本发明属于有机化学领域，具体涉及光学活性的n-(卤代丙基)氨基酸衍生物特别是(r)-n-(3-氯丙基)丙氨酸甲酯盐酸盐的制备方法。
背景技术：
光学活性的n-(卤代丙基)氨基酸衍生物用途广泛，可用于合成医药、农药等的中间体如光学活性的环状氨基酸。
关于光学活性的n-(卤代丙基)氨基酸衍生物的合成方法，j.am.chem.soc.，2003年，125卷，13012-13013页公开了使光学活性的氨基酸衍生物与卤代醇(如溴丙醇)反应，得到光学活性的n-(羟基丙基)氨基酸衍生物，通过引入保护基保护所得化合物的氮原子，然后，将羟基取代为卤原子。russianchemicalbulletin，internationaledition，2005年11月，54卷，2642-2647页公开了由溴代乙酸乙酯和3-氯丙胺盐酸盐合成外消旋体的n-(3-氯丙基)丙氨酸乙酯的方法，并进一步通过拆分得到其光学活性体。日本长濑产业株式会社2008年5月19日申请的专利cn101778815公开了以1-溴-3-氯丙烷为起始物质，和d-丙氨酸乙酯盐酸盐反应得到(r)-n-(3-氯丙基)丙氨酸乙酯的盐酸盐，收率72％。
但上述方法存在原料溴丙醇价格昂贵、需要拆分得到光学活性体、反应路线长、操作复杂等不足；而cn101778815所公开方法中，由于原料之一含有双卤素，毒性很大，且与d-丙氨酸乙酯盐酸盐的反应属于氨基的烷基化反应，存在原料反应不完亦或是双取代杂质过大的反应劣势，导致反应转化率与产品的选择性都不高，在纯化过程中杂质较难去除。结合现有技术存在的诸多不足，需要开发一种成本低廉、收率高且适宜工业化生产的n-(卤代丙基)氨基酸衍生物的制备方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种高效的光学活性的n-(卤代丙基)氨基酸衍生物的制备方法，具体地，提供一种(r)-n-(3-氯丙基)丙氨酸乙酯盐酸盐的制备方法。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案为：
第一方面，本发明提供了一种式(i)表示的光学活性的n-(卤代丙基)氨基酸衍生物的制备方法，包括将式(ii)表示的光学活性的丙氨酸酯类或其盐与式(iii)表示的卤代丙基磺酰酯衍生物反应得到，
其中，*表示手性中心；
x为卤素，优选x为氯；
r1、r2为直链或支链的c1-c6烷基，优选r1、r2均为甲基；
r为氟、c1-c4烷基或全氟取代c1-c4烷基、苯基或烷基取代苯基，优选地，r为c1-c4烷基或全氟取代c1-c4烷基、或烷基取代苯基，更优选地，r为甲基，三氟甲基，全氟取代丁基或对甲苯基，最优选地，r为全氟取代丁基。
式(ii)表示的光学活性的丙氨酸酯类的盐，没有特别限定，可以列举例如：盐酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等。优选使用光学活性的丙氨酸酯类的盐酸盐及甲苯磺酸盐，更优选使用光学活性的丙氨酸甲酯的盐酸盐。另外，式(ii)表示的光学活性的丙氨酸酯类的盐可以是l体和d体中的任一种；优选d-丙氨酸酯类，更优选为d-丙氨酸酯的盐酸盐。
优选地，式(ii)表示的光学活性的丙氨酸酯类或其盐与式(iii)表示的卤代丙基磺酰酯衍生物在有机溶剂中、碱存在下反应得到式(i)表示的光学活性的n-(卤代丙基)氨基酸衍生物。
有机溶剂优选乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃，乙酸乙酯等溶剂中的一种，或任意两种及以上混合；更优选为乙腈，二氯甲烷，乙酸乙酯；最优选为乙腈。碱可为无机碱或有机碱，无机碱优选碳酸钾，碳酸钠，碳酸钙，氢氧化钠，氢氧化钾；有机碱优选三乙胺，二异丙基乙胺，dbu。
反应温度优选-20℃～150℃，更优选20-60℃。
第二方面，本发明提供了式(iii)表示的卤代丙基磺酰酯衍生物的制备方法，
其中，x为卤素，优选氯；r为氟、c1-c4烷基或全氟取代c1-c4烷基、苯基或烷基取代苯基。
当r为氟、c1-c4烷基或全氟取代c2-c4烷基、苯基或烷基取代苯基时，式(iiia)表示的卤代丙基磺酰酯衍生物由式(iv)表示的3-卤代丙醇和式(v)表示的卤代磺酰衍生物反应得到，
其中，x、x’为卤素，r’为氟、c1-c4烷基或全氟取代c2-c4烷基、苯基或烷基取代苯基。
优选地，r’为氟或全氟取代c2-c4烷基的(iiia’)表示的卤代丙基磺酰酯衍生物的制备方法如下：
r”为氟或全氟取代c2-c4烷基，优选r”为氟或全氟取代丁基，更优选r”为全氟取代丁基。最优选地，氯代全氟丁基磺酰丙烷的制备方法如下：
或者，优选r’为c1-c4烷基、苯基或烷基取代苯基的(iiia”)表示的卤代丙基磺酰酯衍生物的制备方法如下：
r”’为c1-c4烷基、苯基或烷基取代苯基，优选r”’为甲基、对甲苯基。最优选地，3-氯丙基甲磺酸酯的制备方法如下：
当r为全氟取代甲基即三氟甲基，式(iiib)表示的卤代丙基磺酰酯衍生物由式(iv)表示的3-卤代丙醇和式(vi)表示的三氟甲磺酰酐反应得到，
其中，x为卤素，优选氯。
第三方面，本发明提供了一种一锅法制备式(i)表示的光学活性的n-(卤代丙基)氨基酸衍生物的方法，其特征在于，由式(iv)表示的3-卤代丙醇、式(v)表示的卤代磺酰衍生物与式(ii)表示的光学活性的丙氨酸酯类或其盐一锅法制备得到，
其中，*表示手性中心；x、x’为卤素，优选氯；r1、r2为直链或支链的c1-c6烷基，优选r1、r2均为甲基；r’为氟、c1-c4烷基或全氟取代c2-c4烷基、苯基或烷基取代苯基，优选r’为c1-c4烷基、全氟取代c2-c4烷基、烷基取代苯基，更优选r’为甲基、全氟取代丁基、对甲苯基，最优选r’为全氟取代丁基。
通常，反应在有机溶剂中且在碱存在下进行。有机溶剂优选乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃，乙酸乙酯等溶剂中的一种，或任意两种及以上混合；更优选乙腈，二氯甲烷，乙酸乙酯；最优选乙腈。碱可为无机碱或有机碱，无机碱优选碳酸钾，碳酸钠，碳酸钙，氢氧化钠，氢氧化钾中的一种；有机碱优选三乙胺，二异丙基乙胺，dbu。
反应温度优选-20℃～150℃，更优选20-60℃。
优选地，本发明提供了一种式(ia)表示的(r)-n-(3-氯丙基)丙氨酸甲酯或其盐的制备方法，由3-氯丙醇、磺酰氯衍生物(va)和式(iia)表示的d-丙氨酸甲酯或其盐一锅法制备得到，
其中，ra为对甲苯基或甲基。
更优选地，本发明提供了一种式(ia)表示的(r)-n-(3-氯丙基)丙氨酸甲酯或其盐的制备方法，由3-氯丙醇、全氟丁基磺酰氟和式(iia)表示的d-丙氨酸甲酯或其盐一锅法制备得到，
同时，本发明提供了由3-氯丙基三氟甲磺酸酯和式(iia)表示的d-丙氨酸甲酯或其盐反应得到式(ia)表示的(r)-n-(3-氯丙基)丙氨酸甲酯或其盐的制备方法，
本发明的优势在于：
涉及的原料简单易得，均为国内商业化可购买的基础原料；试剂磺酰氟价格低廉；试剂全氟丁基磺酰氟反应后最终的副产是全氟丁基磺酸盐，容易提纯且回收率高，工业用途需求广；反应单耗成本低廉，反应条件温和，未涉及苛刻操作，适合工业化生产。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的光学活性的n-(卤代丙基)氨基酸衍生物特别是(r)-n-(3-氯丙基)丙氨酸乙酯盐酸盐的制备方法进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：氯代全氟丁基磺酰丙烷的制备
在反应瓶中加入9.4g3-氯丙醇，36ml二氯甲烷，11.1g三乙胺，混合搅拌；反应液冷却至0-5℃，搅拌下滴加33.2g全氟丁基磺酰氟，滴毕，保温至反应结束；反应体系中，加入冰水146ml，用氢氧化钠将ph调节至7-8，搅拌分层；水层用18ml二氯甲烷反萃，合并有机层，减压浓缩至干得35g氯代全氟丁基磺酰丙烷。
实施例2：3-氯丙基甲磺酸酯的制备
在反应瓶中加入9.4g3-氯丙醇，36ml二氯甲烷，11.1g三乙胺，混合搅拌；反应液冷却至0-5℃，搅拌下滴加12.5g甲磺酰氯，滴毕，保温至反应结束；反应体系中，加入冰水146ml，用氢氧化钠将ph调节至7-8，搅拌分层；水层用18ml二氯甲烷反萃，合并有机层，减压浓缩至干得16g3-氯丙基甲磺酸酯。
实施例3：(r)-n-(3-氯丙基)丙氨酸甲酯盐酸盐的制备
反应瓶中加入实例1中35g氯代全氟丁基磺酰丙烷，105ml乙腈，13.9gd-丙氨酸甲酯盐酸盐，分批加入10.1g三乙胺，升温至40-45℃，保温反应过夜；反应结束，反应体系中加入400ml水，210ml乙酸乙酯，用氢氧化钠将ph调节至7-8，搅拌分层；水层用105ml乙酸乙酯反萃，合并有机层；将有机层通入hcl气体，通毕，抽滤，得到16g固体，63.4％收率，gc纯度96.8％。
实施例4：(r)-n-(3-氯丙基)丙氨酸甲酯盐酸盐的制备
在反应瓶中加入18.8g3-氯丙醇，144ml乙腈，22.2g三乙胺，混合搅拌；反应液冷却至0-5℃，搅拌下滴加66.4g全氟丁基磺酰氟，滴毕，保温至反应结束；反应液不做分离，直接加入27.8gd-丙氨酸甲酯盐酸盐，分批加入20.2g三乙胺，升温至40-45℃，保温反应过夜；反应结束，反应体系中加入700ml水，420ml乙酸乙酯，用氢氧化钠将ph调节至7-8，搅拌分层；水层用210ml乙酸乙酯反萃，合并有机层；将有机层通入hcl气体，通毕，抽滤，得到29g固体，67.0％收率，gc纯度96.1％。
实施例5：(r)-n-(3-氯丙基)丙氨酸甲酯盐酸盐的制备
在反应瓶中加入9.4g3-氯丙醇，72ml乙腈，混合搅拌；反应液冷却至0-5℃，搅拌下滴加21g对甲苯磺酰氯，滴毕，保温至反应结束；往反应液中依次加入d-丙氨酸甲酯盐酸盐，10.1g三乙胺，升温至20-30℃，保温反应过夜；反应结束，反应体系中加入400ml水，210ml乙酸乙酯，用氢氧化钠将ph调节至7-8，搅拌分层；水层用105ml乙酸乙酯反萃，合并有机层；将有机层通入hcl气体，通毕，抽滤，得到12.1g固体，收率55.9％，gc纯度95.1％。
实施例6：(r)-n-(3-氯丙基)丙氨酸甲酯盐酸盐的制备
在反应瓶中加入4.7g3-氯丙醇，20ml二氯甲烷，5.5g三乙胺，混合搅拌；反应液冷却至0-5℃，搅拌下通入6.1g磺酰氟，滴毕，保温至反应结束；反应液不做分离，直接加入6.9gd-丙氨酸甲酯盐酸盐，分批加入5.1g三乙胺，升温至30-35℃，保温反应过夜；反应结束，反应体系中加入25ml水，用氢氧化钠将ph调节至7-8，搅拌分层；水层用12ml二氯甲烷反萃，合并有机层；将有机层通入hcl气体，通毕，抽滤，得到5.25g固体，收率48.5％，gc纯度92.3％。
实施例7：(r)-n-(3-氯丙基)丙氨酸甲酯盐酸盐的制备
在反应瓶中加入9.4g3-氯丙醇，36ml二氯甲烷，混合搅拌；反应液冷却至0-5℃，搅拌下滴加31g三氟甲磺酸酐，滴毕，保温至反应结束；加入冰水146ml，搅拌分层；水层用18ml二氯甲烷反萃，合并有机层，减压浓缩至干得21.5g3-氯丙基三氟甲磺酸酯。往残留液中，依次加入72ml乙腈，d-丙氨酸甲酯盐酸盐，分批加入10.1g三乙胺，升温至20-35℃，保温反应过夜；反应结束，反应体系中加入400ml水，210ml乙酸乙酯，用氢氧化钠将ph调节至7-8，搅拌分层；水层用105ml乙酸乙酯反萃，合并有机层；将有机层通入hcl气体，通毕，抽滤，得到16g固体，收率74％，纯度97.3％。