抗病毒吡啶并吡嗪二酮化合物的制作方法

文档序号:25541541发布日期:2021-06-18 20:37阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种式(i)化合物:

或其药学上可接受的盐,其中:

cy是苯基、吡啶基、嘧啶基或5-8元环烷基,且cy任选地被至多3个选自以下的基团取代:卤素、cn、羟基、-n(r’)2、c3-6环烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷基和被z取代至多3次(0-3次)的c1-3烷基,其中被z取代至多3次的所述c1-3烷基中的两个当直接连接至同一碳原子时,可以与其所连接的所述碳一起形成被z取代至多3次的3-5元环烷基;

r1选自h和c1-3烷基;

r2选自h和c1-3烷基;

或者r1和r2与其所连接的所述碳一起可以形成3-6元环烷基环;

r3表示与–l-w直接连接的所述环上至多2个(0-2个)任选的取代基,其各自独立地选自卤素、cn、c1-3烷氧基、c1-3烷基、coor’和c(o)nr’r’;

r4是h、卤素或c1-3烷基;

r5选自h、卤素、cn、c1-3烷氧基、-nr’r’、被z5取代至多3次的c1-3烷基、被z5取代至多3次的c2-4烯基、被z5取代至多3次的c2-4炔基以及选自以下的环:3-6元环烷基环、含有一个或两个选自n、o和s的杂原子作为环成员的4-6元杂环和含有至多4个选自n、o和s的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环,其中所述3-6元环烷基环、4-6元杂环或5-6元杂芳基环任选地被1-2个z5取代;

l是c1-c4直链或支链亚烷基接头,或者当w是任选取代的环时,l可以是c1-c4直链或支链亚烷基接头或键;

w是h、-oh、–or、-c(o)nr’r’、-coor’、-nr’r’、-nr’coor、-nr’c(o)r、-so2r、-so2nr’r’、-nr’so2r、-p(o)(or’)2或选自以下的任选取代的环:3-6元环烷基、苯基、含有一个或两个n、o或s杂原子作为环成员的5-6元杂环基和含有至多4个选自n、o和s的杂原子作为环成员且任选地与苯基稠合的5元杂芳基,

其中针对所述任选取代的环的任选的取代基是1-3个选自以下的基团:c1-3烷基、氧代、卤素、c1-3卤代烷基、–l2-oh、–l2-or、–l2-oc(o)-nr’r’、–l2-so2r、–l2-so2nr’r’、–l2-so2nr’-c(o)r、–l2-c(o)-nr’-so2r、–l2-sor、–l2-s(=o)(=nr’)r、–l2-nr’so2nr’r’、–l2-nr’so2r、–l2-nr’r’、–l2-nr’c(o)r’、–l2-nr’coor、–l2-c(o)nr’r’和–l2-coor’;

r在每次出现时选自c1-4烷基、3-6元环烷基、苯基、含有至多4个选自n、o和s的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基和含有一个或两个选自n、o和s的杂原子作为环成员的4-6元杂环基,

其中每个r任选地被一个或两个选自以下的基团取代:c1-4烷基、c1-2卤代烷基、氧代、–l3-cn、–l3-卤素、–l3-c1-3烷氧基、–l3-oh、–l3-oc(o)-nr’r’、–l3-so2r’、–l3-so2nr’r’、–l3-so2nr’-c(o)r’、–l3-c(o)-nr’-so2r’、–l3-sor’、–l3-s(=o)(=nr’)r’、–l3-nr’so2nr’r’、–l3-nr’so2r’、–l3-nr’r’、–l3-nr’c(o)r’、–l3-nr’coor’、–l3-c(o)nr’r’和–l3-coor’、-l3-(含有一个或两个n、o或s杂原子作为环成员的5-6元杂环基)、–l3-c3-5环烷基和–l3-(具有至多4个杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环,所述杂原子包含1-4个氮原子、0-1个氧原子和0-1个硫原子),其中所述c1-4烷基、5-6元杂环基、c3-5环烷基和5-6元杂芳基环各自任选地还被至多3个独立地选自以下的基团取代:卤素、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、-l4-or’、-l4-cn和–l4-n(r’)2;

r’在每次出现时独立地选自h、任选地被卤素、-oh、氨基或c1-2烷氧基取代的c1-4烷基和任选地被卤素、-oh、氨基或c1-2烷氧基取代的c3-6环烷基;

或者两个r’与其所直接连接的氮原子一起可以形成4-6元环,所述4-6元环任选地含有另外的n、o或s作为环成员和任选地被1至3个选自以下的基团取代:c1-2烷基、c1-2烷氧基、氧代和羟基;

每个l2和l3和l4独立地是键或者直链或支链c1-3亚烷基;

z和z5在每次出现时独立地选自卤素、羟基、cn、c1-3烷氧基、c1-3烷基和c3-5环烷基,

以及两个z基团,或两个z5基团,与其所直接连接的碳原子一起可以形成3-5元环烷基环或含有o、n或s作为环成员且任选地被至多两个选自氧代和c1-3烷基的基团取代的4-6元杂环。

2.根据权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r1是h。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r2是h。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中cy选自苯基、吡啶-3-基和环己基,其各自任选地被1至3个选自以下的基团取代:卤素、cf3和cn。

5.根据前述任一项权利要求所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r4是h。

6.根据前述任一项权利要求所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r5是h、卤素、甲基或卤甲基。

7.根据前述任一项权利要求所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r3不存在,或者r3表示一个或两个甲基。

8.根据前述任一项权利要求所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中l是–ch2-或–(ch2)2-。

9.根据前述任一项权利要求所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中w是被选自以下的基团取代的环丙基:c1-3烷基、氧代、卤素、c1-3烷氧基、oh、-so2r、-so2nr’r’、-sor、-s(=o)(=nr’)r、-nr’so2nr’r’、-nr’so2r、-nr’r’、-or、-nr’coor、-c(o)nr’r’和coor’。

10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中部分w—l--选自以下:

11.根据前述任一项权利要求所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中cy是苯基,以及任选地被1或2个选自以下的基团取代:卤素、cn、oh、c1-3烷基和c1-3烷氧基。

12.根据权利要求11所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中cy选自:

13.根据权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中所述式(i)化合物是式(ii):

其中:

r1是h或甲基;

z3和z4独立地选自h、卤素、cn、me和ome;

l是c1-c4直链或支链亚烷基接头;

w是-so2r、-so2nr’r’、-nr’so2r、或任选取代的c1-c3烷基、或任选取代的3-6元环烷基;

其中针对所述任选取代的c1-c3烷基和任选取代的环烷基的任选的取代基是1-3个独立地选自以下的基团:c1-3烷基、氧代、卤素、c1-3烷氧基、oh、-so2r、-so2nr’r’、-nr’so2nr’r’、-nr’so2r、-nr’r’、-or、-nr’coor、-c(o)nr’r’和coor’,

r在每次出现时独立地选自c1-4烷基、3-6元环烷基、苯基、含有至多4个选自n、o和s的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基和含有一个或两个选自n、o和s的杂原子作为环成员的4-6元杂环基,

其中每个r任选地被一个或两个选自以下的基团取代:c1-3烷基、氧代、cn、卤素、c1-3烷氧基、oh和c3-5环烷基;

r’在每次出现时选自h和任选地被卤素、-oh或c1-2烷氧基取代的c1-4烷基;

或者两个r’与其直接连接的氮原子一起可以形成4-6元环,所述4-6元环任选地含有另外的n、o或s作为环成员且任选地被一个或两个选自以下的基团取代:c1-2烷基、c1-2烷氧基、氧代和羟基;

或其药学上可接受的盐。

14.根据权利要求1所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中所述式(i)化合物是式(iii):

其中r11和r12各自独立地是h或c1-c3烷基,或r11和r12与其连接的所述碳原子一起形成c3-5环烷基环;

r10选自c1-c3烷基、c3-c5环烷基和–nr13r14,其中r13和r14独立地选自h和c1-3烷基,或r13和r14与其连接的n一起形成选自以下的环:吖丁啶、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉,其中所述吖丁啶、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代:氧代、c1-3烷基、c1-3烷氧基、cn和卤素;

l是键、ch2或ch2ch2;

r1是h或me;和

z3和z4选自h、cn和卤素。

15.根据权利要求14所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中z3和z4不同时为h。

16.根据权利要求14所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中r1是h。

17.根据权利要求14所述的化合物,或其药学上可接受的盐,其中,r10是环丙基。

18.根据实施例1-212中任一项所述的化合物,或其药学上可接受的盐。

19.一种药物组合物,其包含与至少一种药学上可接受的载体混合的前述任一项权利要求所述的化合物。

20.一种治疗疱疹病毒感染的方法,其包括向具有疱疹病毒感染的患者施用权利要求1-17中任一项所述的化合物,或者包含权利要求1-17中任一项所述的化合物的药物组合物。

21.根据权利要求20所述的方法,其中所述疱疹病毒选自巨细胞病毒(cmv)、爱泼斯坦-巴尔病毒(ebv)、水痘带状疱疹病毒(vzv)、包括hsv-1和hsv-2的单纯疱疹病毒、疱疹病毒6、人疱疹病毒7和卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒。

22.一种式(iv)化合物:

或其盐;其中:

r11是h或任选地被z取代至多3次的c1-c6烷基;

r3表示与–l-w直接连接的环上至多2个(0-2个)任选的取代基,其各自独立地选自卤素、cn、c1-3烷氧基、c1-3烷基、coor’和c(o)nr’r’;

r4是h、卤素或c1-3烷基;

r5选自h、卤素、cn、c1-3烷氧基、-nr’r’、被z5取代至多3次的c1-3烷基、被z5取代至多3次的c2-4烯基、被z5取代至多3次的c2-4炔基和选自以下的环:3-6元环烷基环、含有一个或两个选自n、o和s的杂原子作为环成员的4-6元杂环和含有至多4个选自n、o和s的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环,其中所述3-6元环烷基环、4-6元杂环基环或5-6元杂芳基环任选地被1-2个z5取代;

l是c1-c4直链或支链亚烷基接头或键;

w是h、-oh、–or、-c(o)nr’r’、-coor’、-nr’r’、-nr’coor、-nr’c(o)r、-so2r、-so2nr’r’、-nr’so2r、-p(o)(or’)2或选自以下的任选取代的环:3-6元环烷基、苯基、含有一个或两个n、o或s杂原子作为环成员的5-6元杂环基和含有至多4个选自n、o和s的杂原子作为环成员且任选地与苯基稠合的5元杂芳基,

其中针对所述任选取代的环的所述任选的取代基是1-3个独立地选自以下的基团:c1-3烷基、氧代、卤素、c1-3卤代烷基、–l2-oh、–l2-or、–l2-oc(o)-nr’r’、–l2-so2r、–l2-so2nr’r’、–l2-so2nr’-c(o)r、–l2-c(o)-nr’-so2r、–l2-sor、–l2-s(=o)(=nr’)r、–l2-nr’so2nr’r’、–l2-nr’so2r、–l2-nr’r’、–l2-nr’c(o)r’、–l2-nr’coor、–l2-c(o)nr’r’和–l2-coor’;

r在每次出现时独立地选自c1-4烷基、3-6元环烷基、苯基、含有至多4个选自n、o和s的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基和含有一个或两个选自n、o和s的杂原子作为环成员的4-6元杂环基,

其中每个r任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代:c1-4烷基、c1-2卤代烷基、氧代、–l3-cn、–l3-卤素、–l3-c1-3烷氧基、–l3-oh、–l3-oc(o)-nr’r’、–l3-so2r’、–l3-so2nr’r’、–l3-so2nr’-c(o)r’、–l3-c(o)-nr’-so2r’、–l3-sor’、–l3-s(=o)(=nr’)r’、–l3-nr’so2nr’r’、–l3-nr’so2r’、–l3-nr’r’、–l3-nr’c(o)r’、–l3-nr’coor’、–l3-c(o)nr’r’和–l3-coor’、-l3-(含有一个或两个n、o或s杂原子作为环成员的5-6元杂环基)、–l3-c3-5环烷基和–l3-(具有至多4个杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环,所述杂原子包含1-4个氮原子、0-1个氧原子和0-1个硫原子),其中所述c1-4烷基、5-6-元杂环基、c3-5环烷基和5-6元杂芳基环各自任选地还被至多3个独立地选自以下的基团取代:卤素、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、-l4-or’、-l4-cn和–l4-n(r’)2;

r’在每次出现时独立地选自h、任选地被卤素、-oh、氨基或c1-2烷氧基取代的c1-4烷基和任选地被卤素、-oh、氨基或c1-2烷氧基取代的c3-6烷基;

或者两个r’与其直接连接的氮原子一起可以形成4-6元环,所述4-6元环任选地含有另外的n、o或s作为环成员且任选地被1至3个选自以下的基团取代:c1-2烷基、c1-2烷氧基、氧代和羟基;

每个l2和l3和l4独立地是键或直链或支链c1-3亚烷基;

z和z5在每次出现时独立地选自卤素、羟基、cn、c1-3烷氧基、c1-3烷基和c3-5环烷基,

以及两个z基团或两个z5基团,与其直接连接的碳原子一起可以形成3-5元环烷基环或4-6元杂环基环,所述4-6元杂环基环含有o、n或s作为环成员且任选地被至多两个选自氧代和c1-3烷基的基团取代。

23.根据权利要求22所述的化合物,其中r11是h或c1-c6烷基。

24.根据权利要求22或23所述的化合物,其中r3不存在。

25.根据权利要求22-24中任一项所述的化合物,其中r4和r5分别代表h。

26.根据权利要求22-25中任一项所述的化合物,其中:

l是c1-c4直链或支链亚烷基接头;

w是-so2r、-so2nr’r’、-nr’so2r、或任选取代的c1-c3烷基、或任选取代的3-6元环烷基;

其中针对所述任选取代的c1-c3烷基和任选取代的环烷基的所述任选的取代基是1-3个独立地选自以下的基团:c1-3烷基、氧代、卤素、c1-3烷氧基、oh、-so2r、-so2nr’r’、-nr’so2nr’r’、-nr’so2r、-nr’r’、-or、-nr’coor、-c(o)nr’r’和coor’,

r在每次出现时独立地选自c1-4烷基、3-6元环烷基、苯基、含有至多4个选自n、o和s的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基和含有一个或两个选自n、o和s的杂原子作为环成员的4-6元杂环基,

其中每个r任选地被一个或两个选自以下的基团取代:c1-3烷基、氧代、cn、卤素、c1-3烷氧基、oh和c3-5环烷基;

r’在每次出现时独立地选自h和任选地被卤素、-oh或c1-2烷氧基取代的c1-4烷基;

或者两个r’与其直接连接的氮原子一起可以形成4-6元环,所述4-6元环任选地含有另外的n、o或s作为环成员且任选地被一个或两个选自以下的基团取代:c1-2烷基、c1-2烷氧基、氧代和羟基。

27.根据权利要求22-26中任一项所述的化合物,其中

所述基团w—l--选自以下:

28.根据权利要求22-27中任一项所述的化合物,其中l是ch2。

29.根据权利要求22-28中任一项所述的化合物,其中r在每次出现时独立地选自甲基、乙基、异丙基和环丙基。

30.根据权利要求22-29中任一项所述的化合物,其中r’在每次出现时独立地选自h和甲基。

31.一种根据权利要求1-17中任一项所述的化合物的制备方法,其包括:

使式(v)化合物

其中

x表示–oh或离去基团;

r3表示在含有两个氮原子的环上的至多两个(0-2个)任选的取代基,其中每个r3独立地选自卤素、cn、c1-3烷氧基、c1-3烷基、coor’、c(o)nh2和c(o)nrr’;

r4是h、卤素或c1-3烷基;

r5选自h、卤素、cn、c1-3烷氧基、-nh2、-nrr’、被z5取代至多3次的c1-3烷基、被z5取代至多3次的c2-4烯基、被z5取代至多3次的c2-4炔基和选自以下的环:3-6元环烷基环、含有一个或两个选自n、o和s的杂原子作为环成员的4-6元杂环基环和含有至多4个选自n、o和s的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基环,其中所述3-6元环烷基环、4-6元杂环基环或5-6元杂芳基环任选地被1-2个z5取代;

l是c1-c4直链或支链亚烷基接头;

w是–or’、-nh2、-nrr’、-nr’coor、-nr’c(o)r’、-so2r、-so2nh2、-so2nrr’、-nr’so2r、或任选取代的c1-c3烷基、或选自以下的任选取代的环:3-6元环烷基、含有一个或两个n、o或s杂原子作为环成员的5-6元杂环基和含有至多4个选自n、o和s的杂原子作为环成员的5元杂芳基,

其中针对所述任选取代的c1-c3烷基和任选取代的环的所述任选的取代基是1-3个独立地选自以下的基团:c1-3烷基、氧代、卤素、c1-3烷氧基、oh、-so2r、-so2nr’r’、-sor、-s(=o)(=nr’)r、-nr’so2nr’r’、-nr’so2r、-nh2、-nr’r’、-or、-nr’coor、-c(o)nh2、-c(o)nrr’和coor’,

r在每次出现时独立地选自c1-4烷基、3-6元环烷基、苯基、含有至多4个选自n、o和s的杂原子作为环成员的5-6元杂芳基和含有一个或两个选自n、o和s的杂原子作为环成员的4-6元杂环基,

其中每个r任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代:c1-3烷基、氧代、cn、卤素、c1-3烷氧基、oh和c3-5环烷基;

r’在每次出现时独立地选自h和任选地被卤素、-oh或c1-2烷氧基取代的c1-4烷基;

或r和r’与其直接连接的氮原子一起可以形成4-6元环,所述4-6元环任选地含有另外的n、o或s作为环成员且任选地被一个或两个选自以下的基团取代:c1-2烷基、c1-2烷氧基、氧代和羟基;

y在每次出现时独立地选自卤素、c1-2烷基、c1-2卤代烷基和c1-2烷氧基;

每个z5在每次出现时独立地选自卤素、羟基、cn、c1-3烷氧基、c1-3烷基,

以及两个z5基团与其直接连接的碳原子一起可以形成3-5元环烷基环或4-6元杂环基环,所述4-6元杂环基环含有o、n或s作为环成员且任选地被至多两个选自氧代和c1-3烷基的基团取代;

与式(vi)化合物:

接触,其中cy是苯基、吡啶基、嘧啶基或5-8元环烷基,且cy任选地被至多3个选自以下的基团取代:卤素、cn、羟基、-n(r’)2、c3-6环烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷基和被z取代至多3次(0-3次)的c1-3烷基,其中所述被z取代至多3次的c1-3烷基中的两个当直接连接至同一碳原子时,可以与其所连接的所述碳一起形成被z取代至多3次的3-5元环烷基环;r1选自h和c1-3烷基;

r2选自h和c1-3烷基;

或者r1和r2与其连接的所述碳一起可以形成3-6元环烷基环;

z在每次出现时独立地选自卤素、羟基、cn、c1-3烷氧基、c1-3烷基和c3-5环烷基,

以及两个z基团与其直接连接的碳原子一起可以形成3-5元环烷基环或4-6元杂环,所述4-6元杂环含有o、n或s作为环成员且任选地被至多两个选自氧代和c1-3烷基的基团取代。

32.根据权利要求31所述的方法,其中所述离去基团选自卤素和酰基。

33.根据权利要求31或权利要求32所述的方法,其中所述酰基是–oc(o)-o-r*,其中r*表示c1-c6烷基,且任选地被至多3个卤素或c1-3烷氧基取代。

34.根据权利要求31所述的方法,其中所述式(v)化合物是式(vb)化合物:

其中r5是h或卤素;l是–ch2-;和w是被–so2r取代的环丙基,其中r如式(v)所定义。


技术总结
本发明提供了如本文所述的式(I)化合物以及药学上可接受的盐,含有所述化合物的药物组合物,以及使用这些化合物、盐和组合物用于治疗病毒感染(特别是由疱疹病毒引起的感染)的方法。

技术研发人员:C·贝克尔;李小林;路培超;N·S·拉贾帕克萨;D·C·图利;X·M·王;赵谦
受保护的技术使用者:诺华股份有限公司
技术研发日:2019.09.12
技术公布日:2021.06.18
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