。随后用pbs清洗样本三次，并持续5分钟，用dapi染色，并用荧光显微镜(leicadm2500)观察。结果如表9(下文)和图13a和13c(与示例2中提供的数据一致)所示，用抗fam19a5抗体(静脉注射组和玻璃体内给药组)治疗的动物的e/p比率(即内皮细胞与周细胞的比率)低于单独用抗人igg治疗的动物(“阴性对照”)。即使与阳性对照组(即用阿柏西普治疗的动物)相比，抗fam19a5施用对e/p比率的影响也更大，并且在空白(即健康)动物中观察到的比率相似。玻璃体内给药时观察到最佳效果，但是静脉注射时也观察到了显著的疗效。在测量动物眼内的无细胞毛细血管数量时，观察到类似的结果(见表9和图13b)。表9.组织学分析治疗组ep比率平均ac空白1.62±0.201.78±1.00阴性对照2.66±0.563.36±2.02阳性对照2.04±0.332.20±1.28抗fam19a5抗体(玻璃体内给药)1.38±0.431.97±0.97抗fam19a5抗体(静脉注射)1.66±0.381.94±1.17给药途径对抗fam19a5抗体减少血管充血、保护视网膜细胞免受糖尿病造成的损害的能力似乎也没有显著影响(参见图14)。同时，如图15所示，tunel检测显示，与用人igg对照抗体治疗的小鼠的视网膜内的相应层相比，用抗fam19a5抗体通过静脉注射治疗的小鼠的视网膜神经纤维层和内核层发生凋亡的细胞数较少。其效果接近于用抗fam19a5抗体通过玻璃体内注射治疗的动物(参见图14和15，ivtv.iv组)。在对cd31和vegf(新生血管的标志物)的表达进行评估时，也观察到了类似的结果。与对照动物(即单独用人igg对照抗体治疗的动物)相比，在用抗fam19a5抗体通过玻璃体内注射或静脉注射进行治疗的两种动物中，cd31和vegf表达大大减少(参见图16a和16b)。总体而言，上述数据证实了示例2(即通过玻璃体内给药)的结果，并进一步证明，静脉内和玻璃体内给药后，抗fam19a5抗体对糖尿病性视网膜病变均有治疗效果。应当理解，具体实施方式部分而非总结和摘要部分旨在对权利要求做出解释。总结和摘要部分可以阐述发明人所考虑的本公开的一个或多个而非所有示例性方面，因此并非旨在以任何方式限制本公开和所附权利要求。上文借助功能构建块对本公开进行了说明，同时举例说明了规定功能及其关系的实现。为了便于描述，本文任意定义了这些功能构建块的边界。只要适当地执行规定功能及其关系，就可以定义替代边界。上述对具体方面的描述将充分揭示本公开的一般性质，使其他人可以通过应用本领域技术范围内的知识，轻松修改和/或改编这些具体方面，使其适应各种应用场合，而无过度实验，且不脱离本公开的一般概念。因此，基于本文提出的教导和指导，此类改编和修改旨在进入所公开的各个方面的等效物的含义和范围内。应当理解，本文的措辞或术语目的在于描述而非限制，使技术人员能够根据教导和指导对本说明书的术语或措辞做出解释。本公开的广度和范围不应受限于任何上述示例性方面，而应当仅依照以下权利要求及其等同物予以定义。就所有目的而言，本文引用的所有出版物、专利、专利申请、互联网站点和登录号/数据库序列(同时包括多核苷酸和多肽序列)通过引用整体并入本文，其程度如同具体单独指明，将每个单独的出版物、专利、专利申请、互联网站点或登录号/数据库序列通过引用方式并入。序列表<110>纽洛可科学有限公司<120>抗fam19a5抗体的用途<130>3763.012pc01/c-k/dkc<150>us62/746,194<151>2018-10-16<160>301<170>patentinversion3.5<210>1<211>132<212>prt<213>homosapiens<400>1metalaproserproargthrglyserargglnaspalathralaleu151015prosermetserserthrphetrpalaphemetileleualaserleu202530leuilealatyrcysserglnleualaalaglythrcysgluileval354045thrleuaspargaspserserglnproargargthrilealaarggln505560thralaargcysalacysarglysglyglnilealaglythrthrarg65707580alaargproalacysvalaspalaargileilelysthrlysglntrp859095cysaspmetleuprocysleugluglygluglycysaspleuleuile100105110asnargserglytrpthrcysthrglnproglyglyargilelysthr115120125thrthrvalser130<210>2<211>125<212>prt<213>homosapiens<400>2metglnleuleulysalaleutrpalaleualaglyalaalaleucys151015cyspheleuvalleuvalilehisalaglnpheleulysgluglygln202530leualaalaglythrcysgluilevalthrleuaspargaspserser354045glnproargargthrilealaargglnthralaargcysalacysarg505560lysglyglnilealaglythrthrargalaargproalacysvalasp65707580alaargileilelysthrlysglntrpcysaspmetleuprocysleu859095gluglygluglycysaspleuleuileasnargserglytrpthrcys100105110thrglnproglyglyargilelysthrthrthrvalser115120125<210>3<211>53<212>prt<213>homosapiens<400>3mettyrhishisargglutrpproalaargileilelysthrlysgln151015trpcysaspmetleuprocysleugluglygluglycysaspleuleu202530ileasnargserglytrpthrcysthrglnproglyglyargilelys354045thrthrthrvalser50<210>4<211>1501<212>dna<213>homosapiens<400>4ggcggcggaggatggcgcgcgcggggcccgcacgtggaggccggcgcgggggcgcgggca60gggccggctgctgagacgcgctgctgccccccgcgcgggcgccgcggcttcaatggcgcc120atcgcccaggaccggcagccggcaagatgcgaccgccctgcccagcatgtcctcaacttt180ctgggcgttcatgatcctggccagcctgctcatcgcctactgcagtcagctggccgccgg240cacctgtgagattgtgaccttggaccgggacagcagccagcctcggaggacgatcgcccg300gcagaccgcccgctgtgcgtgtagaaaggggcagatcgccggcaccacgagagcccggcc360cgcctgtgtggacgcaagaatcatcaagaccaagcagtggtgtgacatgcttccgtgtct420ggagggggaaggctgcgacttgttaatcaaccggtcaggctggacgtgcacgcagcccgg480cgggaggataaagaccaccacggtctcctgacaaacacagcccctgagggggccccggga540gtggccttggctccctggagagcccacgtctcagccacagttctccactcgcctcggact600tcacccgttctctgccgcccgcccactccgtttccctgtggtccgtgaaggacggcctca660ggccttggcatcctgagcttcggtctgtccagccgacccgaggaggccggactcagacac720ataggcggggggcggcacctggcatcagcaatacgcagtctgtgggagcccggccgcgcc780cagcccccgccgaccgtggcgttggccctgctgtcctcagaggaggaggaggaggaggca840gctccggcagccacagaaggctgcagcccagcccgcctgagacacgacgcctgccccagg900ggactgtcaggcacagaagcggcctcctcccgtgccccagactgtccgaattgcttttat960tttcttatactttcagtatactccatagaccaaagagcaaaatctatctgaacctggacg1020caccctcactgtcagggtccctggggtcgcttgtgcgggcgggagggcaatggtggcaga1080gacatgctggtggccccggcggagcggagagggcggccgtggtggaggcctccaccccag1140gagcaccccgcacaccctcggaggacgggcttcggctgcgcggaggccgtggcacacctg1200cgggaggcagcgacggcccccacgcagacgccgggaacgcaggccgctttattcctctgt1260acttagatcaacttgaccgtactaaaatccctttctgttttaaccagttaaacatgcctc1320ttctacagctccatttttgatagttggataatccagtatctgccaagagcatgttgggtc1380tcccgtgactgctgcctcatcgataccccatttagctccagaaagcaaagaaaactcgag1440ta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