本申请是申请号为201580013752.4，申请日为2015年1月12日，发明名称为“作为irak4抑制剂的二环杂环衍生物”的发明专利申请的分案申请。本申请要求保护2014年1月13日提交的印度临时申请158/che/2014和2014年6月20提交的3000/che/2014的权益，其引入本文中作为参考。本发明涉及可用于治疗与白介素-1受体相关激酶(irak)相关的癌症和炎性疾病的化合物，更特别是调节irak-4功能的化合物。本发明还提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和在治疗与irak-4相关的疾病中使用所述组合物的方法。
背景技术：
：白介素-1(il-1)受体相关激酶-4(irak-4)为在通过toll/il-1受体(tir)进行的信号传导中起到关键作用的丝氨酸/苏氨酸激酶。各种各样的irak酶在通过白介素-1受体(il-1r)和toll-样受体(tlr)介导的信号传导途径中为关键组分(janssens,s,etal.mol.cell.11,2003,293–302)。在哺乳动物irak家族中存在四个成员：irak-1、irak-2、irak-m和irak-4。这些蛋白质的特征在于介导与myd88-家族衔接蛋白质相互作用的典型的n-端死亡结构域和位于中心的激酶结构域。irak蛋白质和myd88已经示出在传导信号而非源自il-1r受体的那些，包括由il-18受体(kanakaraj等人.j.exp.med.189(7):1999,1129-38)和lps受体(yang等人,j.immunol.163,1999,639-643)的活化触发的信号，中起作用。在哺乳动物irak家族的四个成员中，认为irak-4是“主要irak”。在过度表达的条件下，全部irak都能够介导核因子-kb(nf-kb)的活化和应激诱导的丝裂原活化蛋白质激酶(mapk)-信号级联放大。然而，已经示出只有irak-1和irak-4具有活性激酶活性。尽管irak-1激酶活性在il-1-诱导的nf-kb活化中对于其功能不是必要的(kanakaraj等人,j.exp.med.187(12),1998,2073–2079)和(xiaoxiali等人.mol.cell.biol.19(7),1999,4643–4652)，但对于信号传导，irak-4需要其激酶活性(lis等人.proc.natl.acad.sci.usa99(8),2002,5567–5572)和(lye,e等人,j.biol.chem.279(39);2004,40653-8)。考虑到irak4在toll-样/il-1r信号传导和免疫学保护中的中心作用，irak4抑制剂被视为在炎性疾病、败血症和自身免疫障碍中的有价值疗法(wietekc等人,mol.interv.2:2002,212–215)。缺少irak-4的小鼠是能活的并且示出响应il-1、il-18或lps的炎性细胞活素产生的完全消除(suzuki等人.nature,416(6882),2002,750-756)。类似地，缺少irak-4的人类患者是严重免疫功能不全的并且对于这些细胞活素并不响应(medvedev等人.j.exp.med.,198(4),2003,521-531和picard等人.science299(5615),2003,2076-2079)。含有非活性irak4的敲入小鼠对于脂多糖-和cpg-诱导的休克是完全耐受的(kimtw等人.jexpmed204:2007,1025-36)和(kawagoet,等人.jexpmed204(5):2007,1013-1024)并且证实irak4激酶活性在响应tlr配体中对于细胞活素产生、mapk的活化和nf-κb调节的基因的诱导是必要的(koziczak-holbrom等人.jbiolchem;282(18):2007;13552-13560)。由于在浸润性炎性细胞到cns中的减少和降低的抗原特异性cd4+t-细胞介导的il-17产生，irak4激酶(irak4ki)在小鼠中的失活导致对eae的耐受(kirka等人.thejournalofimmunology,183(1),2009,568-577)。晶体结构示出irak-4含有丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶的特性结构特征以及另外的新颖属性，包括独特的酪氨酸卡口残基(gatekeeperresidue)。irak-4的结构分析示出与激酶家族的潜在类似度；夹在双叶排列之间的atp-结合分裂。n-端叶主要由扭曲五链反平行β折叠和一个α-螺旋构成并且较大的c-端叶主要为α-螺旋。然而，该结构表明irak-4激酶的几个独特特征，包括在n-端叶中来自n-端伸展的另外的α-螺旋、螺旋线α-d和α-e之间的较长的环和显著移动的螺旋αg以及其邻接环。在irak-4中的atp-结合位点在后面没有深袋(pocket)，但具有特征性前袋。该独特形状的结合袋为设计irak-4抑制剂提供良好的机会。irak-4激酶抑制剂的发展已经产生几个新类型的蛋白质结合子，包括噻唑和吡啶酰胺(georgembuckley等人.bioorg.med.chem.lett.,18(11),2008,3211-3214)、氨基苯并咪唑类(powersjp等人.bioorg.med.chem.lett.,16(11),2006,2842-2845)、咪唑并[1,2-a]吡啶类(buckleygm等人.bioorg.med.chem.lett.18(11),2008,3656-3660)和(buckleyg等人.bioorg.med.chem.lett.18(11),2008,3291-3295)、咪唑并[1,2-b]哒嗪类和苯并咪唑-吲唑类(wo2008030579;wo2008030584)。显然地，它们全部仍然处于早期临床前阶段。尽管存在对不同激酶抑制剂的各种公开内容，但随着受激酶介导疾病影响的患者数量增加，能够更有效治疗此类疾病的较新药物尚未满足要求。对于包括多激酶抑制剂的较新的激酶抑制剂仍然有需要，其由于在各种激酶活性中的变化和具有较宽作用，可以进一步用于治疗病症。它们也可以单独地或与本领域技术人员熟知的蛋白质激酶化合物组合用作治疗病症的其他治疗方案的一部分。技术实现要素：本文中的一个目的是提供作为激酶抑制剂，特别是irak4抑制剂的式(i)的二环杂环化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。另一目的是提供包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体和至少一种药学上可接受的赋形剂例如药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。另一目的是提供式(i)的二环杂环衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体用于治疗或预防疾病或病症的用途，特别是它们在其中有利于抑制激酶，更特别是irak4酶的疾病或病症中的用途。具体实施方式在根据本发明的一个方面，其包括式(i)的二环杂环衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中，x1和x3独立地为ch或n；x2为cr2或n；条件是x1、x2或x3中的一个并且不多于一个为n；a为o或s；y为-ch2-或o；环z为芳基或杂环基；r1，在每次出现时，独立地为卤素或任选取代的杂环基；其中取代基为烷基、烷氧基、氨基烷基、卤素、羟基、羟基烷基、或-nrarb；r2为氢、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或-nrarb；其中取代基为烷基、氨基、卤素或羟基；r3，在每次出现时，为烷基或羟基；ra和rb独立地为氢、烷基、酰基或杂环基；‘m’和‘n’独立地为0、1或2；‘p’为0或1。在另一方面，本发明提供包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体和至少一种药学上可接受的赋形剂例如药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。在另一方面，本发明涉及式(i)化合物的制备。在本发明的另一方面，其提供式(i)的二环杂环基衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体用于治疗和防止由irak4酶介导的疾病或病症的用途。更具体地，本发明涉及式(i)的二环杂环基衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体包括其全部比率的混合物通过抑制irak或irak4或其他相关激酶作为药物的用途。本发明的式(i)的二环杂环衍生物具有可用于以下疾病和/或病症范围的抑制irak或irak4或其他相关激酶的治疗作用，所述疾病和/或病症包括但不限于癌症、变应性疾病和/或病症、自身免疫性疾病和/或病症、与炎性和疼痛相关的炎性疾病和/或病症和/或病况、增生疾病、造血疾病、血液学恶性肿瘤、骨病、纤维化疾病和/或病症、代谢障碍、肌肉疾病和/或病症、呼吸道疾病和/或病症、肺部疾病和/或病症、遗传发育疾病和/或、神经病学和神经退行性疾病和/或病症、慢性炎性脱髓鞘神经病、心血管、脉管或心脏疾病和/或病症、眼/眼科疾病和/或病症、伤口修复、感染和病毒性疾病。因此，一种或多种激酶的抑制具有多重治疗适应症。发明详述除非另外定义，否则本文中使用的全部技术和科学术语具有与本文中主题所属领域技术人员通常理解的相同的含义。如说明书和所附权利要求书中所使用的，除非进行相反叙述，否则以下术语具有指定的含义从而帮助理解本发明。单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物，除非上下文进行另外清楚指示。如本文中使用的，术语“任选的”或“任选地”是指后文所述的事件或情况可以发生或可以不发生并且描述的内容包括其中事件或情况发生的实例以及其中没有发生的实例。例如，“任选取代的烷基”是指“烷基”可以被取代以及其中烷基未被取代。理解为一个本领域普通技术人员能够选择本发明的化合物上的取代基和取代形式从而获得能够通过本领域已知技术以及下文所述的那些方法从容易获得的起始原料容易合成的化学稳定的化合物。如果取代基其本身被多于一个基团取代，则理解为这些多个基团可以在同一碳或在不同的碳上，只要获得稳定的结构。本文中使用的术语“任选取代的”是指在给定的结构中一至六个氢被指定取代基取代，所述指定取代基包括但不限于：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂环基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、羟基、羟基烷基、环烷基、芳基、杂环的和脂族的。理解为取代基可以被进一步取代。本文中所使用的术语“烷基”是指饱和脂族基团，包括但不限于c1-c10直链烷基或c1-c10支链烷基。优选地，“烷基”是指c1-c6直链烷基或c1-c6支链烷基。最优选地，“烷基”是指c1-c4直链烷基或c1-c4支链烷基。“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基或4-辛基等。“烷基”可以为任选取代的。术语“酰基”是指基团r-co-，其中r是上文定义的烷基。‘酰基’的实例为，但不限于ch3co-、ch3ch2co-、ch3ch2ch2co-或(ch3)2chco-。本文中所使用的术语“烷氧基”是指键合至与核心结构连接的氧原子的直链或支链的饱和脂族c1-c10烃基。优选地，烷氧基具有一至六个碳原子。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、3-甲基丁氧基等。本文中所使用的术语“卤代烷基”是指被一或多个卤素取代的烷基（如上定义的）。单卤代烷基，例如，可以具有氯、溴、碘或氟原子。二卤代和多卤代烷基可以具有两个或多个同样的或不同的卤素原子。卤代烷基的实例包括但不限于氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、二氯乙基、二氯丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基等。本文中所使用的术语“卤代烷氧基”是指其中烷氧基的一个或多个氢原子被一个或多个卤素取代的基团。“卤代烷氧基”的代表实例包括但不限于二氟甲氧基(-ochf2)、三氟甲氧基(-ocf3)或三氟乙氧基(-och2cf3)。本文中所使用的术语“芳基”，单独地或与其他的一个或多个术语组合，是指含有一个或两个环的碳环芳族体系，其中此类环可以是稠合的。术语“稠合”是指第二个环通过与第一个环共同具有两个相邻原子而连接或形成。术语“稠合”等同于术语“缩合”。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、茚满基等。除非另外指明，否则本文中所述的全部芳基都可以被取代或未被取代。本文中所使用的“氨基”是指–nh2。本文中所使用的“烷基氨基”是指其中氨基的一个氢原子被烷基取代的氨基。本文中所使用的“芳基氨基”是指其中一个氢原子被芳基取代的氨基。本文中所使用的“烷基氨基烷基”是指被如上定义的“烷基氨基”取代的烷基。本文中所使用的“芳基氨基烷基”是指被烷基取代的如上定义芳基氨基。本文中所使用的“硝基”是指–no2。本文中所使用的“烷基氨基”或“环烷基氨基”是指–n-基团，其中所述基团的氮原子分别连接至烷基或环烷基。“烷基氨基”和“环烷基氨基”的代表性实例包括但不限于-nhch3和-nh-环丙基。氨基可以任选被一个或多个合适的基团取代。“氨基烷基”是指其中一个或多个烷基的氢原子已经被如上定义的氨基取代的如上定义的烷基。氨基烷基的代表性实例包括但不限于-ch2nh2、-ch2ch2nh2、-ch(ch3)nh2、-ch2ch(ch3)nh2。氨基烷基可以未被取代或被一个或多个适当的基团取代。本文中所使用的术语“环烷基”，单独地或与其他的一个或多个术语组合，是指c3-c10饱和环烃环。环烷基可以为单环，其典型地含有3至7个碳环原子。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。或者，环烷基可以为多环的或含有多于一个环。多环环烷基的实例包括桥联、稠合和螺环碳环基。本文中所使用的术语“氰基”是指-cn。本文中所使用的术语“羟基”（“hydroxy”或“hydroxyl”）是指-oh。本文中所使用的术语“羟基烷基”（“hydroxyalkyl”或“hydroxylalkyl”）是指被一个或多个羟基取代的烷基，其中烷基如上定义。“羟基烷基”的实例包括但不限于羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、丙-2-醇等。本文中所使用的术语“卤代”或“卤素”，单独地或与其他的一个或多个术语组合，是指氟、氯、溴或碘。本文中所使用的术语“杂环基”包括“杂环烷基”和“杂芳基”的定义。术语“杂环烷基”是指具有至少一个杂原子或杂基团的3至15个成员的非芳族的饱和或部分饱和的单环或多环环系，所述杂原子或杂基团选自o、n、s、s(o)、s(o)2、nh或c(o)，其余的环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。“杂环烷基”的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、咪唑烷基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-二氧杂环己烷基、二氧化硫代吗啉基、氧杂哌嗪基、氧杂哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢吡喃基、吲哚啉基、吲哚啉基甲基、氮杂环庚烷基、2-氮杂-二环[2.2.2]辛烷基、吖辛因基、色满基、呫吨基和其n-氧化物。杂环烷基取代基的连接可以通过碳原子或杂原子进行。杂环烷基可以任选通过一个或多个前述基团被一个或多个合适的基团取代。优选地，“杂环烷基”是指4-至7-元环，选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、咪唑烷基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-二氧杂环己烷基、氮杂环庚烷基和其n-氧化物。更优选地，“杂环烷基”包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或氮杂环庚烷基。全部的杂环烷基都任选被一个或多个前述基团取代。术语“杂芳基”是指含有5至20个环原子，适当地5至10个还原子的芳族杂环环系，其可以为稠合在一起或共价键连接的单环（单环）或多环（二环、三环或多环）。优选地，“杂芳基”为5-至6-元环。该环可以含有1至4个选自n、o和s的杂原子，其中n或s原子被任选氧化，或n原子被任选季化。杂芳基的任何合适的环位置都可以共价连接至定义的化学结构。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噌啉基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1h-四唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基；苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三嗪基、酞嗪基、噻蒽、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、9h-咔唑基、α-咔啉基、吲嗪基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、嘌呤基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、苯并三唑基、benzotriadiazolyl、咔唑基、二苯并噻吩基、吖啶基等。优选地，“杂芳基”是指5-至6-元环，选自呋喃基、噻吩、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噌啉基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1h-四唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。更优选地，吡唑基、吡啶基、噁唑基和呋喃基。全部杂芳基都任选被一个或多个前述基团取代。本文中所使用的术语“包括”和其他形式，例如“包括”、“包含”和“含有”不受限。短语“药学上可接受的”是指生理学上可容忍的并且当给予哺乳动物时通常不产生变应性或类似不良反应（包括但不限于反胃或头晕）的化合物或组合物。术语“药学上可接受的盐”是指通过本发明化合物与适当的酸或碱反应获得的产物。本发明化合物的药学上可接受的盐包括源自合适的无机碱的那些，例如li、na、k、ca、mg、fe、cu、al、zn和mn盐；药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸形成的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、gentisinate、延胡索酸盐、葡糖酸盐、glucaronate、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、4-甲基苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。本发明的某些化合物（式(i)化合物）可以与各种有机碱形成药学上可接受的盐，所述有机碱例如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺或二甲双胍。合适的碱盐包括但不限于铝、钙、锂、镁、钾、钠或锌盐。本文中所使用的术语“立体异构体”为用于各式(i)化合物的只是它们的原子在空间取向不同的全部异构体的术语。术语“立体异构体”包括式(i)化合物的镜像异构体（对映异构体）、式(i)化合物的镜像异构体的混合物（外消旋体、外消旋混合物）、式(i)化合物的几何（顺式/反式或e/z,r/s）异构体和具有多于一个彼此并非镜像的手性中心的式(i)的化合物的异构体（非对映异构体）。本文中所使用的术语“组合物”意在包括以特定量包含特定成分的产品，以及直接或间接以特定量从特定成分的组合获得的产品。本文中所使用的术语“药物组合物”是指含有治疗有效量的至少一种式(i)化合物或其药学上可接受的盐；和常规的药学上可接受的载体的组合物。本发明的药物组合物可以例如以片剂、包衣片剂、丸剂、胶囊剂、粒剂或酏剂形式口服给药。给药，然而，也可以直肠给药，例如以栓剂的形式，或肠胃外，例如静脉内地、肌肉内、或皮下地，以可注射无菌溶液或混悬液形式，或局部地，例如以软膏或油膏形式，或经皮，以贴剂形式，或以其他方式，例如以气溶胶或鼻用喷雾的形式。药物组合物通常含有约1重量%至99重量%，例如约5重量%至75重量%，或约10重量%至约30重量%的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。药物组合物中的式(i)化合物或其药学上可接受的盐的量的范围可以为约1mg至约1000mg或约2.5mg至约500mg或约5mg至约250mg或以落入1mg至1000mg的较宽范围或高于或低于上述范围的任何范围。本文中所使用的术语“药学上可接受的载体”是指任何标准药物载体，例如磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳剂{例如油/水或水/油乳剂}和各种类型的润湿剂。所述组合物还可以包括稳定剂和防腐剂。载体、稳定剂和辅助剂的实例在文献例如martin,remington'spharmaceuticalsciences,第15版,mackpubl.co.,easton,pa[1975]中述及。术语“治疗”（“treatment”/”treating”）是指哺乳动物中疾病的任何治疗，包括：(a)抑制疾病，即减慢或抑制临床症状的发展；和/或(b)减轻疾病，即导致临床症状的恢复和/或(c)缓解或消除疾病和/或其伴随的症状。本文中所使用的术语“预防”（“prevent”,“preventing”和“prevention”）是指预防疾病和/或其伴随的症状的发生或阻止对象得病的方法。本文中所使用的“预防”还包括延迟疾病和/或其伴随的症状的发生并降低对象得病的风险。本文中所使用的术语“对象”是指动物，优选哺乳动物，最优选人类。本文中所使用的术语“治疗有效量”是指式(i)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的量；或在特别是患有由激酶，特别是irak或irak4酶介导的疾病或病症的患者中有效产生期望的治疗响应的包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的组合物。具体地，术语“治疗有效量”包括当给药时诱导待治疗的疾病或病症中的阳性改变或足以防止对象中治疗的疾病或病症的一个或多个症状发展或在某些程度上减轻对象中治疗的疾病或病症的一个或多个症状的式(i)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的量。关于化合物的治疗量，用于治疗对象的化合物的量足够低以在也可以考虑的合理医学判断的范围内避免过度或严重副作用。治疗有效量的化合物或组合物随着治疗的特定病况、治疗或预防的病况的严重度、治疗的持续时间、同时疗法的性质、终端用户的年龄和身体状况、所使用的特定化合物或组合物、和所使用的特定药学上可接受的载体而变化。在一个实施方案中，本发明提供式(i)化合物；或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中，x1和x3独立地为ch或n；x2为cr2或n；条件是x1、x2或x3中的一个并且不多于一个为n;a为o或s;y为-ch2-或o;环z为芳基或杂环基；r1，在每次出现时，独立地为卤素或任选取代的杂环基；其中取代基为烷基、烷氧基、氨基烷基、卤素、羟基、羟基烷基或-nrarb；r2为氢、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或-nrarb；其中取代基为烷基、氨基、卤素或羟基；r3，在每次出现时，为烷基或羟基；ra和rb独立地为氢、烷基、酰基或杂环基；‘m’和‘n’独立地为0、1或2；‘p’为0或1。在一个实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中基团为其中r2如式(i)的化合物中定义。在另一实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中环z为芳基或5-或6-元杂环基。在另一实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中环z为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1h-四唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、氧杂环丁烷基、咪唑烷基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-二氧杂环己烷基、二氧化硫代吗啉基、氧杂哌嗪基、氧杂哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基或二氢吡喃基；其每个任选被烷基、烷氧基、卤素、羟基、羟基烷基或-nrarb取代；ra和rb独立地为氢、烷基或酰基。在另一实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中环z为苯基、噁唑基、呋喃基、噻吩基或吡啶基；其每个任选被一个或多个r1取代。在另一实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中为其中r3和‘m’在式(i)化合物中定义。在另一实施方案中，式(i)化合物为式(ia)化合物：或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中，a、y、r1、r2、r3、‘m’、‘p’和‘n’与式(i)化合物中定义的相同。在另一实施方案中，式(i)化合物为式(ib)化合物：或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中，a、y、r1、r2和‘n’与式(i)化合物中定义的相同。在另一实施方案中，式(i)化合物是式(ic)化合物：或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中，a、y、r1、r2、r3和‘n’与式(i)化合物定义相同。下文的实施方案为本发明的示例说明并且并非意在限定权利要求至示例的具体实施方案。根据一个实施方案，具体提供了式(i)或(ia)或(ib)或(ic)化合物，其中y为o或ch2。根据一个实施方案，具体提供了式(i)化合物，其中r1为任选取代的杂环基；其中取代基为烷基、烷氧基、氨基烷基、卤素、羟基、羟基烷基或-nrarb；ra和rb独立地为氢、烷基或酰基。根据一个实施方案，具体提供了式(i)化合物，其中r1为吡啶基、吡唑基、吡咯烷基或哌啶基；其各自任选被烷基、烷氧基、卤素、羟基、羟基烷基或-nrarb取代；ra和rb独立地为氢或酰基。根据一个实施方案，具体提供了式(i)化合物，其中r2为氢。根据一个实施方案，具体提供了式(i)化合物，其中r2为任选取代的环烷基。根据一个实施方案，具体提供了式(i)化合物，其中r2为环丙基。根据一个实施方案，具体提供了式(i)化合物，其中r2为任选取代的杂环基；其中取代基为烷基、氨基、卤素或羟基。根据一个实施方案，具体提供了式(i)化合物，其中r2为哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡唑基、呋喃基、吡啶基、氮杂环庚烷基或氮杂二环[3.2.1]辛烷基；其中取代基为烷基、氨基、卤素或羟基。根据一个实施方案，具体提供了式(i)化合物，其中r2为任选取代的芳基；其中取代基为卤素。根据一个实施方案，具体提供了式(i)化合物，其中r2为任选取代的苯基；其中取代基为氟。根据一个实施方案，具体提供了式(i)化合物，其中r2为-nrarb；其中ra和rb独立地为氢或杂环基。根据一个实施方案，具体提供了式(i)化合物，其中r2为-nrarb；其中ra和rb独立地为氢或吡咯烷基。根据一个实施方案，具体提供了式(ia)化合物，其中a为o或s；y为-ch2-或o；r1为卤素、吡啶基、吡唑基、吡咯烷基，其每个任选被烷基、烷氧基、卤素、羟基、羟基烷基或-nrarb取代；r2为氢、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或-nrarb；其中取代基为烷基、氨基、卤素或羟基；ra和rb独立地为氢或烷基。根据一个实施方案，具体提供了式(ib)化合物，其中a为o或s；y为-ch2-或o；r1为吡啶基、吡唑基、吡咯烷基；其每个任选被烷基、羟基、羟基烷基或-nrarb取代；ra和rb独立地为氢；r2为氢、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或-nrarb；其中取代基为烷基、氨基、卤素或羟基；ra和rb独立地为氢、烷基、酰基或杂环基。根据一个实施方案，具体提供了式(ia)、(ib)和(ic)的化合物，其中‘n’为0、1或2。根据一个实施方案，具体提供了式(ia)和(ib)的化合物，其中‘p’为0或1。根据一个实施方案，具体提供了式(ia)和(ib)的化合物，其中‘m’为0或2。在另一实施方案中，本发明涉及用于制备式(i)的二环杂环基衍生物的方法。在另一实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含至少一种式(i)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体和药学上可接受的载体或赋形剂。在其他实施方案中，本发明提供治疗对象中irak4介导的病症或疾病或病况的方法，包括给予治疗有效量的式(i)化合物。在其他实施方案中，irak4-介导的病症或疾病或病况选自癌症、炎性病症、自身免疫性疾病、代谢障碍、遗传障碍、激素相关疾病、免疫缺陷疾病、与细胞死亡相关的病况、破坏性骨病、凝血酶诱导的血小板聚集、肝病和心血管障碍。在其他实施方案中，所述癌症选自实体瘤、良性或恶性肿瘤、脑、肾脏、肝脏、胃、阴道、卵巢、胃肿瘤、乳腺、膀胱、结肠、前列腺、胰腺、肺部、宫颈、睾丸、皮肤、骨或甲状腺的癌症；肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、头颈瘤、表皮增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、鳞状细胞癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金病和非霍奇金病、乳腺癌、滤泡性癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤；选自以下的恶性血液病：白血病、弥漫性大b-细胞淋巴瘤(dlbcl)、活化b-细胞样dlbcl、慢性淋巴细胞白血病(cll)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、急性淋巴细胞性白血病、b-细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤(lymphoplasmacyticlymphoma)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(wm)、脾脏边缘区淋巴瘤、血管内大b-细胞淋巴瘤、浆细胞瘤和多发性骨髓瘤。在其他实施方案中，炎性病症选自眼变态反应性、结膜炎、干燥性角结膜炎、春季结膜炎、过敏性鼻炎、自身免疫性造血系统病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血症和特发性血小板减少症)、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦氏肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动型肝炎、重症肌无力、斯-琼氏综合症、特发性脂肪泻、自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、肠道易激综合症、乳糜泻、牙周炎、透明膜病、肾病、肾小球病、酒精性肝病、多发性硬化、内分泌性眼病、格雷夫斯病、肉状瘤病、牙槽炎、慢性过敏性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、斯耶格伦氏综合症、间质性肺部纤维化、银屑病性关节炎、全身性幼年特发性关节炎、肾炎、血管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、血管球性肾炎(例如包括特发性肾病综合症或微小病变肾病)、慢性肉芽肿性疾病、子宫内膜异位、钩端螺旋体病肾病、青光眼、视网膜疾病、头痛、疼痛、复杂的局部疼痛综合症、心脏肥厚、肌肉萎缩、分解代谢障碍、肥胖、胎儿生长迟缓、血胆脂醇过多、心脏病、慢性心力衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、贝切特氏病、色素失调症、佩吉特氏病、胰腺炎、遗传性周期性发热综合症、哮喘、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、嗜伊红血球过多、超敏反应、过敏性反应、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、鼻窦炎、眼变态反应性、二氧化硅诱导的疾病、慢性阻塞性肺病(copd)、囊胞性纤维症、酸诱导的肺损伤、肺动脉高血压、多神经病、白内障、与全身性硬化相关的肌肉炎症、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、爱迪生氏病、扁平苔藓、阑尾炎、特应性皮炎、哮喘、过敏症、睑炎、细支气管炎、支气管炎、粘液囊炎、子宫颈炎、胆道炎、胆囊炎、慢性移植排斥、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、幼年型类风湿性关节炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、亨-舍二氏紫癜、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白a肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局部性肺炎(pneumonitis)、急性肺炎(pneumonia)、多肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、溃疡性结肠炎、血管炎、外阴炎、斑秃、多形性红斑、胞疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、类风湿性关节炎、冷吡啉相关的周期综合症(caps)和骨关节炎。在其他实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，用于治疗癌症、炎性病症、自身免疫性疾病、代谢障碍、遗传障碍、激素相关疾病、免疫缺陷疾病、与细胞死亡相关的病况、破坏性骨病、凝血酶诱导的血小板聚集、肝病和心血管障碍。在其他实施方案中，本发明涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癌症、炎性病症、自身免疫性疾病、代谢障碍、遗传障碍、激素相关疾病、免疫缺陷疾病、与细胞死亡相关的病况、破坏性骨病、凝血酶诱导的血小板聚集、肝病和心血管障碍。在其他实施方案中，神经变性疾病选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化病、亨廷顿氏舞蹈病、脑缺血和由外伤导致的神经变性疾病、谷氨酸神经中毒(glutamateneurotoxicity)、缺氧、癫痫和移植物抗宿主疾病。本发明的实施方案提供可以使用以下通用方法和步骤从容易获得的起始原料制备的根据式(i)的irak4抑制剂化合物。理解为在提供典型的或优选的实验条件（即反应温度、时间、试剂摩尔数、溶剂等）的情况下，也可以使用其他实验条件，除非另外说明。最佳反应条件可以随着所使用的特定反应物或溶剂而改变，但此类条件可以由本领域技术人员使用常规优化步骤确定。此外，通过使用详细描述的步骤，本领域普通技术人员能够制备本文中要求保护的本发明另外的化合物。全部温度以摄氏度(oc)计，除非另外说明。在其他实施方案中，本发明化合物还能够在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非自然比率的原子同位素。例如，本发明还涉及与本文中所述那些相同的本发明的同位素标记的变体，但事实上，化合物的一个或多个原子被具有不同于该原子在自然界中通常存在的主导原子量或质量数的原子量或质量数的原子替代。预期指定的任何特定原子或元素的全部同位素都在本发明的化合物和它们用途的范围内。能够并入本发明化合物的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，例如2h(“d”),3h,11c,13c,14c,13n,15n,15o,17o,18o,32p,33p,35s,18f,36cl,123i和125i。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过与本文中以下方案和/或实施例中公开的那些类似的以下程序通过用同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂制备。使用以下设备获得实施例中提供的ms(质谱)数据-api2000lc/ms/ms/triplequad,agilent(1100)technologies/lc/ms/dvl/singlequad和shimadzulcms-2020/singlequad。使用以下设备获得实施例中提供的nmr数据-`1h-nmr:varian-300,400和600mhz。整篇说明书中使用的缩写可以根据它们的特定含义总结如下。℃(摄氏度);δ(delta);%(百分比);ac2o(乙酸酐);(boc)2o(二碳酸二叔丁酯);bs(宽单峰);cdcl3(氘代氯仿);ch2cl2/dcm(二氯甲烷);dmf(二甲基甲酰胺);dmso(二甲亚砜);dipea/diea(n,n-二异丙基乙胺);dast(二乙基氨基三氟化硫);dmap(二甲基氨基吡啶);dmso-d6(氘代dmso);d(双峰);dd(双峰的双峰);edci.hcl(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-碳二亚胺盐酸盐);etoac(乙酸乙酯);etoh(乙醇);fe(铁粉);g(克);h或h2(氢);h2o(水);hatu(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐);hobt(1-羟基苯并三唑);h2so4(硫酸);hcl(盐酸或盐酸盐);h或hr(小时);hz(赫兹);hplc(高效液相色谱);j(耦合常数);k2co3(碳酸钾);koac(乙酸钾);kno3(硝酸钾);lioh(氢氧化锂);nahmds(双(三甲基甲硅烷基)氨基钠);meoh/ch3oh(甲醇);mmol(毫摩尔);m(摩尔浓度);ml(毫升);mg(毫克);m(多重峰);mm(毫米);mhz(兆赫);ms(es)(质谱-电子喷雾);min(分钟);nah(氢化钠);nahco3(碳酸氢钠);na2so4(硫酸钠);nh4cl(氯化铵);n2(氮气);nmr(核磁共振谱);pd(pph3)2cl2(双(三苯基膦)二氯化钯(ii));pd(oac)2(二乙酸钯);pd(dppf)cl2(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(ii);rt(室温);s(单峰);tbaf(四正丁基氟化铵);tea(三乙胺);tfa(三氟乙酸);tlc(薄层色谱);thf(四氢呋喃);tfa(三氟乙酸);t(三峰);和zn(cn)2(氰化锌)。本发明化合物可以通过合成化学方法制备，其实施例示于本文中。意味着理解成方法中的步骤顺序可以变化，即试剂、溶剂和反应条件可以替代成具体描述的那些并且可以按需要对弱键部分进行保护和脱保护。在下文方案中描述一些通式(ix)化合物的合成的通用途径。如本文中以下方案所使用的，术语z、y、r1、r2、r3、m、n和p代表式(i)中公开的全部可能的取代。方案1：在方案-1中描述通式(ix)化合物的合成的第一通用途径。可以通过在适当溶剂如吡啶中在较高温度下与乙基黄原酸钾反应从式(i)化合物获得式(ii)化合物。使用碱如碳酸钾通过式(ii)化合物与碘甲烷烷基化能够提供式(iii)化合物，式(iii)化合物能够与合适的亲核试剂进行亲核取代提供式(iv)化合物。式(iv)化合物通过硝化能够提供式(v)化合物。式(v)化合物能够经历suzuki反应以提供式(vi)化合物，其通过采用合适的还原剂如zn和氯化铵还原能够提供式(vii)化合物。式(vii)化合物可以使用文献中已知的标准酰胺偶联试剂经历与式(viii)化合物的适当的酸酰胺偶联以提供式(ix)化合物。中间体中间体1:(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成步骤1:(5-溴吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备向5-溴吡啶-2-胺(5.0g,28.901mmol)在dcm(50ml)中的溶液中添加dmap(5.28g,43.351mmol)和二碳酸二叔丁酯(7.56g,34.682mmol)并在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸馏出来并通过60-120硅胶柱层析法使用30%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化以获得标题化合物(5.5g,69.62%)。步骤2:(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备在密封管中，将(5-溴吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5.0g,0.18315mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(6.02g,23.8mmol)和乙酸钾(5.38mg,54.945mmol)置于1,4-二氧杂环己烷(50ml)中并用氩气吹扫10min。添加pd(dppf)cl2(669mg,0.915mmol)并在100℃下加热2h。将溶剂蒸馏出来并通过60-120硅胶柱层析法使用40%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化以获得标题化合物(5.0g,85.32%)。中间体2:(6-氨基甲酰基-[2,3'-联吡啶]-6'-基)氨基甲酸叔丁酯的合成步骤1:6-溴吡啶-2-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(10ml)中的edci.hcl(2.8g,14.851mmol),hobt(2.0g,14.851mmol)和dipea(3.8g,29.750mmol)使6-溴吡啶-2-甲酸(2g,9.9mmol)与氯化铵(787mg,14.851mmol)偶联以获得粗产物。使用60-120硅胶柱层析法纯化所得粗物质并使用50%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液洗脱化合物以提供标题化合物(2.0g,100%)。步骤2:(6-氨基甲酰基-[2,3'-联吡啶]-6'-基)氨基甲酸叔丁酯的制备使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷(10ml)中的碳酸钠(3.2g,29.85mmol)和pd(pph3)2cl2(363mg,0.5mmol)使6-溴吡啶-2-甲酰胺(2.0g,9.95mmol)与(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体1)(3.8g,11.94mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用2%甲醇/dcm作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(2.8g,90.3%)。中间体3:6-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸的合成步骤1:6-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸甲酯的制备使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷(10ml)中的碳酸钠(1.324g,12.49mmol)和pd(pph3)2cl2(339mg,0.416mmol)使6-溴吡啶-2-甲酸甲酯(900mg,4.166mmol)与1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(1.39g,5mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用30%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(450mg,38%)。lcms:m/z:288.1(m+1)+。步骤2:6-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸的制备在室温下搅拌6-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸甲酯(450mg,1.567mmol)和氢氧化锂(500mg,7.839mmol)在thf甲醇/h2o(10ml/4ml/1ml)中的溶液2小时。采用柠檬酸酸化反应混合物并用dcm萃取(2x100ml)，经硫酸钠干燥并蒸馏出溶剂以提供标题化合物(300mg,70%)。lcms:m/z:274.3(m+1)+。中间体4:6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸的合成步骤1:6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸甲酯的制备使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷(20ml)中的碳酸钠(5.177g,48.846mmol)和pd(dppf)cl2(1.328g,1.628mmol)将6-溴吡啶-2-甲酸甲酯(3.5g,16.28mmol)与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(4.06g,19.53mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用30%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(1.2g,33.9%)。lcms:m/z:218.2(m+1)+。步骤2:6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸的制备使用与中间体5的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用thf/甲醇(8/2ml)中的氢氧化锂(696mg,16.58mmol)水解6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸(1.2g,5.529mmol)2h以获得标题化合物(900mg,80.3%)。lcms:m/z:204.0(m+1)+。中间体5:3-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-氟苯甲酸的合成步骤1:3-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-氟苯甲酸甲酯的制备使用与实施例12的步骤4中所述相同的反应条件，使用甲苯(5ml)中的碳酸铯(209mg,0.643mmol)、xantphos(14mg,0.025mmol)和pd2(dba)3(8mg,0.0085mmol)使3-溴-5-氟苯甲酸甲酯(100mg,0.429mmol)与(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(110mg,0.515mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用2%甲醇/dcm作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(110mg,70.06%)。lcms:94.13%,m/z=367.5(m+1)+。步骤2:3-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-氟苯甲酸的制备在室温下搅拌3-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-氟苯甲酸甲酯(110mg,0.02mmol)、氢氧化锂(5mg,0.104mmol)、甲醇(3ml)、thf(2ml)和水(1ml)的溶液1h，用2nhcl酸化，蒸馏出溶剂并过滤固体以提供粗产物。然后，将其通过制备型hplc纯化以获得标题化合物(105mg,100%)。lcms:m/z:353.4(m+1)+。中间体6:2-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-氟苯甲酸的合成步骤1:2-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-氟苯甲酸甲酯的制备使用与实施例11的步骤1中所述相同的反应条件，在90℃下在dmf(10ml)中使用碳酸钾(1.289mg,9.3mmol)使2,5-二氟苯甲酸甲酯(1g,4.6mmol)与(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(803mg,4.6mmol)偶联过夜以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(300mg,20%)。步骤2:2-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-氟苯甲酸的制备使用与中间体5的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用thf/甲醇/h2o(5ml/1ml/0.5ml)中的氢氧化锂(172mg,4.098mmol)水解2-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-氟苯甲酸甲酯(300mg,0.819mmol)2h以获得标题化合物(220mg,77%)。中间体7:2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸的合成步骤1:2-(6-氟吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸乙酯的制备使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷/水(15/3ml)中的碳酸钠(451mg,4.25mmol)和pd(pph3)4(289mg,0.332mmol)使2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(200mg,1.41mmol)与2-氯噁唑-4-甲酸乙酯(298mg,1.70mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用20%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(200mg,59.8%)。步骤2:2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸的制备使用与中间体5的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用thf/甲醇/水(5/1/2ml)中的氢氧化锂(160mg,3.91mmol)水解2-(6-氟吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸乙酯(300mg,0.127mmol)2h以获得标题化合物(160mg,57.3%)。中间体8:2-(2-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸的合成步骤1:2-(2-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸乙酯的制备使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷/水(30/6ml)中的碳酸钠(2.25g,21.2mmol)和pd(dppf)cl2(289mg,0.332mmol)使2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(1g,7.09mmol)与2-氯噁唑-4-甲酸乙酯(1.86g,0.851mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用20%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(1g,59.8%)。步骤2:2-(2-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸的制备使用与中间体5的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用thf/水(25/4ml)中的氢氧化锂(542mg,12.9mmol)水解2-(2-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸乙酯(1g,4.3mmol)2h以获得标题化合物(550mg,62.5%)。中间体9:2-(2-羟基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸的合成步骤1:2-(2-氟吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸乙酯的制备使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷/水(25/4ml)中的碳酸钠(902mg,8.51mmol)和pd(dppf)cl2(115mg,0.141mmol)使(2-氟吡啶-3-基)硼酸(400mg,2.83mmol)与2-氯噁唑-4-甲酸乙酯(596mg,3.40mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用30%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(400mg,60.6%)。步骤2:2-(2-羟基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸的制备使用与中间体5的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用thf/水(10/2ml)中的氢氧化锂(213mg,5.07mmol)水解2-(2-氟吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸乙酯(400mg,1.69mmol)2h以获得标题化合物(250mg,71.6%)。中间体10:2-(2-羟基吡啶-5-基)噁唑-4-甲酸的合成使用与中间体5的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用thf/水(2/2ml)中的氢氧化锂(400mg,10.3mmol)水解2-(6-氟吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸乙酯(中间体7的步骤1的产物)(400mg,1.69mmol)2h以获得粗标题化合物(300mg)。lcms:m/z=207.1(m+1)+。中间体11:2-(2-甲氧基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸的合成根据中间体-7的合成中所述的步骤通过使用类似的条件和试剂制备标题化合物。根据中间体8中所述的上述步骤通过使用适当的试剂制备以下的中间体。中间体14:(s)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸的合成步骤1:(s)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸乙酯的制备在120℃下加热2-氯噁唑-4-甲酸乙酯(100mg,0.5698mmol)、(s)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(127mg,0.6837mmol)、dipea(0.284ml,1.4245mmol)和dmf(5ml)的混合物2h。用冰水淬灭该反应质块并用dcm萃取。蒸馏出溶剂以获得标题化合物(170mg,91.89%)。lcms:m/z=270.1(m-叔丁基+1)+。步骤2:(s)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸的制备使用与中间体5的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用thf/甲醇/水(10/1/2ml)中的氢氧化锂(33mg,0.7837mmol)水解(s)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸乙酯(170mg,0.5224mmol)12h以获得标题化合物(150mg,96.77%)。lcms:m/z=242.0(m-叔丁基+1)+。中间体15:(s)-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸的合成步骤1:(s)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸乙酯的制备使用与中间体14的步骤1中所述相同的反应条件，使用dmf(10ml)中的碳酸钠(453mg,4.2735mmol)使2-氯噁唑-4-甲酸乙酯(500mg,2.8490mmol)与(s)-吡咯烷-3-醇(298mg,3.4188mmol)反应以提供标题化合物(535mg,83.07%)。lcms:m/z=227.1(m+1)+。步骤2:(s)-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸乙酯的制备使用与实施例41的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用dmf(5ml)中的tbdms氯化物(429mg,2.8407mmol)、咪唑(396mg,5.8072mmol)和dmap(29mg,0.2367mmol)保护(s)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸乙酯(535mg,2.3672mmol)2h以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用20%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(520mg,64.5%)。lcms:m/z=341.2(m+1)+。步骤3:(s)-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸的制备使用与中间体5的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用thf/甲醇/水(10/5/5ml)中的氢氧化锂(97mg,2.2941mmol)水解(s)-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸乙酯(520mg,1.5294mmol)2h以获得标题化合物(350mg,73.37%)。中间体16:2-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基)噁唑-4-甲酸的合成步骤1:2-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基)噁唑-4-甲酸乙酯的制备使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷/水(5/1ml)中的碳酸钠(283mg,2.676mmol)和pd(dppf)cl2(65mg,0.089mmol)使1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(273mg,0.982mmol)与2-氯噁唑-4-甲酸乙酯(125mg,0.892mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用20%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(200mg,43.9%)。lcms:m/z=292.3(m+1)+。步骤2:2-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基)噁唑-4-甲酸的制备使用与中间体5的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用thf/甲醇/水(5/2/1ml)中的氢氧化锂(50mg,1.176mmol)水解2-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基)噁唑-4-甲酸乙酯(200mg,0.784mmol)1h以获得标题化合物(206mg,100%)。lcms:m/z=263.9(m+1)+。中间体17:5-(2-甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲酸的合成步骤1:5-(2-甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯的制备使用与实施例1的步骤7中所述类似的反应条件，使用二氧杂环己烷/水(10/3ml)中的碳酸钾(576mg,4.17mmol)tbab(100mg,0.310mmol)和pd(dppf)cl2(108mg,0.1538mmol)使5-溴噻吩-2-甲酸甲酯(460mg,2.08mmol)与2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(680mg,3.10mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用50%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(552mg,91%)。lcms:m/z=234.0(m+1)+。步骤2:5-(2-甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲酸的制备使用与中间体5的步骤2中所述相同的反应条件，在50℃下使用thf/甲醇/水(10/5/5ml)中的氢氧化锂(200mg,4.72mmol)水解5-(2-甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲酸酯(550mg,2.36mmol)15min以获得标题化合物(501mg,97%)。lcms:m/z=220.0(m+1)+。中间体18:5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸的合成步骤1:5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸甲酯的制备使用与实施例1的步骤7中所述类似的反应条件，使用二氧杂环己烷/水(10/3ml)中的碳酸钾(288mg,2.08mmol)tbab(50mg,0.156mmol)和pd(dppf)cl2(54mg,0.078mmol)使5-溴呋喃-2-甲酸甲酯(214mg,1.0406mmol)与2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(340mg,1.561mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用50%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(301mg,89%)。lcms:100%,m/z=217.8(m+1)+。步骤2:5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸的制备使用与中间体5的步骤2中所述相同的反应条件，在50℃下使用thf/甲醇/水(10/5/5ml)中的氢氧化锂(116mg,2.76mmol)水解5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸甲酯(300mg,1.38mmol)0.25h以获得标题化合物(260mg,92.8%)。lcms:100%,m/z=204.1(m+1)+。中间体19:2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸的合成步骤1:2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸乙酯的制备使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷/水(10/5ml)中的碳酸钠(373mg,3.5131mmol)和pd(dppf)cl2(43mg,0.0585mmol)使(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(487mg,1.5223mmol)与2-氯噁唑-4-甲酸乙酯(165mg,1.1710mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用30%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(200mg,43.9%)。lcms:m/z=278.0(m+1-t-butyl)+。步骤2:2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸的制备使用与中间体5的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用thf/甲醇/水(10/5/2ml)中的10%氢氧化钠溶液(1ml)水解2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸乙酯(145mg,0.4349mmol)10min以获得标题化合物(75mg,56.81%)。lcms:m/z:250.0(m+1-de-t-butyl)+。中间体20:2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸的合成步骤1:2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸乙酯的制备使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷/水(30/5ml)中的碳酸钠(106mg,21.2mmol)和pd(dppf)cl2(259mg,0.354mmol)使n-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(2.78g,10.04mmol)与2-氯噁唑-4-甲酸乙酯(1g,7.09mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用50%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(680mg,36%)。lcms:m/z:276.3(m+1)+。步骤2:2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸的制备使用与中间体5的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用thf/甲醇/水(10/1/5ml)中的氢氧化锂(84mg,2mmol)水解2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸乙酯(500mg,1.81mmol)4h以获得标题化合物(360mg,81.08%)。lcms:m/z:248.1(m+1)+。中间体21:2-(2-氨基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸的合成使用与中间体5的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用thf/甲醇/水(30/1/5ml)中的氢氧化锂(329mg,7.85mmol)水解2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸乙酯(中间体20的步骤1的产物)(900mg,3.27mmol)4h以获得标题化合物(750mg,96%)。lcms:m/z:206.2(m+1)+。中间体22:5-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸的合成步骤1:5-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸甲酯的制备使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，在80℃下使用1,2-二甲氧基乙烷/水(20/4ml)中的碳酸钠(1.54g,14.61mmol)和pd(dppf)cl2(178mg,0.243mmol)使n-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(1.91g,7.317mmol)与5-溴呋喃-2-甲酸甲酯(1g,4.87mmol)偶联3h以提供粗产物。通过快速层析法使用35%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(451mg,35.6%)。lcms:m/z:261.1(m+1)+。步骤2:5-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸的制备使用与中间体5的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用thf/甲醇/水(10/5/5ml)中的氢氧化锂(73mg,1.73mmol)水解2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸乙酯(450mg,1.73mmol)2h以获得标题化合物(396mg,93.17%)。lcms:m/z:247.2(m+1)+。中间体23:2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的合成向2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(wo2011/043371)(0.25g,1.22mmol)在dmf中的溶液中添加氯化铵(0.131g,2.45mmol)、edci.hcl(0.351g,1.83mmol)、hobt(0.248g,1.83mmol)和dipea(0.790g,6.12mmol)。在室温下搅拌反应混合物12h并用etoac稀释，用盐水洗涤并经na2so4干燥并浓缩以提供白色固体形式的标题化合物(0.180g,75%)。实施例实施例16'-氨基-n-(2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺步骤1:噁唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇的制备在110℃下加热2-氨基吡啶-3-醇(5.0g,45.45mmol)和乙基黄原酸钾(8.0g,49.99mmol)在吡啶(50ml)中的溶液过夜。冷却反应混合物至0℃，添加冰水并用浓盐酸酸化。过滤固体并在真空下干燥以提供标题化合物(6.0g,86.95%)。步骤2:2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶的制备向噁唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇(3.0g,19.73mmol)在乙酸乙酯(30ml)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(3.81g,27.62mmol)和碘甲烷(3.08g,21.71mmol)并在室温下搅拌过夜。用水(100ml)稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取(2x50ml)，经硫酸钠干燥并浓缩以提供标题化合物(3.0g,93.75%)。步骤3:2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶的制备向2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(2.0g,12.12mmol)在thf(5ml)中的溶液中添加吗啉(5ml)并在75℃下加热过夜。蒸馏掉溶剂以提供标题化合物(2.0g,83.3%)。步骤4:2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶的制备向2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶(1.0g,4.854mmol)在乙酸(10ml)中的溶液中添加发烟硝酸(6ml)并在100℃下加热4小时。冷却反应混合物至0℃，添加冰水并过滤固体以提供标题化合物(800mg,66.6%)。步骤5:2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备向2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶(700mg,2.8mmol)在thf中的溶液中添加水(5ml)中的氯化铵(2.37g,44.80mmol)和锌粉(1.82g,28.0mmol)并在50℃下搅拌1小时。通过硅藻土过滤催化剂，经dcm萃取(2x100ml)并蒸馏出溶剂以提供标题化合物(600mg,97.4%)。lcms:m/z:221.1(m+1)+。步骤6:6-溴-n-(2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺的制备在室温下搅拌2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(600mg,2.727mmol)、6-溴吡啶-2-甲酸(661mg,3.27mmol)、edci.hcl(797mg,4.09mmol)、hobt(552mg,4.09mmol)、dipea(1.05g,8.181mmol)在dmf(5ml)中的溶液过夜。用冰水淬灭反应混合物并萃取乙酸乙酯中的化合物(2x25ml)，经硫酸钠干燥并浓缩。通过使用60-120硅胶柱层析法过滤所得粗物质并使用5%甲醇/dcm作为洗脱液洗脱化合物以提供标题化合物(350mg,31.8%)。步骤7:(6-((2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)氨基甲酸叔丁酯的制备向密封管中添加1,2-二甲氧基乙烷(10ml)和水(2ml)中的6-溴-n-(2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺(350mg,0.866mmol)、(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(360mg,1.126mmol)(中间体1)、碳酸钠(275mg,2.598mmol)。用氩气吹扫反应混合物10min，添加pd(pph3)2cl2(31mg,0.043mmol)并在95℃下加热过夜。蒸馏出溶剂。通过60-120硅胶柱层析法使用5%甲醇/dcm作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(300mg,67.11%)。lcms:m/z:517.7(m+1)+。步骤8:6'-氨基-n-(2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺将tfa(5ml)添加至(6-((2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.580mmol)在dcm(1ml)中的溶液中并在室温下搅拌1小时。在反应完成之后，然后将其通过制备型hplc纯化以获得标题化合物(34mg,14.05%)。实施例26'-氨基-n-(5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺盐酸盐步骤1:2-氨基-6-氯吡啶-3-醇的制备使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用thf(2ml)中的锌粉(65mg,1.005mmol)和氯化铵(54mg,1.005mmol)还原6-氯-2-硝基吡啶-3-醇(35mg,0.201mmol)以提供标题化合物(25mg,89%)。步骤2:5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇的制备使用与实施例1的步骤1中所述相同的反应条件，使用吡啶(1ml)中的乙基黄原酸钾(33mg,0.208mmol)环化2-氨基-6-氯吡啶-3-醇(25mg,0.173mmol)以提供标题化合物(25mg,78%)。步骤3:5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例1的步骤2中所述相同的反应条件，使用乙酸乙酯(10ml)中的碳酸钾(689mg,4.99mmol)和碘甲烷(567mg,3.99mmol)甲基化5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇(620mg,3.33mmol)以提供标题化合物(720mg,90%)。lcms:m/z:201.1(m+1)+。步骤4:5-氯-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例1的步骤3中所述相同的反应条件，使用吗啉(2ml)和thf(10ml)取代5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶以提供标题化合物(750mg,88%)。步骤5:5-氯-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例1的步骤4中所述相同的反应条件，在100℃下使用乙酸(0.2ml)和发烟硝酸(0.1ml)硝化5-氯-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶(50mg)2h以提供标题化合物(25mg,43%)。步骤6:5-环丙基-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用二甲苯(2ml)中的碳酸钾(24mg,0.176mmol)和pd(pph3)4(5mg,0.004mmol)使5-氯-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶(25mg,0.088mmol)与环丙基硼酸(9mg,0.105mmol)偶联以提供粗产物(50mg)。lcms:m/z:291.1(m+1)+。步骤7:5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/h2o(5ml/1ml/0.5ml)中的锌粉(394mg,6.068mmol)和氯化铵(327mg,6.068mmol)还原5-环丙基-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶(220mg,0.758mmol)以提供标题化合物(160mg,84%)。lcms:m/z:261.0(m+1)+。步骤8:6-溴-n-(5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(2ml)中的edci.hcl(110mg,0.576mmol)、hobt(77mg,0.576mmol)、tea(0.22ml,1.538mmol)使5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(100mg,0.384mmol)与6-溴吡啶-2-甲酸(85mg,0.423mmol)偶联以提供标题化合物(75mg,44%)。lcms:m/z:444.2(m+1)+。步骤9:(6-((5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)氨基甲酸叔丁酯的制备使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷(5ml)中的碳酸钠(53mg,0.507mmol)和pd(pph3)2cl2(7mg,0.0084mmol)使6-溴-n-(5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺(75mg,0.169mmol)与(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(65mg,0.203mmol)(中间体1)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用50%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(50mg,54%)。lcms:m/z:558.2(m+1)+。步骤10:6'-氨基-n-(5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用hcl的甲醇溶液(5ml)将(6-((5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.089mmol)脱保护以提供粗产物。然后通过制备型hplc将其纯化以提供标题化合物(40mg,90%)。实施例3n-(5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(2ml)中的edci.hcl(66mg,0.396mmol)、hobt(46mg,0.396mmol)、tea(0.13ml,0.923mmol)使5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例2的步骤7的产物)(60mg,0.23mmol)与2-(2-甲基-吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(71mg,0.396mmol)偶联以提供粗产物。然后通过制备型hplc将其纯化并采用hcl的甲醇溶液处理以提供标题化合物(20mg,20%)。实施例4:n-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺盐酸盐步骤1:5-氯-2-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例1的步骤3中所述相同的反应条件，使用哌啶(8ml)和thf(30ml)取代5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(实施例2的步骤3的产物)(3g,14.95mmol)以提供标题化合物(3g,90%)。步骤2:5-氯-6-硝基-2-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例20的步骤4中所述相同的反应条件，在室温下使用硝酸钾(3.4g,337mmol)和浓硫酸(20ml)硝化5-氯-2-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶(4g,168mmol)3h以提供粗标题化合物(4g)。lcms:m/z=283.0(m+1)+。步骤3:6-硝基-2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶的制备在100℃下加热5-氯-6-硝基-2-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶(实施例2的步骤5的产物)(300mg,1.056mmol)和哌啶(3ml)的混合物2h。采用冰水淬灭反应并过滤固体以提供标题化合物(300mg,86%)。lcms:m/z:332.1(m+1)+。步骤4:2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/h2o(5ml/1ml/0.5ml)中的锌粉(468mg,7.207mmol)和氯化铵(389mg,7.207mmol)还原6-硝基-2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶(300mg,0.90mmol)以提供标题化合物(250mg,92%)。lcms:m/z:302.4(m+1)+。步骤5:n-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(2ml)中的edci.hcl(94mg,0.495mmol)、hobt(66mg,0.495mmol)、tea(0.2ml,1.324mmol)使2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(100mg,0.33mmol)与6-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸(中间体3)(108mg,0.396mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用1%甲醇/dcm作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(100mg,55%)。lcms:m/z:557.4(m+1)+。步骤6:n-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺盐酸盐的制备使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用hcl的甲醇溶液将n-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺(100mg,0.179mmol)脱保护以提供粗产物。然后通过制备型hplc将其纯化以提供标题化合物(40mg,50%)。实施例5n-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(2ml)中的edci.hcl(94mg,0.495mmol)、hobt(66mg,0.495mmol)、tea(0.2ml,1.324mmol)使2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例4的步骤4的产物)(100mg,0.33mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(74mg,0.363mmol)偶联以提供粗产物。然后通过制备型hplc将其纯化以提供标题化合物(30mg,20%)。实施例6n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺步骤1:2-吗啉代-6-硝基-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶的制备向5-氯-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶(实施例2的步骤-5的产物)(30mg,0.1056mmol)在thf(2ml)中的溶液中添加哌啶(11mg,0.126mmol)并在室温下搅拌过夜。采用冰水淬灭反应混合物并采用乙酸乙酯萃取(2x10ml)，经硫酸钠干燥并蒸馏出溶剂以获得标题化合物(30mg,89%)。lcms:m/z:334.5(m+1)+。步骤2:2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/h2o(5ml/1ml/0.5ml)中的锌粉(468mg,7.207mmol)和氯化铵(389mg,7.207mmol)还原2-吗啉代-6-硝基-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶(300mg,0.900mmol)以提供标题化合物(260mg,96%)。lcms:m/z:304.1(m+1)+。步骤3:n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(4ml)中的edci.hcl(85mg,0.445mmol)、hobt(60mg,0.445mmol)、tea(0.2ml,1.188mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(90mg,0.297mmol)与6-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸(中间体3)(97mg,0.356mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用1%甲醇/dcm作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(60mg,38%)。lcms:m/z:559.6(m+1)+。步骤4:n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用hcl的甲醇溶液(2ml)将n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺(60mg,0.107mmol)脱保护以提供标题化合物(50mg,90%)。实施例72-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(2ml)中的edci.hcl(94mg,0.496mmol)、hobt(66mg,0.496mmol)、tea(0.2ml,1.302mmol)将2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例6的步骤2的产物)(100mg,0.331mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(81mg,0.397mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用1%甲醇/dcm作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(35mg,22%)。实施例86-氯-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(4ml)中的edci.hcl(66mg,0.347mmol)、hobt(46mg,0.347mmol)、tea(0.2ml,0.926mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例6的步骤2的产物)(70mg,0.2317mmol)与6-氯吡啶-2-甲酸(44mg,0.278mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用1%甲醇/dcm作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(35mg,35%)。实施例9n-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(2ml)中的edci.hcl(72mg,0.372mmol)、hobt(51mg,0.372mmol)、dipea(0.17ml,0.9933mmol)使2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例4的步骤2的产物)(75mg,0.2483mmol)与6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸(中间体4)(61mg,0.298mmol)偶联以提供粗产物。然后通过制备型hplc将其纯化以提供标题化合物(41mg,33.0%)。实施例102-(2-氯吡啶-4-基)-n-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(2ml)中的edci.hcl(72mg,0.372mmol)、hobt(51mg,0.372mmol)、dipea(0.17ml,0.9933mmol)使2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例4的步骤2的产物)(75mg,0.2483mmol)与2-(2-氯吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(71mg,0.298mmol)偶联以提供粗产物。然后通过制备型hplc将其纯化以提供标题化合物(62mg,45.9%)。实施例11(s)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(吡咯烷-3-基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:(s)-3-((2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备在100℃下加热5-氯-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶(300mg,1.0563mmol)(s)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(237mg,1.267mmol)和碳酸钾(292mg,2.112mmol)在dmf(2ml)中的溶液2h。用冰水淬灭反应并过滤固体。通过60-120硅胶柱层析法使用1%甲醇/dcm作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(350mg,76.25%)。lcms:m/z:435.4(m+1)+。步骤2:(s)-3-((6-氨基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/h2o(10ml/2ml/1ml)中的锌粉(422mg,6.451mmol)和氯化铵(691mg,12.903mmol)还原(s)-3-((2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(350mg,0.806mmol)以提供标题化合物(240mg,71.8%)。lcms:m/z:405.2(m+1)+。步骤3:(s)-3-((6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(2ml)中的edci.hcl(82mg,0.426mmol)、hobt(58mg,0.426mmol)、dipea(0.199ml,1.138mmol)使(s)-3-((6-氨基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(115mg,0.284mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(70mg,0.341mmol)偶联以提供标题化合物(100mg,59.52%)。lcms:m/z:591.4(m+1)+。步骤4:(s)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(吡咯烷-3-基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用hcl的甲醇溶液(5ml)将(s)-3-((6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.169mmol)脱保护以提供粗产物。然后通过制备型hplc将其纯化以提供标题化合物(9mg,10.84%)。实施例126'-氨基-n-(2-吗啉代噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺步骤1:3-氨基-6-氯吡啶-2-醇的制备使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/h2o(20m/4ml/2ml)中的锌粉(3.0g,45.977mmol)和氯化铵(4.92g,91.952mmol)还原6-氯-3-硝基吡啶-2-醇(1.0g,5.747mmol)以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用10%甲醇/dcm作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(500mg,60.97%)。步骤2:5-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-硫醇的制备使用与实施例1的步骤1中所述相同的反应条件，使用吡啶(8ml)中的乙基黄原酸钾(1.1g,6.875mmol)环化3-氨基-6-氯吡啶-2-醇(900mg,6.25mmol)以提供标题化合物(1.0g,86.2%)。lcms:m/z:185.0(m-1)+。步骤3:5-氯-2-吗啉代噁唑并[5,4-b]吡啶的制备在110℃下加热5-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-硫醇(550mg,2.956mmol)、吗啉(5ml)的混合物过夜。蒸馏掉溶剂。通过60-120硅胶柱层析法使用40%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(200mg,28.5%)。lcms:m/z:240.0(m+1)+。步骤4:6'-氨基-n-(2-吗啉代噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备在密封管中，将5-氯-2-吗啉代噁唑并[5,4-b]吡啶(76mg,0.316mmol),(6-氨基甲酰基-[2,3'-联吡啶]-6'-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.316mmol)(中间体2)和碳酸铯(257mg,0.79mmol)吸收于甲苯(5ml)中并用氩气吹扫10min。添加x-phos(15mg,0.32mmol)并在110℃下加热过夜。蒸馏出溶剂。通过60-120硅胶柱层析法使用5%甲醇/dcm作为洗脱液纯化所得粗物质。进一步地，通过制备型hplc纯化所得粗物质以获得标题化合物(11mg,10.0%)。实施例136'-氨基-n-(2-吗啉代噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺步骤-1:6-氯噻唑并[4,5-c]吡啶-2(3h)-硫酮的合成使用与实施例1的步骤1中所述相同的反应条件，在150℃下使用dmf(25ml)中的乙基黄原酸钾(2.55g,15mmol)环化4,6-二氯吡啶-3-胺(1.3g,7mmol)8h以提供浅棕色固体形式的标题化合物(1.3g,86.6%)。步骤-2:4-(6-氯噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)吗啉的合成在0℃下向6-氯噻唑并[4,5-c]吡啶-2(3h)-硫酮(0.3g,1.16mmol)在dcm(4ml)中的悬浮液中添加草酰氯(0.2ml,2.38mmol)和dmf(1.5ml)。使所得混合物缓慢温热至室温并搅拌1h。将反应混合物再次冷却至0℃并添加三乙胺(0.66ml,4.76mmol)和吗啉(0.13ml,1.75mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h并用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过柱层析法纯化粗物质(etoac/n-己烷3:7)以提供浅棕色固体形式的标题化合物(0.14g,39.6%)。步骤-3:6'-氨基-n-(2-吗啉代噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺的合成使用与实施例12的步骤4中所述相同的反应条件，使用甲苯:二氧杂环己烷(2:2ml)中的碳酸铯(0.21g,0.64mmol)、xantphos(0.028g,0.047mmol)和pd2(dba)3(0.015mg,0.015mmol)使4-(6-氯噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)吗啉(0.081g,0.32mmol)与(6-氨基甲酰基-[2,3'-联吡啶]-6'-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体2)(0.1g,0.32mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用2%甲醇/dcm作为洗脱液纯化所得粗物质。进一步地，通过制备型hplc纯化所得粗物质以获得灰白色固体形式的标题化合物(0.01g,6%)。实施例146'-氨基-n-(2-吗啉代噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺步骤1:5-氯噻唑并[5,4-b]吡啶-2-硫醇的制备使用与实施例1的步骤1中所述相同的反应条件，在150℃下使用nmp(40ml)中的乙基黄原酸钾(9.81g,61mmol)环化2,6-二氯吡啶-3-胺(5g,30mmol)过夜以提供标题化合物(5.5gr,92%)。步骤2:4-(5-氯噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)吗啉的制备使用与实施例4的步骤1中所述相同的反应条件，使用吗啉(40ml)取代5-氯噻唑并[5,4-b]吡啶-2-硫醇(5.5g,27.22mmol)以提供标题化合物(4gr,58%)。步骤3:6'-氨基-n-(2-吗啉代噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备使用与实施例12的步骤4中所述相同的反应条件，使用甲苯(5ml)中的碳酸铯(514mg,1.582mmol)、x-phos(30mg,0.063mmol)和pd2(dba)3(28mg,0.031mmol)使6'-氨基-n-(2-吗啉代噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺(200mg,0.632mmol)与(6-氨基甲酰基-[2,3'-联吡啶]-6'-基)氨基甲酸叔丁酯(中间体2)(177mg,0.692mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用2%甲醇/dcm作为洗脱液纯化所得粗物质。进一步地，通过制备型hplc纯化所得粗物质以获得标题化合物(13mg,5%)。实施例152-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:噻唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇的制备使用与实施例1的步骤1中所述相同的反应条件，在150℃下使用nmp(40ml)中的乙基黄原酸钾(9.24gr,57mmol)环化3-溴吡啶-2-胺(5gr,28mmol)过夜以提供标题化合物(4.2gr,88%)。步骤2:4-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备使用与实施例4的步骤1中所述相同的反应条件，在110℃下使用吗啉(20ml)取代噻唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇(4.2gr,25mmol)以提供标题化合物(3g,55%)。步骤3:4-(6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备使用与实施例1的步骤4中所述相同的反应条件，在100℃下使用乙酸(5ml)和发烟硝酸(10ml)硝化4-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(2.5g,11.3mmol)过夜以提供标题化合物(1.5g,50%)。步骤4:2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/h2o(10ml/2ml/1ml)中的锌粉(977mg,15.03mmol)和氯化铵(812mg,15.03mmol)还原4-(6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(500mg,1.879mmol)以提供标题化合物(430mg,97%)。步骤5:2-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(2ml)中的edci.hcl(133mg,0.699mmol)、hobt(94mg,0.69mmol)、dipea(0.2ml,1.165mmol)使2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(110mg,0.466mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(95mg,0.466mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用2%甲醇/dcm作为洗脱液纯化所得粗物质。通过制备型hplc进一步纯化粗物质以获得标题化合物(28mg,15%)。实施例166'-氨基-n-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺步骤1:6-溴-n-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(698mg,5.4mmol)、hobt(239mg,1.76mmol)、dipea(338ml,1.76mmol)使2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例15的步骤4的产物)(320mg,1.35mmol)与6-溴吡啶-2-甲酸(356mg,1.76mmol)偶联以提供标题化合物(250mg,43.9%)。lcms:m/z:421.6(m+1)+。步骤2:(6-((2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)氨基甲酸叔丁酯的制备使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷(8ml)中的碳酸钠(188mg,1.77mmol)和pd(pph3)2cl2(22mg,0.029mmol)使6-溴-n-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺(250mg,0.59mmol)与(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(151mg,0.71mmol)(中间体1)偶联以提供粗产物。通过combiflash使用0.2-2.0%甲醇/氯仿作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(120mg,37.8%)。lcms:m/z:534.2(m+1)+。步骤3:6'-氨基-n-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用tfa(12ml)将(6-((2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.22mmol)脱保护以提供标题化合物(80mg,82%)。实施例17n-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷(5ml)中的碳酸钠(151mg,1.431mmol)和pd(pph3)2cl2(35mg,0.0477mmol)使6-溴-n-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺(实施例16的步骤1的产物)(200mg,0.477mmol)与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(111mg,0.572mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用2%甲醇/dcm作为洗脱液纯化所得粗物质。进一步地，通过制备型hplc将其纯化以获得标题化合物(14mg,8%)。实施例183-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-氟-n-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯甲酰胺步骤1:((1-(3-氟-5-((2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(72mg,0.381mmol)、hobt(52mg,0.381mmol)、dipea(98mg,0.762mmol)使2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例15的步骤4的产物)(60mg,0.254mmol)与3-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-氟苯甲酸(中间体5)(98mg,0.279mmol)偶联以提供标题化合物(130mg,90.2%)。lcms:m/z:571.2(m+1)+。步骤2:3-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-氟-n-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯甲酰胺使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用hcl的甲醇溶液(4.7ml)将((1-(3-氟-5-((2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(130mg,0.228mmol)脱保护以提供粗化合物。通过制备型hplc纯化所得粗物质以获得标题化合物(55mg,47.8%)。实施例192-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-氟-n-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯甲酰胺步骤1:((1-(4-氟-2-((2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(4ml)中的edci.hcl(121mg,0.65mmol)、hobt(85mg,0.635mmol)、tea(0.3ml,1.694mmol)使2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例15的步骤4的产物)(100mg,0.423mmol)与2-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-氟苯甲酸(中间体6)(164mg,0.466mmol)偶联以提供标题化合物(50mg,21%)。lcms:m/z:571.3(m+1)+。步骤2:2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-氟-n-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯甲酰胺盐酸盐的制备使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用hcl的甲醇溶液(4.7ml)将((1-(4-氟-2-((2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.087mmol)脱保护以提供标题化合物(40mg,90%)。实施例202-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:5-氯噻唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇的制备使用与实施例1的步骤1中所述相同的反应条件，在165℃下使用nmp(5ml)中的乙基黄原酸钾(2.35g,14.71mmol)环化3-溴-6-氯吡啶-2-胺(1.8g,8.653mmol)过夜以提供粗产物(2.0g)。步骤2:5-氯-2-(甲硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例1的步骤2中所述相同的反应条件，使用乙酸乙酯(10ml)中的碳酸钾(2.71g,19.7mmol)和碘甲烷(2.1g,14.775mmol)甲基化5-氯噻唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇(2g,9.850mmol)以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用20%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(500mg,23.8%)。步骤3:4-(5-氯噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备使用与实施例1的步骤3中所述相同的反应条件，使用吗啉(1ml)和thf(1ml)取代5-氯-2-(甲硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶(500mg,2.314mmol)以提供标题化合物(450mg,76.2%)。步骤4:4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备将硝酸钾(266mg,2.64mmol)添加至4-(5-氯噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(450mg,1.764mmol)在浓硫酸(5ml)中的溶液中并在室温下搅拌过夜。添加冰水至rm并过滤固体以提供标题化合物(450mg,86.0%)。步骤5:4-(6-硝基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备使用与实施例6的步骤1中所述相同的反应条件，在75℃下使用哌啶(0.5ml)/thf(5ml)取代4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(450mg,1.50mmol)2h以获得标题化合物(450mg,85.7%)。lcms:m/z:350.1(m+1)+。步骤6:2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/h2o(10/2ml/1ml)中的锌粉(600mg,9.136mmol)和氯化铵(1.0g,18.272mmol)还原4-(6-硝基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(400mg,1.142mmol)以提供粗产物(400mg。lcms:m/z:320.25(m+1)+。步骤7:2-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(90mg,0.47mmol)、hobt(64mg,0.47mmol)、dipea(101mg,0.782mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(100mg,0.313mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(64mg,0.313mmol)偶联以提供粗产物。通过制备型hplc纯化所得粗物质以获得标题化合物(40mg,47.5%)。实施例21n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(90mg,0.47mmol)、hobt(64mg,0.47mmol)、dipea(101mg,0.782mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例20的步骤6的产物)(100mg,0.313mmol)与6-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸(中间体3)(90mg,0.313mmol)偶联以提供粗偶联产物。使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用hcl的甲醇溶液(5ml)将上述粗产物脱保护以提供粗化合物。通过制备型hplc纯化所得粗物质以获得标题化合物(30mg,43.5%)。实施例22n-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺步骤1:5-氯-2-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例1的步骤3中所述相同的反应条件，在75℃下使用哌啶(1ml)和thf(ml)取代5-氯-2-(甲硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶(450mg,2.314mmol)2h以提供粗产物(500mg)。lcms:m/z:254.0(m+1)+。步骤2:5-氯-6-硝基-2-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶的制备将硝酸钾(71mg,2.657mmol)添加至5-氯-2-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶(450mg,1.771mmol)在浓硫酸(5ml)中的溶液中并在室温下搅拌过夜。添加冰水至rm并过滤固体以提供标题化合物(400mg,75.5%)。lcms:m/z:299.0(m+1)+。步骤3:6-硝基-2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例6的步骤1中所述相同的反应条件，在75℃下使用哌啶(2.0ml)/thf(5ml)取代5-氯-6-硝基-2-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶(400mg,1.337mmol)30min以获得粗产物(400mg)。lcms:m/z:348.1(m+1)+。步骤4:2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用thf(10ml)中的锌粉(597mg,9.192mmol)和氯化铵(974mg,18.384mmol)还原6-硝基-2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶(400mg,1.149mmol)以提供粗产物(320mg)。lcms:m/z:318.1(m+1)+。步骤5:n-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(90mg,0.472mmol)、hobt(63mg,0.472mmol)、dipea(101mg,0.787mmol)使2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(100mg,0.315mmol)与6-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸(中间体3)(77mg,0.378mmol)偶联以提供粗产物(140mg)。lcms:m/z:573.3(m+1)+。步骤6:n-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用hcl的甲醇溶液(5ml)将n-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺(140mg,0.244)脱保护以提供粗化合物。通过制备型hplc纯化所得粗物质以获得标题化合物(40mg,32.3%)。实施例23n-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(90mg,0.472mmol)、hobt(63mg,0.472mmol)、dipea(101mg,0.787mmol)使2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例22的步骤4的产物)(100mg,0.315mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(77mg,0.378mmol)偶联以提供粗产物。通过制备型hplc纯化所得粗物质以获得标题化合物(45mg,26.5%)。实施例24n-(2,5-二吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:2,5-二吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例4的步骤1中所述相同的反应条件，在110℃下将5-氯-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶(实施例2的步骤5的产物)(175mg,0.6147mmol)与吗啉(2ml)加热3h。蒸馏溶剂以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用1%甲醇/dcm作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(190mg,92.23%)。步骤2:2,5-二吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/h2o(10ml/2ml/1ml)中的锌粉(297mg,4.5329mmol)和氯化铵(485mg,9.0659mmol)还原2,5-二吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶(190mg,0.5666mmol)以提供标题化合物(150mg,86.70%)。步骤3:n-(2,5-二吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(2ml)中的edci.hcl(66mg,0.343mmol)、hobt(47mg,0.343mmol)、dipea(0.16ml,0.917mmol)使2,5-二吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(70mg,0.229mmol)与2-(吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(56mg,0.275mmol)偶联以提供粗产物。然后采用hcl的甲醇溶液对其处理以提供标题化合物(61mg,50.41%)。实施例25n-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例4的步骤1中所述相同的反应条件，在75℃下将5-氯-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶(实施例2的步骤5的产物)(175mg,0.6147mmol)与n-甲基哌嗪(185mg,1.844mmol)加热3h。蒸馏溶剂以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用5%甲醇/dcm作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(200mg,93.45%)。m/z=349.3(m+1)+。步骤2:5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/h2o(10ml/2ml/1ml)中的锌粉(301mg,4.5977mmol)和氯化铵(492mg,9.1954mmol)还原5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶(200mg,0.5747mmol)以提供标题化合物(150mg,81.96%)。lcms:m/z=319.4(m+1)+。步骤3:n-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(2ml)中的edci.hcl(64mg,0.3298mmol)、hobt(45mg,0.3298mmol)、dipea(0.145ml,0.8794mmol)使5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(70mg,0.2198mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(54mg,0.2638mmol)偶联以提供粗产物。然后通过制备型hplc对其纯化并采用hcl的甲醇溶液处理以提供标题化合物(50mg,42.01%)。实施例26n-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(2ml)中的edci.hcl(67mg,0.3476mmol)、hobt(47mg,0.3476mmol)、dipea(0.162ml,0.9271mmol)使2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例4的步骤4的产物)(70mg,0.2317mmol)与2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸(中间体7)(62mg,0.2781mmol)偶联以提供粗产物。然后通过制备型hplc将其纯化以提供标题化合物(10mg,8.54%)。实施例27n-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(2ml)中的edci.hcl(67mg,0.3476mmol)、hobt(47mg,0.3476mmol)、dipea(0.162ml,0.9271mmol)使2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例4的步骤4的产物)(70mg,0.2317mmol)与2-(2-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸(中间体8)(57mg,0.2781mmol)偶联以提供粗产物。然后通过制备型hplc将其纯化以提供标题化合物(50mg,44.24%)。实施例28n-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-羟基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(2ml)中的edci.hcl(67mg,0.348mmol)、hobt(47mg,0.348mmol)、dipea(75mg,0.581mmol)使2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例4的步骤4的产物)(70mg,0.232mmol)与2-(2-羟基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸(中间体9)(48mg,0.232mmol)偶联以提供标题化合物(75mg,66.3%)。实施例292-(2-羟基吡啶-3-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(2ml)中的edci.hcl(67mg,0.348mmol)、hobt(47mg,0.348mmol)、dipea(75mg,0.581mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例6的步骤2的产物)(70mg,0.232mmol)与2-(2-羟基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸(中间体9)(48mg,0.232mmol)偶联以提供标题化合物(65mg,57.5%)。实施例30n-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-羟基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(4ml)中的edci.hcl(70mg,0.371mmol)、hobt(50mg,0.371mmol)、dipea(0.2ml,0.99mmol)使2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例4的步骤4的产物)(75mg,0.247mmol)与2-(2-羟基吡啶-5-基)噁唑-4-甲酸(中间体10)(61mg,0.297mmol)偶联以提供粗产物。然后通过制备型hplc将其纯化以提供标题化合物(25mg,21%)。实施例312-(2-甲氧基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(2ml)中的edci.hcl(67mg,0.346mmol)、hobt(47mg,0.346mmol)、dipea(0.161ml,0.929mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例6的步骤2的产物)(70mg,0.230mmol)与2-(2-甲氧基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(中间体11)(57mg,0.276mmol)偶联以提供粗产物。然后通过制备型hplc将其纯化以提供标题化合物(7mg,6.03%)。实施例322-(2-甲基吡啶-3-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(2ml)中的edci.hcl(67mg,0.346mmol)、hobt(47mg,0.346mmol)、dipea(0.161ml,0.929mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例6的步骤2的产物)(70mg,0.230mmol)与2-(2-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸(中间体8)(57mg,0.276mmol)偶联以提供粗产物。然后通过制备型hplc将其纯化以提供标题化合物(7mg,6.03%)。实施例332-(3-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(77mg,0.397mmol)、hobt(38mg,0.278mmol)、dipea(0.12ml,0.927mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例6的步骤2的产物)(54mg,0.265mmol)与2-(3-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(中间体12)(80mg,0.265mmol)偶联以提供标题化合物(121mg,93%)。实施例34n-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(3-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(77mg,0.397mmol)、hobt(38mg,0.278mmol)、dipea(0.12ml,0.927mmol)使2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例4的步骤4的产物)(54mg,0.265mmol)与2-(3-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(中间体12)(80mg,0.265mmol)偶联以提供标题化合物(117mg,91%)。实施例352-(6-甲基吡啶-3-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(2ml)中的edci.hcl(67mg,0.346mmol)、hobt(47mg,0.346mmol)、dipea(0.201ml,1.153mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例6的步骤2的产物)(70mg,0.230mmol)与2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸(中间体13)(57mg,0.276mmol)偶联以提供粗产物。然后通过制备型hplc将其纯化以提供标题化合物(30mg,24.79%)。实施例366-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(4ml)中的edci.hcl(76mg,0.3960mmol)、hobt(38mg,0.2772mmol)、dipea(0.103mg,0.7920mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例6的步骤2的产物)(80mg,0.2640mmol)与6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸(中间体4)(65mg,0.3168mmol)偶联以提供标题化合物(75mg,58.59%)。实施例37n-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(4ml)中的edci.hcl(77mg,0.398mmol)、hobt(38mg,0.279mmol)、dipea(0.102mg,0.797mmol)使2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例4的步骤4的产物)(80mg,0.265mmol)与2-(2-甲基吡啶-5-基)噁唑-5-甲酸(中间体13)(60mg,0.292mmol)偶联以提供标题化合物(90mg,69.7%)。实施例38(s)-n-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:(s)-(1-(2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备在圆底烧瓶中，取5-氯-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶(实施例2的步骤5的产物)(157mg,0.555mmol)、(s)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(125mg,0.555mmol)、碳酸钾(238mg,1.722mmol)和dmf(5ml)并在室温下搅拌过夜。添加冰水并过滤固体并在真空下干燥以提供粗产物，将其原样用于接下来的步骤。步骤2:(s)-(1-(6-氨基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备将上文获得的粗(s)-(1-(2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯溶解于甲醇(30ml)中并添加10%pd/c(25mg)并在氢气球下搅拌两小时。通过硅藻土过滤反应质块并浓缩以提供标题化合物(71mg,32%)。步骤3:(s)-(1-(6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(4ml)中的edci.hcl(98mg,0.512mmol)、hobt(46mg,0.341mmol)、dipea(0.148mg,1.1384mmol)使(s)-(1-(6-氨基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(70mg,0.341mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(115mg,0.284mmol)偶联以提供标题化合物(152mg,91%)。步骤4:(s)-n-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐的制备使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用hcl的甲醇溶液(5ml)将(s)-(1-(6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.2542mmol)脱保护以提供粗产物。然后通过制备型hplc将其纯化以提供标题化合物(58mg,97%)。实施例39(s)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:(s)-1-(2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇的制备使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，使用碳酸钾(291mg,2.112mmol)和dmf(5ml)采用(s)-吡咯烷-3-醇(61mg,0.704mmol)取代5-氯-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶(实施例2的步骤5的产物)(200mg,0.704mmol)以获得标题产物(195mg,82%)lcms:m/z=335.9(m+1)+。步骤2:(s)-1-(6-氨基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇的制备使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，使用甲醇(40ml)中的10%pd/c(50mg)还原(s)-1-(2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇(194mg,0.579mmol)以提供标题化合物(162mg,92%)。lcms:m/z=306.1(m+1)+。步骤3:(s)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(151mg,0.789mmol)、hobt(75mg,0.5523mmol)、dipea(0.272mg,2.104mmol)使(s)-1-(6-氨基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇(160mg,0.526mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(108mg,0.526mmol)偶联以提供标题化合物(45mg,17%)。实施例40(r)-n-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:(r)-(1-(2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，使用碳酸钾(183mg,1.33mmol)和dmf(5ml)采用(r)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.444mmol)取代5-氯-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶(实施例2的步骤5的产物)(126mg,0.444mmol)以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用1%甲醇/dcm作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(127mg,66%)。lcms:m/z=435.2(m+1)+。步骤2:(r)-(1-(6-氨基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，使用甲醇(20ml)中的10%pd/c(25mg)还原(r)-(1-(2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(126mg,0.290mmol)以提供标题化合物(102mg,87%)。lcms:m/z=405.3(m+1)+。步骤3:(r)-(1-(6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(72mg,0.3712mmol)、hobt(35mg,0.2599mmol)、dipea(0.128mg,0.990mmol)使(r)-(1-(6-氨基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.2475mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(51mg,0.2475mmol)偶联以提供标题化合物(73mg,51%)。lcms:m/z=591.1(m+1)+。步骤4:(r)-n-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐的制备使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用hcl的甲醇溶液(5ml)将(r)-(1-(6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(73mg,0.123mmol)脱保护以提供标题化合物(32mg,53%)。实施例41(r)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:(r)-1-(2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇的制备使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，使用碳酸钾(291mg,2.112mmol)和dmf(5ml)采用(r)-吡咯烷-3-醇(61mg,0.704mmol)取代5-氯-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶(实施例2的步骤5的产物)(200mg,0.704mmol)以获得标题产物(231mg,98.7%)。lcms:m/z=336.1(m+1)+。步骤2:(r)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶的制备向(r)-1-(2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇(230mg,0.698mmol)在dmf(5ml)中的溶液中添加tbdms氯化物(124mg,0.822mmol)和咪唑(116mg,1.70mmol)并在室温下搅拌过夜。用水淬灭反应质块并用乙酸乙酯萃取以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用1%甲醇/dcm作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(310mg,99%)。lcms:m/z=450.3(m+1)+。步骤3:(r)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，使用在甲醇(20ml)中的10%pd/c(30mg)还原(r)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶(308mg,0.685mmol)以提供标题化合物(235mg,81%)。lcms:m/z=420.2(m+1)+。步骤4:(r)-n-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(180mg,0.840mmol)、hobt(81mg,0.5863mmol)、dipea(0.290mg,2.237mmol)使(r)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(234mg,0.5587mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(114mg,0.5584mmol)偶联以提供标题化合物(167mg,50%)。lcms:m/z=606.2(m+1)+。步骤5:(r)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用hcl的甲醇溶液(5ml)将(r)-n-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺(167mg,0.276mmol)脱保护以提供标题化合物(106mg,78%)。实施例42(s)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:(s)-(1-(4-((2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)噁唑-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(2ml)中的edci.hcl(95mg,0.4944mmol)、hobt(67mg,0.4944mmol)、dipea(0.23ml,1.3185mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例6的步骤2的产物)(100mg,0.3296mmol)与(s)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸(中间体14)(147mg,0.4944mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用1%甲醇/dcm作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(130mg,67.7%)。lcms:m/z=583.5(m+1)+。步骤2:(s)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用tfa(5ml)和dcm(5ml)将(s)-(1-(4-((2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)噁唑-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(130mg,4.482mmol)脱保护以提供标题化合物(73mg,68.22%)。实施例43(s)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺步骤1:6-溴-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(20ml)中的edci.hcl(321mg,1.9867mmol)、hobt(268mg,1.9867mmol)、dipea(683mg,5.2980mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例6的步骤2的产物)(400mg,1.3245mmol)与6-溴吡啶-2-甲酸(321mg,1.5894mmol)偶联以提供标题化合物(487mg,75%)。步骤2:(s)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺的制备在140℃下将6-溴-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺(130mg,0.2269mmol),(s)-吡咯烷-3-醇(35mg,0.4mmol)和碳酸钠(85mg,0.8mmol)在dmf(2ml)中的混合物加热12h。采用冰水淬灭反应，过滤并通过60-120硅胶柱层析法使用1%甲醇/dcm作为洗脱液纯化以获得标题化合物(80mg,60.79%)。实施例44(s)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺步骤1:(s)-(1-(6-((2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备使用与实施例43的步骤2中所述相同的反应条件，在140℃下使用dmf(2ml)中的碳酸钠(65mg,0.6160mmol)采用(s)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(57mg,0.3080mmol)取代6-溴-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺(实施例6的步骤2的产物)(100mg,0.2053mmol)12h以获得标题化合物(60mg,49.34%)。步骤2:(s)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用tfa(2ml)和dcm(2ml)将(s)-(1-(6-((2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg,0.1013mmol)脱保护以提供标题化合物(30mg,60.16%)。实施例45(s)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(2ml)中的edci.hcl(95mg,0.4944mmol)、hobt(67mg,0.4944mmol)、dipea(0.23ml,1.3185mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例6的步骤2的产物)(100mg,0.3296mmol)与(s)-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸(中间体15)(124mg,0.3955mmol)偶联以提供粗产物。使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用hcl的甲醇溶液(5ml)将该粗产物脱保护以提供标题化合物(128mg,80.5%)。实施例46(s)-n-(5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酰胺使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用dmf(2ml)中的edci.hcl(110mg,0.5769mmol)、hobt(78mg,0.5769mmol)、dipea(0.268ml,1.5384mmol)使5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例2的步骤7的产物)(100mg,0.384mmol)与(s)-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸(中间体15)(145mg,0.4615mmol)偶联，然后使用hcl的甲醇溶液(5ml)脱保护以提供标题化合物(56mg,50.4%)。实施例47(s)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-n-(5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用dmf(2ml)中的edci.hcl(110mg,0.5769mmol)、hobt(78mg,0.5769mmol)、dipea(0.268ml,1.5384mmol)使5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例2的步骤7的产物)(100mg,0.384mmol)与(s)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸(中间体14)(137mg,0.4615mmol)偶联，然后使用tfa(5ml)和dcm(5ml)脱保护以提供标题化合物(27mg,18.49%)。实施例482-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(5-(哌啶-1-基)-2-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐步骤1:5-氯-2-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例1的步骤3中所述相同的反应条件，在75℃下使用吡咯烷(2ml)和thf(5ml)取代5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(250mg)2h以提供标题化合物(250mg)。步骤2:5-氯-6-硝基-2-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例20的步骤4中所述相同的反应条件，在室温下使用硝酸钾(226mg,2.242mmol)和浓硫酸(3ml)硝化5-氯-6-硝基-2-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶(250mg,1.121mmol)24h以提供粗标题化合物(180mg,60%)。步骤3:6-硝基-5-(哌啶-1-基)-2-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例6的步骤1中所述相同的反应条件，在室温下使用哌啶(57mg)/thf(3ml)取代5-氯-6-硝基-2-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶(180mg,0.6716mmol)12h以获得标题化合物(150mg,70.7%)。步骤4:5-(哌啶-1-基)-2-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/h2o(5m/1ml/0.5ml)中的锌粉(247mg,3.7854mmol)和氯化铵(404mg,7.5696mmol)还原6-硝基-5-(哌啶-1-基)-2-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶(150mg,0.4731mmol)以提供粗标题产物。lcms:m/z=288.2(m+1)+。步骤5:2-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(5-(哌啶-1-基)-2-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(2ml)中的edci.hcl(149mg,0.7839mmol)、hobt(108mg,0.7839mmol)、dipea(0.18ml,1.0452mmol)使5-(哌啶-1-基)-2-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(150mg,0.5226mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(127mg,0.6271mmol)偶联以提供粗产物。通过制备型hplc纯化所得粗物质并采用hcl的甲醇溶液处理以获得标题化合物(38mg,14.28%)。实施例49n-(2-(2,6-二甲基吗啉代)-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐步骤1:5-氯-2-(2,6-二甲基吗啉代)噁唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例1的步骤3中所述相同的反应条件，在75℃下使用2,6-二甲基吗啉(2ml)和thf(5ml)取代5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(实施例2的步骤3的产物)(250mg,1.25mmol)2h以提供标题化合物(251mg)。步骤2:5-氯-2-(2,6-二甲基吗啉代)-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例20的步骤4中所述相同的反应条件，在室温下使用硝酸钾(189mg,1.8726mmol)和浓硫酸(3ml)硝化5-氯-2-(2,6-二甲基吗啉代)噁唑并[4,5-b]吡啶(250mg,0.9363mmol)24h以提供标题化合物(150mg,51.3%)。lcms:m/z=313.0(m+1)+。步骤3:2-(2,6-二甲基吗啉代)-6-硝基-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例6的步骤1中所述相同的反应条件，在室温下使用thf(3ml)中的哌啶(45mg)取代5-氯-2-(2,6-二甲基吗啉代)-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶(150mg,0.1602mmol)12h以获得标题化合物(152mg,86.2%)。步骤4:2-(2,6-二甲基吗啉代)-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/h2o(5ml/1ml/0.5ml)中的锌粉(216mg,3.3147mmol)和氯化铵(353mg,6.6288mmol)还原2-(2,6-二甲基吗啉代)-6-硝基-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶(152mg,0.4143mmol)以提供粗标题化合物(160mg)。步骤5:n-(2-(2,6-二甲基吗啉代)-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(2ml)中的edci.hcl(172mg,0.9036mmol)、hobt(125mg,0.9036mmol)、dipea(0.2ml,1.2048mmol)使2-(2,6-二甲基吗啉代)-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(152mg,0.6024mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(147mg,0.7228mmol)偶联以提供粗产物。通过制备型hplc纯化所得粗物质并采用hcl的甲醇溶液处理以获得标题化合物(80mg)。实施例50n-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺盐酸盐使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(63mg,0.33mmol)、hobt(45mg,0.33mmol)、dipea(78mg,0.66mmol)使2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例22的步骤4的产物)(70mg,0.220mmol)与6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸(中间体4)(53mg,0.264mmol)偶联以提供粗产物。通过制备型hplc纯化所得粗物质并采用hcl的甲醇溶液处理以获得标题化合物(25mg,21.2%)。实施例516-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(62mg,0.327mmol)、hobt(45mg,0.327mmol)、dipea(85mg,0.654mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例20的步骤6的产物)(70mg,0.313mmol)与6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸(中间体4)(53mg,0.262mmol)偶联以提供粗偶联产物。通过制备型hplc纯化所得粗物质以获得标题化合物(35mg,30%)。实施例52n-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(63mg,0.33mmol)、hobt(45mg,0.33mmol)、dipea(85mg,0.66mmol)使2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例22的步骤4的产物)(70mg,0.220mmol)与2-(2-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸(中间体8)(50mg,0.242mmol)偶联以提供粗产物。通过制备型hplc纯化所得粗物质并采用hcl的甲醇溶液处理以获得标题化合物(30mg,27.2%)。实施例53n-(2-((2s,6r)-2,6-二甲基吗啉代)-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:(2r,6s)-4-(5-氯噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,6-二甲基吗啉的制备使用与实施例1的步骤3中所述相同的反应条件，在75℃下使用(2r,6s)-2,6-二甲基吗啉(1ml)和thf(2ml)取代5-氯-2-(甲硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶(实施例20的步骤2的产物)(170mg,0.784mmol)16h以提供粗标题化合物(260mg)。lcms:m/z=284.1(m+1)+。步骤2:(2r,6s)-4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,6-二甲基吗啉的制备使用与实施例20的步骤4中所述相同的反应条件，在室温下使用硝酸钾(277mg,2.74mmol)和浓硫酸(5ml)硝化(2r,6s)-4-(5-氯噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,6-二甲基吗啉(260mg,0.916mmol)2天以提供粗标题化合物(120mg)。lcms:m/z=328.9(m+1)+。步骤3:(2r,6s)-2,6-二甲基-4-(6-硝基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备使用与实施例6的步骤1中所述相同的反应条件，在室温下使用哌啶(0.5ml)/thf(2ml)取代(2r,6s)-4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,6-二甲基吗啉(120mg,0.365mmol)30min以获得标题化合物(190mg)。m/z=378.0(m+1)+。步骤4:2-((2r,6s)-2,6-二甲基吗啉代)-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/h2o(3ml/0.8ml/0.3ml)中的锌粉(260mg,4.026mmol)和氯化铵(430mg,8.04mmol)还原(2r,6s)-2,6-二甲基-4-(6-硝基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(190mg,0.503mmol)以提供粗产物(170mg)。lcms:m/z=348.2(m+1)+。步骤5:n-(2-((2s,6r)-2,6-二甲基吗啉代)-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(2ml)中的edci.hcl(70mg,0.366mmol)、hobt(50mg,0.366mmol)、dipea(0.94mg,0.732mmol)将2-((2r,6s)-2,6-二甲基吗啉代)-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(85mg,0.244mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(60mg,0.293mmol)偶联以提供粗产物。通过制备型hplc纯化所得粗物质并采用hcl的甲醇溶液处理以获得标题化合物(25mg,19.20%)。实施例542-(2-甲基吡啶-3-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(63mg,0.329mmol)、hobt(45mg,0.329mmol)、dipea(71mg,0.548mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例20的步骤6的产物)(70mg,0.219mmol)与2-(2-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸(中间体8)(45mg,0.219mmol)偶联以提供粗标题化合物。通过制备型hplc纯化所得粗物质以获得标题化合物(35mg,30%)。实施例552-(2-羟基吡啶-3-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(63mg,0.329mmol)、hobt(45mg,0.329mmol)、dipea(71mg,0.548mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例20的步骤6的产物)(70mg,0.219mmol)与2-(2-羟基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸(中间体9)(45mg,0.219mmol)偶联以提供粗标题化合物。通过制备型hplc纯化所得粗物质以获得标题化合物(35mg,31.5%)。实施例56n-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(57mg,0.30mmol)、hobt(41mg,0.30mmol)、dipea(85mg,0.66mmol)使2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例22的步骤4的产物)(70mg,0.220mmol)与2-(2-甲氧基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(中间体11)(53mg,0.242mmol)偶联以提供粗产物。通过制备型hplc纯化所得粗物质以获得标题化合物(13mg,11%)。实施例572-(6-甲氧基吡啶-3-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(484mg,25.39mmol)、hobt(228mg,1.692mmol)、dipea(1.3g,6.771mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例20的步骤6的产物)(540mg,1.692mmol)与2-(2-甲氧基吡啶-5-基)噁唑-4-甲酸(中间体7)(442mg,2.031mmol)偶联以提供标题化合物(400mg,45%)。实施例582-(2-甲氧基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(63mg,0.33mmol)、hobt(45mg,0.33mmol)、dipea(85mg,0.66mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例20的步骤6的产物)(70mg,0.22mmol)与2-(2-甲氧基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(中间体11)(53mg,0.242mmol)偶联以提供标题化合物(25mg,21%)。实施例59(s)-n-(5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:(s)-1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-3-醇的制备使用与实施例43的步骤2中所述相同的反应条件，在140℃下使用dmf(2ml)中的碳酸钠(265mg,2.4940mmol)采用(s)-哌啶-3-醇盐酸盐(137mg,0.9976mmol)取代4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(实施例20的步骤4的产物)(250mg,1.50mmol)4h以获得标题化合物(190mg,62.70%)。lcms:m/z=366.1(m+1)+。步骤2:(s)-4-(5-(3-氟哌啶-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备将dast(0.17ml,1.3013mmol)添加至(s)-1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-3-醇(190mg,0.5205mmol)在dcm(5ml)中的冷却(-78℃)溶液中。在-78℃下搅拌30min之后用冰水淬灭反应。使用dcm萃取化合物并通过60-120硅胶柱层析法使用2%甲醇/dcm作为洗脱液纯化以获得标题化合物(100mg,52.35%)。lcms:m/z=368.1(m+1)+。步骤3:(s)-5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/h2o(10ml/2ml/1ml)中的锌粉(143mg,2.1798mmol)和氯化铵(233mg,4.3596mmol)还原(s)-4-(5-(3-氟哌啶-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(100mg,0.2724mmol)以提供粗产物(100mg)。lcms:m/z=338.1(m+1)+。步骤4:(s)-n-(5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(2ml)中的edci.hcl(79mg,0.4087mmol)、hobt(56mg,0.4087mmol)、dipea(0.19ml,1.0899mmol)使(s)-5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(100mg,0.2724mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(84mg,0.4087mmol)偶联以提供粗产物。通过制备型hplc纯化所得粗物质以获得标题化合物(26mg,18.30%)。实施例602-(6-甲基吡啶-3-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(63mg,0.33mmol)、hobt(40mg,0.33mmol)、dipea(85mg,0.66mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例20的步骤6的产物)(70mg,0.22mmol)与2-(2-甲基吡啶-5-基)噁唑-4-甲酸(中间体13)(54mg,0.264mmol)偶联以提供标题化合物(30mg,26%)。实施例612-(3-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(3.4ml)中的edci.hcl(72mg,0.376mmol)、hobt(36mg,0.263mmol)、dipea(97mg,0.75mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例20的步骤6的产物)(80mg,0.25mmol)与2-(3-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(中间体12)(61mg,0.3mmol)偶联以提供标题化合物(29mg,23%)。实施例62(s)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺步骤1:6-溴-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(10ml)中的edci.hcl(285mg,1.49mmol)、hobt(141mg,1.04mmol)、dipea(384mg,2.98mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例20的步骤6的产物)(35mg,0.994mmol)与6-溴吡啶-2-甲酸(301mg,1.49mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用1%甲醇/dcm作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(220mg,40%)。lcms:m/z=503.0(m)+。步骤2:(s)-(1-(6-((2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备使用与实施例43的步骤2中所述相同的反应条件，在140℃下使用dmf(3ml)中的碳酸钠(59mg,0.556mmol)采用(s)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(39mg,0.209mmol)取代6-溴-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺(70mg,0.139mmol)4h以获得标题化合物(40mg,46.5%)。步骤3:(s)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用tfa(2ml)和dcm(8ml)将(s)-(1-(6-((2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(65mg,9.3655)脱保护以提供标题化合物(45mg,83.3%)。实施例63(s)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺使用与实施例43的步骤2中所述相同的反应条件，在140℃下使用dmf(3ml)中的碳酸钠(59mg,0.556mmol)采用(s)-吡咯烷-3-醇(19mg,0.208mmol)取代6-溴-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺(实施例63的步骤1的产物)(70mg,0.139mmol)12h以获得标题化合物(50mg,71.4%)。实施例64(s)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-n-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺步骤1:6-溴-n-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(270mg,1.419mmol)、hobt(191mg,1.419mmol)、dipea(370mg,2.838mmol)使2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例22的步骤4的产物)(300mg,0.946mmol)与6-溴吡啶-2-甲酸(286mg,1.419mmol)偶联以提供标题化合物(350mg,73.83%)。步骤2:(s)-(1-(6-((2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备使用与实施例43的步骤2中所述相同的反应条件，在100℃下使用dmf(2ml)中的碳酸钠(64mg,0.6mmol)采用(s)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(56mg,0.3mmol)取代6-溴-n-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺(100mg,0.2mmol)4h以获得标题化合物(120mg,100%)。lcms:m/z=607.3(m+1)+。步骤3:(s)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-n-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用tfa(1ml)和dcm(1ml)将(s)-(1-(6-((2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.197mmol)脱保护以提供粗产物。通过制备型hplc纯化所得粗物质以获得标题化合物(65mg,65%)。实施例65(s)-n-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺使用与实施例43的步骤2中所述相同的反应条件，在100℃下使用dmf(2ml)中的碳酸钠(45mg,0.42mmol)采用(s)-吡咯烷-3-醇(20mg,0.209mmol)取代6-溴-n-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺(实施例65的步骤1的产物)(70mg,0.14mmol)4h以获得标题化合物(60mg,84.5%)。实施例66(s)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:(s)-(1-(4-((2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)噁唑-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(2ml)中的edci.hcl(91mg,0.4702mmol)、hobt(64mg,0.4702mmol)、dipea(0.218ml,1.2539mmol)将2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例20的步骤6的产物)(100mg,0.3134mmol)与(s)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸(中间体14)(140mg,0.4702mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用1%甲醇/dcm作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(170mg,90.9%)。lcms:m/z=599.3(m+1)+.hplc:88.43%。步骤2:(s)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用tfa(5ml)和dcm(5ml)将(s)-(1-(4-((2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)噁唑-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(170mg,0.2839mmol)脱保护以提供标题化合物(69mg,48.93%)。实施例67(s)-n-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:(s)-(1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，使用碳酸钾(207mg,1.5mmol)和dmf(5ml)采用(s)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(93mg,0.5mmol)取代4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(实施例20的步骤4的产物)(150mg,0.5mmol)以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用1%甲醇/dcm作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(195mg,87%)。lcms:m/z=451.3(m+1)+。步骤2:(s)-(1-(6-氨基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/h2o(10ml/2ml/1ml)中的锌粉(224mg,3.448mmol)和氯化铵(366mg,6.8977mmol)还原(s)-(1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(194mg,0.431mmol)以提供标题化合物(171mg,94%)。lcms:m/z=421.2(m+1)+。步骤3:(s)-(1-(6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(117mg,0.6155mmol)、hobt(58mg,0.4293mmol)、dipea(209mg,1.624mmol)使(s)-(1-(6-氨基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(83mg,0.4047mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(170mg,0.4047mmol)偶联以提供标题化合物(162mg,66%)。lcms:m/z=607.2(m+1)+.hplc:95.47%。步骤4:(s)-n-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用hcl的甲醇溶液(5ml)将(s)-(1-(6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(161mg,0.2656mmol)脱保护以提供标题化合物(83mg,62%)。实施例68(s)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-n-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:4-(5-环丙基-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用甲苯:水(10/1ml)中的磷酸钾(882mg,4.165mmol)和pd(oac)2(57mg,0.254mmol)和三环己基膦(70mg,0.254mmol)将4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(实施例20的步骤4的产物)(500mg,1.666mmol)与环丙基硼酸(286mg,3,333mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用30%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(400mg,80%)。lcms:m/z=306.9(m+1)+。步骤2:5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用thf(10ml)中的锌粉(680mg,10.457mmol)和氯化铵(1.13g,20.916mmol)还原4-(5-环丙基-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(400mg,1.307mmol)以提供标题化合物(350mg,100%)。lcms:m/z=277.1(m+1)+。步骤3:(s)-(1-(4-((5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)噁唑-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(102mg,0.54mmol)、hobt(73mg,0.54mmol)、dipea(0.280ml,2.16mmol)使5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(100mg,0.362mmol)与(s)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸(中间体14)(129mg,0.434mmol)偶联以提供标题化合物(180mg,85.1%)。lcms:m/z=556.2(m+1)+。步骤4:(s)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-n-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用tfa(1ml)和dcm(0.5ml)将(s)-(1-(4-((5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)噁唑-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(180mg,0.324mmol)脱保护以提供粗产物。通过制备型hplc纯化所得粗物质以获得标题化合物(60mg,40.8%)。实施例69n-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(102mg,0.54mmol)、hobt(73mg,0.54mmol)、dipea(280mg,2.16mmol)将5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例69的步骤2的产物)(100mg,0.362mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(110mg,0.54mmol)偶联以提供标题化合物(45mg,26.94%)。实施例70(s)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用dmf(2ml)中的edci.hcl(81mg,0.4218mmol)、hobt(57mg,0.4218mmol)、dipea(145mg,1.125mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例20的步骤6的产物)(90mg,0.281mmol)与(s)-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸(中间体15)(105mg,0.3375mmol)偶联然后使用hcl的甲醇溶液(2ml)脱保护以提供标题化合物(63mg,84%)。实施例71(s)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:(s)-1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇的制备使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，使用碳酸钾(207mg,1.5mmol)和dmf(2ml)采用(s)-吡咯烷-3-醇(43mg,0.5mmol)取代4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(实施例20的步骤4的产物)(150mg,0.5mmol)以获得标题产物(171mg,97%)。lcms:m/z=352.1(m+1)+。步骤2:(s)-1-(6-氨基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇的制备使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，采用thf(10ml)中的锌粉(247mg,3.806mmol)和氯化铵(403mg,7.6mmol)还原(s)-1-(6-氨基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇(167mg,0.475mmol)以提供标题化合物(147mg,96.7%)。lcms:m/z=322.1(m+1)+。步骤3:(s)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(175mg,0.911mmol)、hobt(82mg,0.6074mmol)、dipea(354mg,2.429mmol)使(s)-1-(6-氨基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇(146mg,0.6074mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(124mg,0.6074mmol)偶联以提供粗产物。通过制备型hplc纯化所得粗物质以获得标题化合物(30mg,10%)。实施例72(s)-n-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺步骤1:6-溴-n-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺的制备使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用dmf(10ml)中的edci.hcl(228mg,1.19mmol)、hobt(112mg,0.836mmol)、dipea(308mg,2.39mmol)使5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例69的步骤2的产物)(220mg,0.797mmol)与6-溴吡啶-2-甲酸(193mg,0.956mmol)偶联以提供标题化合物(200mg,54.64%)，lcms:m/z=460.0(m+1)+。步骤2:(s)-n-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺的制备使用与实施例43的步骤2中所述相同的反应条件，在100℃下使用dmf(2ml)中的碳酸钠(92mg,0.868mmol)采用(s)-吡咯烷-3-醇(40mg,0.325mmol)取代6-溴-n-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺(100mg,0.217mmol)4h以获得标题化合物(55mg,54.45%)。实施例73(s)-n-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酰胺使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(83mg,0.433mmol)、hobt(59mg,0.433mmol)、dipea(149mg,1.156mmol)使5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例69的步骤2的产物)(80mg,0.289mmol)与(s)-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸(中间体15)(90mg,0.289mmol)偶联然后使用hcl的甲醇溶液(5ml)脱保护以提供标题化合物(40mg,44.4%)。实施例74(s)-n-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-(2-羟基丙基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺步骤1:n-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷/水(5/1ml)中的碳酸钠(69mg,0.651mmol)和pd(pph3)2cl2(8mg,0.108mmol)将6-溴-n-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺(实施例73的步骤1的产物)(100mg,0.217mmol)与1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(79mg,0.282mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用30%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(100mg,86.9%)。lcms:m/z=531.7(m+1)+。步骤2:n-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺盐酸盐的制备使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用hcl的甲醇溶液(8ml)将n-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺(100mg,0.188mmol)脱保护以提供标题化合物(90mg,94.7%)。lcms:m/z=447.7(m+1)+。步骤3:(s)-n-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-(2-羟基丙基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺的制备使用与实施例43的步骤2中所述相同的反应条件，在140℃下使用dmf(2ml)中的碳酸钠(107mg,1.00mmol)采用(s)-2-甲基氧杂环丙烷(24mg,0.402mmol)取代n-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(90mg,0.201mmol)4h以获得粗产物。通过制备型hplc纯化所得粗物质以获得标题化合物(35mg,34.6%)。实施例75(s)-n-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(1-(2-羟基丙基)-1h-吡唑-4-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:n-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐的制备使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(103mg,0.543mmol)、hobt(73mg,0.543mmol)、dipea(187mg,1.448mmol)将6-溴-n-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺(实施例73的步骤1的产物)(100mg,0.362mmol)与2-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基)噁唑-4-甲酸(中间体16)(95mg,0.362mmol)偶联然后使用甲醇/hcl的甲醇溶液(1/5ml)脱保护以提供标题化合物(145mg,85.1%)。lcms:m/z=437.7(m+1)+。步骤2:(s)-n-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(1-(2-羟基丙基)-1h-吡唑-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例43的步骤2中所述相同的反应条件，在100℃下使用dmf(2ml)中的碳酸钠(162mg,1.53mmol)采用(s)-2-甲基氧杂环丙烷(35mg,0.613mmol)取代n-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(1h-吡唑-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐(145mg,0.306mmol)14h以获得粗产物。通过制备型hplc纯化所得粗物质以获得标题化合物(50mg,21.2%)。实施例76n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇的制备使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，使用碳酸钾(230mg,1.666mmol)和dmf(5ml)采用吡咯烷-3-醇盐酸盐(54mg,0.437mmol)取代4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(实施例20的步骤4的产物)(125mg,0.4166mmol)以获得标题产物(102mg,70%)。lcms:m/z=351.8(m+1)+。步骤2:4-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备使用与实施例41的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用dmf(5ml)中的tbdms氯化物(52mg,0.3428mmol)和咪唑(43mg,0.712mmol)将1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇(100mg,0.2857mmol)保护14h以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用40%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(111mg,84%).lcms:m/z=465.7(m+1)+。步骤3:5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/h2o(10ml/2ml/1ml)中的锌粉(123mg,1.8923mmol)和氯化铵(200mg,3.7816mmol)还原4-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(110mg,0.2365mmol)以提供标题化合物(101mg,99%)。lcms:m/z=436.2(m+1)+。步骤4:n-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(80mg,0.4108mmol)、hobt(39mg,0.2865mmol)、dipea(142mg,1.095mmol)将5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(60mg,0.2727mmol)与2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸(中间体7)(100mg,0.2298mmol)偶联以提供标题化合物(103mg,70%)。lcms:m/z=637.6(m+1)+。步骤5:n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺的制备将tbaf(0.3ml)添加至n-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺(100mg,0.1569mmol)在thf(5ml)中的搅拌溶液中并在室温下搅拌1小时。采用饱和氯化铵溶液稀释反应质块并过滤固体并吸干以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用2%甲醇/dcm作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(35mg,43%)。实施例77(s)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:(s)-4-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备使用与实施例41的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用dmf(5ml)中的tbdms氯化物(52mg,0.3428mmol)和咪唑(43mg,0.712mmol)将(s)-1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇(实施例72的步骤1的产物)(100mg,0.2857mmol)保护14h以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用40%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(113mg,85%)。lcms:m/z=465.7(m+1)+。步骤2:(s)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/h2o(20ml/2ml/1ml)中的锌粉(123mg,1.8923mmol)和氯化铵(200mg,3.7816mmol)还原(s)-4-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(110mg,0.2365mmol)以提供标题化合物(100mg,98%)。lcms:m/z=436.3(m+1)+。步骤3:(s)-n-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(80mg,0.4108mmol)、hobt(39mg,0.2865mmol)、dipea(142mg,1.095mmol)将(s)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(60mg,0.2727mmol)与2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸(中间体7)(100mg,0.2298mmol)偶联以提供标题化合物(102mg,70%)。lcms:m/z=637.6(m+1)+。步骤4:(s)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺的制备将tbaf(0.3ml)添加至(s)-n-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺(100mg,0.1569mmol)在thf(5ml)中的搅拌溶液中并在室温下搅拌1小时。采用饱和氯化铵溶液稀释反应质块并过滤固体并吸干以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用2%甲醇/dcm作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(15mg,18%)。实施例78(r)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:(r)-1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇的制备使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，使用碳酸钾(230mg,1.666mmol)和dmf(5ml)采用(r)-吡咯烷-3-醇(38mg,0.437mmol)取代4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(实施例20的步骤4的产物)(125mg,0.4166mmol)以获得标题产物(101mg,70%)。lcms:m/z=351.8(m+1)+。步骤2:(r)-4-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备使用与实施例41的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用dmf(5ml)中的tbdms氯化物(52mg,0.3428mmol)和咪唑(43mg,0.712mmol)将(r)-1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇(100mg,0.2857mmol)保护14h以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用40%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(115mg,85.5%)。lcms:m/z=465.7(m+1)+。步骤3:(r)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/h2o(20ml/2ml/1ml)中的锌粉(123mg,1.8923mmol)和氯化铵(200mg,3.7816mmol)还原(r)-4-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(110mg,0.2365mmol)以提供标题化合物(100mg,98%)。lcms:m/z=436.5(m+1)+。步骤4:(r)-n-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(79mg,0.4108mmol)、hobt(39mg,0.2865mmol)、dipea(141mg,1.095mmol)将(r)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(60mg,0.2727mmol)与2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸(中间体7)(100mg,0.2298mmol)偶联以提供标题化合物(110mg,75%)。lcms:m/z=637.6(m+1)+。步骤5:(r)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺的制备将tbaf(0.3ml)添加至(r)-n-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺(100mg,0.1569mmol)在thf(5ml)中的搅拌溶液中并在室温下搅拌1小时。采用饱和氯化铵溶液稀释反应质块并过滤固体并吸干以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用2%甲醇/dcm作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(45mg,55%)。实施例79(s)-n-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺步骤1:4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，使用碳酸钠(283mg,2.664mmol)和dmf(5ml)采用氮杂环丁烷(76mg,1.333mmol)取代4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(实施例20的步骤4的产物)(200mg,0.666mmol)以获得标题产物(150mg,71.4%)。lcms:m/z=322.1(m+1)+。步骤2:5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/h2o(10ml/2ml/1ml)中的锌粉(243mg,3.726mmol)和氯化铵(402mg,7.440mmol)还原4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(150mg,0.465mmol)以提供标题化合物(150mg,粗物质)。lcms:m/z=292.1(m+1)+。步骤3:n-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-溴吡啶-2-甲酰胺的制备使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(80mg,0.41mmol)、hobt(55mg,0.410mmol)、dipea(141mg,1.092mmol)将5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(80mg,0.2373mmol)与6-溴吡啶-2-甲酸(83mg,0.410mmol)偶联以提供标题化合物(130mg,100%)。lcms:m/z=477.1(m+2)+。步骤4:(s)-n-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺的制备使用与实施例43的步骤2中所述相同的反应条件，在100℃下使用dmf(2ml)中的碳酸钠(90mg,0.840mmol)采用(s)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(40mg,0.315mmol)取代n-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-溴吡啶-2-甲酰胺(100mg,0.210mmol)14h以获得标题化合物(35mg,35%)。实施例80n-(5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-醇的制备使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，在80℃下使用碳酸钠(212mg,3.0mmol)和dmf(2ml)采用氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(109mg,1.0mmol)取代4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(实施例20的步骤4的产物)(200mg,0.6666mmol)1h以获得标题产物(160mg,71.11%)。lcms:m/z=338.1(m+1)+。步骤2:4-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备使用与实施例41的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用dmf(5ml)中的tbdms氯化物(86mg,0.5691mmol)和咪唑(113mg,1.658mmol)和damp(64mg,0.5217mmol)将1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-醇(160mg,0.4742mmol)保护1h以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用1%甲醇/dcm作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(210mg,98.59%)。lcms:m/z=452.2(m+1)+。步骤3:5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/h2o(10ml/2ml/1ml)中的锌粉(244mg,3.725mmol)和氯化铵(399mg,7.4501mmol)还原4-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(210mg,0.4656mmol)以提供标题化合物(180mg,91.83%)。lcms:m/z=422.2(m+1)+。步骤4:n-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(2ml)中的edci.hcl(123mg,0.6413mmol)、hobt(87mg,0.6413mmol)、dipea(0.297ml,1.7102mmol)将5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(180mg,0.4275mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(131mg,0.6413mmol)偶联以提供标题化合物(150mg,57.91%)。步骤5:n-(5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备将tbaf(1m在thf中)(0.5ml)添加至n-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺(150mg,0.2467mmol)在thf(20ml)中的搅拌溶液中并在室温下搅拌1小时。采用饱和氯化铵溶液稀释反应质块并过滤固体并干燥以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用2%甲醇/dcm作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(35mg,28.92%)。实施例81(s)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺步骤1:(s)-n-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(59mg,0.309mmol)、hobt(42mg,0.309mmol)、dipea(106mg,0.824mmol)将(s)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(化合物78的步骤2的产物)(90mg,0.206mmol)与5-(2-甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲酸(中间体17)(54mg,0.248mmol)偶联以提供标题化合物(120mg,粗物质)。lcms:m/z=637.2(m+1)+。步骤2:(s)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用hcl的甲醇溶液/甲醇(5/1ml)将(s)-n-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺(120mg,0.188mmol)脱保护以提供粗产物。然后通过制备型hplc将其纯化以提供标题化合物(45mg,45.4%)。实施例82(s)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺步骤1:(s)-n-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(59mg,0.309mmol)、hobt(42mg,0.309mmol)、dipea(106mg,0.824mmol)将(s)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例78的步骤2的产物)(90mg,0.206mmol)与5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸(中间体18)(50mg,0.248mmol)偶联以提供标题化合物(130mg,粗物质)。步骤2:(s)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用hcl的甲醇溶液/甲醇(5/1ml)将(s)-n-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺(130mg,0.209mmol)脱保护以提供粗产物。然后通过制备型hplc将其纯化以提供标题化合物(50mg,47.16%)。实施例83(s)-n-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:(s)-4-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备使用与实施例41的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用dmf(5ml)中的tbdms氯化物(108mg,0.719mmol)和咪唑(98mg,1.438mmol)和dmap(88mg,0.719mmol)将(s)-1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-3-醇(实施例59的步骤1的产物)(210mg,0.575mmol)保护14h以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用1%甲醇/dcm作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(177mg,64%)。lcms:m/z=480.3(m+1)+。步骤2:(s)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/水(20/10/5ml)中的锌粉(190mg,2.916mmol)和氯化铵(312mg,5.833mmol)还原(s)-4-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(175mg,0.3645mmol)以提供标题化合物(162mg,98.7%)。lcms:m/z=450.2(m+1)+。步骤3:(s)-n-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的hatu(202mg,0.532mmol)和dipea(183mg,1.42mmol)将(s)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(160mg,0.355mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(91mg,0.444mmol)偶联以提供标题化合物(198mg,88%)。lcms:m/z=634.3(m-1)+。步骤4:(s)-n-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用hcl的甲醇溶液/甲醇(5/5ml)将(s)-n-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺(197mg,0.3102mmol)脱保护以提供标题化合物(138mg,85.7%)。实施例84n-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-4-醇的制备使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，在室温下使用碳酸钾(311mg,2.66mmol)和dmf(5ml)采用哌啶-4-醇(68mg,0.666mmol)取代4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(实施例20的步骤4的产物)(200mg,0.6666mmol)14h以获得标题产物(211mg,87%)。lcms:m/z=366.1(m+1)+。步骤2:4-(5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备使用与实施例41的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用dmf(5ml)中的tbdms氯化物(108mg,0.7191mmol)和咪唑(98mg,1.438mmol)和dmap(88mg,0.719mmol)将1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-4-醇(210mg,0.575mmol)保护1h以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用1%甲醇/dcm作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(216mg,78.2%)。lcms:m/z=480.2(m+1)+。步骤3:5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/h2o(20ml/5ml/2ml)中的锌粉(233mg,3.583mmol)和氯化铵(387mg,7.16mmol)还原4-(5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(215mg,0.448mmol)以提供标题化合物(161mg,80%)。lcms:m/z=450.2(m+1)+。步骤4:n-(5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的hatu(202mg,0.532mmol)和dipea(0.183mg,1.42mmol)将5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(160mg,0.355mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(91mg,0.444mmol)偶联以提供标题化合物(192mg,68%)。lcms:m/z=634.3(m-1)+。步骤5:n-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用hcl的甲醇溶液/甲醇(5/5ml)将n-(5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺(191mg,0.3mmol)脱保护以提供标题化合物(130mg,83.3%)。实施例85(r)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:(r)-n-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(8ml)中的hatu(196mg,0.517mmol)和dipea(177mg,1.37mmol)将(r)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例79的步骤3的产物)(150mg,0.34mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(85mg,0.413mmol)偶联以提供标题化合物(120mg,52.1%)。lcms:m/z=622.3(m+1)+。步骤2:(r)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用hcl的甲醇溶液/甲醇(5/5ml)将(r)-n-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺(120mg,0.1759mmol)脱保护以提供标题化合物(77mg,65%)。实施例86n-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺步骤1:n-(5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的hatu(190mg,0.501mmol)和dipea(172mg,1.336mmol)将5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例85的步骤3的产物)(150mg,0.334mmol)与5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸(中间体18)(68mg,0.334mmol)偶联以提供标题化合物(165mg,77.8%)。lcms:m/z=633.3(m-1)+。步骤2:n-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用hcl的甲醇溶液/甲醇(5/5ml)将n-(5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺(160mg,0.252mmol)脱保护以提供标题化合物(107mg,81.6%)。实施例87n-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:5-(氮杂环丁烷-1-基)-6-硝基-2-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，在室温下使用碳酸钠(267mg,2.5167mmol)和dmf(5ml)采用氮杂环丁烷盐酸盐(117mg,1.2583mmol)取代5-氯-6-硝基-2-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶(实施例22的步骤2的产物)(250mg,0.8389mmol)取代过夜以获得标题产物(170mg,63.43%)。lcms:m/z=320.1(m+1)+。步骤2:5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/h2o(10ml/2ml/1ml)中的锌粉(228mg,4.2633mmol)和氯化铵(558mg,8.5266mmol)还原5-(氮杂环丁烷-1-基)-6-硝基-2-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶(170mg,0.5329mmol)以提供标题化合物(140mg,90.9%)。lcms:m/z=290.1(m+1)+。步骤3:n-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(3ml)中的hatu(294mg,0.6297mmol)和dipea(0.338ml,1.9377mmol)将5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(140mg,0.4844mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(119mg,0.5813mmol)偶联以提供标题化合物(96mg,41.73%)。实施例882-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-(哌啶-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:6-硝基-2-(哌啶-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，在室温下使用碳酸钠(178mg,1.6778mmol)和dmf(5ml)采用吡咯烷(90mg,1.2583mmol)取代5-氯-6-硝基-2-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶(实施例22的步骤2的产物)(250mg,0.8389mmol)过夜以获得标题产物(200mg,71.42%)。lcms:m/z=334.1(m+1)+。步骤2:2-(哌啶-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/h2o(10ml/2ml/1ml)中的锌粉(257mg,4.7988mmol)和氯化铵(628mg,9.5977mmol)还原6-硝基-2-(哌啶-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶(200mg,0.5998mmol)以提供标题化合物(140mg,76.92%)。lcms:m/z=304.1(m+1)+。步骤3:2-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-(哌啶-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(3ml)中的hatu(163mg,0.4290mmol)和dipea(0.23ml,1.3201mmol)使2-(哌啶-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(100mg,0.3300mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(81mg,0.3960mmol)偶联以提供标题化合物(59mg,36.64%)。实施例892-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(吡咯烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:4-(6-硝基-5-(吡咯烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，在室温下使用碳酸钾(275mg,1.998mmol)和dmf(5ml)采用吡咯烷(71mg,0.999mmol)取代4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(实施例20的步骤4的产物)(200mg,0.666mmol)过夜以获得标题产物(200mg,89.68%)。lcms:m/z=336.0(m+1)+。步骤2:2-吗啉代-5-(吡咯烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/h2o(10ml/2ml/1ml)中的锌粉(310mg,4.776mmol)和氯化铵(515mg,9.552mmol)还原4-(6-硝基-5-(吡咯烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(200mg,0.597mmol)以提供标题化合物(200mg,粗物质)。lcms:m/z=306.1(m+1)+。步骤3:2-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(吡咯烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的hatu(186mg,0.490mmol)和dipea(169mg,1.3081mmol)将2-吗啉代-5-(吡咯烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(100mg,0.327mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(80mg,0.393mmol)偶联以提供标题化合物(90mg,56.2%)。实施例905-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)呋喃-2-甲酰胺使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的hatu(267mg,0.702mmol)和dipea(241mg,1.872mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例20的步骤6的产物)(150mg,0.468mmol)与5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸(中间体18)(114mg,0.562mmol)偶联以提供标题化合物(60mg,25.4%)。实施例91n-(5-(氮杂环庚烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:4-(5-(氮杂环庚烷-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，在80℃下使用碳酸钠(221mg,2.0833mmol)和dmf(4ml)采用氮杂环庚烷(165mg,1.6666mmol)取代4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(实施例20的步骤4的产物)(250mg,0.8333mmol)2h以获得标题产物(200mg,66.22%)。lcms:m/z=364.0(m+1)+。步骤2:5-(氮杂环庚烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/h2o(10ml/2ml/2ml)中的锌粉(236mg,4.407mmol)和氯化铵(577mg,8.8154mmol)还原4-(5-(氮杂环庚烷-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(200mg,0.550mmol)以提供标题化合物(100mg,52.93)。lcms:m/z=334.3(m+1)+。步骤3:n-(5-(氮杂环庚烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的hatu(149mg,0.390mmol)和dipea(0.21ml,1.2012mmol)将5-(氮杂环庚烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(100mg,0.300mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(74mg,0.360mmol)偶联(5ml)以提供标题化合物(84mg,53.84%)。实施例922-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用dmf(2ml)中的hatu(108mg,0.2848mmol)和dipea(0.153ml,0.8765mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例20的步骤6的产物)(70mg,0.2191mmol)与2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(中间体19)(74mg,0.2410mmol)偶联然后使用hcl的甲醇溶液/dcm(2/5ml)脱保护以提供粗产物。然后，将其通过制备型hplc纯化并采用hcl的甲醇溶液处理以提供标题化合物(47mg,52.80%)。实施例93n-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的hatu(196mg,0.517mmol)和dipea(177mg,1.376mmol)使5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例80的步骤2的产物)(100mg,0.344mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(105mg,0.517mmol)偶联以提供标题化合物(40mg,25.0%)。实施例94(r)-n-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:(r)-1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-3-醇的制备使用与实施例43的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用dmf(5ml)中的碳酸钾(552mg,4mmol)采用(r)-哌啶-3-醇盐酸盐(218mg,1.6mmol)取代4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(实施例20的步骤4的产物)(400mg,1.333mmol)14h以获得标题化合物(420mg,86.4%)。lcms:m/z=365.3(m+1)+。步骤2:(r)-4-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备使用与实施例41的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用dmf/dcm(10/2ml)中的tbdms氯化物(110mg,0.903mmol)和咪唑(92mg,1.354mmol)和dmap(204mg,1.354mmol)将(r)-1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-3-醇(420mg,0.903mmol)保护0.5h以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用2%甲醇/dcm作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(520mg,94.5%)。lcms:m/z=480.2(m+1)+。步骤3:(r)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，采用thf/水(20/5ml)中的锌粉(467mg,7.184mmol)和氯化铵(776mg,14.368mmol)还原(r)-4-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(520mg,0.898mmol)以提供标题化合物(500mg粗物质).lcms:m/z=450.0(m+1)+。步骤4:(r)-n-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(3ml)中的hatu(152mg,0.399mmol)和dipea(137mg,1.064mmol)将(r)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(120mg,0.266mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(81mg,0.399mmol)偶联以提供粗标题化合物(200mg)。lcms:m/z=636.2(m+1)+。步骤5:(r)-n-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例77的步骤5中所述相同的反应条件，使用tbaf/thf(2/5ml)将(r)-n-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺(200mg,0.314mmol)脱保护以提供粗产物。通过制备型板使用5%甲醇/dcm作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(50mg,30.4%)。实施例95(r)-n-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的hatu(120mg,0.315mmol)和dipea(108mg,0.840mmol)将(r)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例95的步骤3的产物)(100mg,0.209mmol)与5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸(中间体18)(51mg,0.250mmol)偶联然后使用tbaf/thf(1/2ml)脱保护以提供粗产物。然后，将其通过制备型板使用5%甲醇/dcm作为洗脱液纯化以获得标题化合物(50mg,59.5%)。实施例96(s)-6-(1-(2-羟基丙基)-1h-吡唑-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺使用与实施例43的步骤2中所述相同的反应条件，在100℃下使用dmf(5ml)中的碳酸钠(201mg,1.900mmol)采用(s)-2-甲基氧杂环丙烷(34mg,0.570mmol)取代n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺(实施例21)(200mg,0.380mmol)14h以获得粗产物。通过制备型板使用5%甲醇/dcm作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(50mg,24.5%)。实施例97n-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺步骤1:4-(5-(4-氟哌啶-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备使用与实施例59的步骤2中所述相同的反应条件，在-78℃下使用dcm(10ml)中的dast(0.3ml,2.353mmol)氟化1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-4-醇(实施例85的步骤1的产物)(450mg,1.3846mmol)30min。通过60-120硅胶柱层析法使用50%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得粗标题化合物(360mg)。lcms:m/z=368.0(m+1)+。步骤2:5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/h2o(10ml/2ml/1ml)中的锌粉(510mg,0.7847mmol)和氯化铵(423mg,0.7847mmol)还原4-(5-(4-氟哌啶-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(360mg,0.9809mmol)以提供粗产物(240mg)。lcms:m/z=338.3(m+1)+。步骤3:n-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的hatu(202mg,0.5341mmol)和dipea(0.3ml,1.424mmol)使5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(120mg,0.3560mmol)与5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸(中间体18)(86mg,0.4272mmol)偶联以提供粗产物。通过制备型hplc纯化所得粗物质以获得标题化合物(75mg,40%)。实施例98n-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的hatu(202mg,0.5341mmol)和dipea(183mg,1.024mmol)使5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(98的步骤2的产物)(120mg,0.3560mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(87mg,0.4272mmol)偶联以提供粗产物。通过制备型hplc纯化所得粗物质以获得标题化合物(30mg,20%)。实施例99n-(5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:4-(5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷/水(0.5/0.2ml)中的碘化钠(200mg,1.33mmol)、碳酸钾(220mg,1.99mmol)和pd(dppf)cl2(48mg,0.066mmol)使4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(实施例20的步骤4的产物)(200mg,0.66mmol)与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(200mg,0.99mmol)偶联以提供标题化合物(150mg,%)。lcms:m/z=346.9(m+1)+。步骤2:5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/h2o(10ml/2ml/1ml)(2ml)中的锌粉(220mg,3.4mmol)和氯化铵(360mg,6.9mmol)还原4-(5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(150mg,0.43mmol)以提供粗产物(100mg)。lcms:m/z=317.3(m+1)+。步骤3:n-(5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的hatu(156mg,0.41mmol)和dipea(122mg,0.94mmol)使5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(100mg,0.316mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(77mg,0.38mmol)偶联以提供标题化合物(40mg,%)。实施例100n-(5-(3-氟苯基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:4-(5-(3-氟苯基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷/水(0.5/0.2ml)中的碘化钠(375mg,2.5mmol)、碳酸钾(517mg,3.7mmol)和pd(dppf)cl2(61mg,0.1056mmol)使4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(实施例20的步骤4的产物)(250mg,0.83mmol)与3-氟苯基硼酸(173mg,1.25mmol)偶联以提供标题化合物(200mg,%)。lcms:m/z=361.2(m+1)+。步骤2:5-(3-氟苯基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/h2o(10ml/2ml/1ml)中的锌粉(510mg,0.7847mmol)和氯化铵(423mg,0.7847mmol)还原4-(5-(3-氟苯基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(360mg,0.9809mmol)以提供粗产物(240mg)。lcms:m/z=330.9(m+1)+。步骤3:n-(5-(3-氟苯基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的hatu(180mg,0.47mmol)和dipea(190mg,1.45mmol)使5-(3-氟苯基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(120mg,0.36mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(89mg,0.43mmol)偶联以提供标题化合物(50mg)。实施例101n-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的hatu(253mg,0.668mmol)和dipea(230mg,1.780mmol)使5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例85的步骤3的产物)(200mg,0.445mmol)与5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸(中间体18)(135mg,0.668mmol)偶联，然后使用甲醇/hcl的甲醇溶液(1/5ml)脱保护以提供粗产物。然后，通过制备型hplc将其纯化以获得标题化合物(50mg,30.4%)。实施例102n-(5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的hatu(338mg,0.890mmol)和dipea(305mg,2.372mmol)将(s)-5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例59的步骤4的产物)(200mg,0.593mmol)与5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸(中间体18)(180mg,0.890mmol)偶联以提供粗产物。通过制备型hplc纯化所得粗物质以获得标题化合物(40mg,12.9%)。实施例103(s)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(105mg,0.5454mmol)、hobt(52mg,0.3817mmol)、dipea(188mg,1.454mmol)使(s)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例39的步骤2的产物)(130mg,0.3090mmol)与2-(2-甲氧基吡啶-5-基)噁唑-4-甲酸(中间体7)(80mg,0.3636mmol)偶联以提供偶联产物，然后使用1mthf中的tbaf/thf(0.3/5ml)脱保护以提供标题化合物(59mg,33%)。实施例104n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:1-(2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇的制备使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，使用碳酸钾(183mg,1.320mmol)和dmf(5ml)采用吡咯烷-3-醇(108mg,0.880mmol)取代5-氯-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶(实施例2的步骤5的产物)(250mg,0.880mmol)以获得标题产物(210mg,72.41%)。lcms:m/z=335.8(m+1)+。步骤2:5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例41的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用dmf(5ml)中的tbdms氯化物(102mg,0.6716mmol)、咪唑(60mg,0.8955mmol)和dmap(10mg,0.089mmol)保护1-(2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇(150mg,0.447mmol)2h以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(160mg,80%)。lcms:m/z=449.8(m+1)+。步骤3:5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/h2o(5ml/2ml/1ml)中的锌粉(0.1859mg,2.8444mmol)和氯化铵(304mg,5.688mmol)还原5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶(160mg,0.3555mmol)以获得标题化合物(90mg,60.44%)。lcms:m/z=420.5(m+1)+。步骤4:n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用dmf(3ml)中的edci.hcl(54mg,0.286mmol)、hobt(38mg,0.2863mmol)、dipea(99mg,0.7637mmol)将5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(80mg,0.190mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(42mg,0.229mmol)偶联以提供偶联产物，然后使用tbaf/thf(0.173/5ml)脱保护以提供标题化合物(30mg,53.57%)。实施例105(r)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺使用与实施例45中的步骤所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中edci.hcl(38mg,0.2035mmol)、hobt(27mg,0.2035mmol)、dipea(70mg,0.542mmol)使(r)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例41的步骤3的产物)(57mg,0.1357mmol)与2-(2-甲氧基吡啶-5-基)噁唑-4-甲酸(中间体7)(35mg,0.1628mmol)偶联以提供偶联产物，然后使用tbaf/thf(0.144/5ml)脱保护以提供标题化合物(10mg,20.44%)。实施例106n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(3ml)中的edci.hcl(62mg,0.3214mmol)、hobt(43mg,0.3214mmol)、dipea(110mg,0.8571mmol)将5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例105的步骤3的产物)(90mg,0.2142mmol)与2-(2-甲氧基吡啶-5-基)噁唑-4-甲酸(中间体7)(56mg,0.2571mmol)偶联以提供偶联产物，然后使用tbaf/thf(0.144/5ml)脱保护以提供标题化合物(15mg,31.25%)。实施例107(s)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(75mg,0.3916mmol)、hobt(37mg,0.2741mmol)、dipea(135mg,1.046mmol)使(s)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例39的步骤2的产物)(109mg,0.261mmol)与5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸(中间体18)(53mg,0.261mmol)偶联以提供偶联产物，然后使用tbaf/thf(1/5ml)脱保护以提供标题化合物(26mg,41.2%)。实施例108(s)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(75mg,0.3916mmol)、hobt(37mg,0.2741mmol)、dipea(135mg,1.046mmol)使(s)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例39的步骤2的产物)(109mg,0.261mmol)与5-(2-甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲酸(中间体17)(57mg,0.261mmol)偶联以提供偶联产物，然后使用tbaf/thf(1/5ml)脱保护以提供标题化合物(55mg,66%)。实施例109n-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:5-氯-2-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例1的步骤3中所述相同的反应条件，使用哌啶(8ml)和thf(30ml)取代5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶(实施例2的步骤3的产物)(3g)以提供标题化合物(3g,90%)。步骤2:5-氯-6-硝基-2-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例20的步骤4中所述相同的反应条件，在室温下使用硝酸钾(3.4g,337mmol)和浓硫酸(20ml)硝化5-氯-2-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶(4g,168mmol)3h以提供粗标题化合物(4g)。lcms:m/z=283.0(m+1)+。步骤3:5-(氮杂环丁烷-1-基)-6-硝基-2-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，使用碳酸钾(391mg,2.836mmol)和thf(5ml)采用氮杂环丁烷盐酸盐(161mg,1.7021mmol)取代5-氯-6-硝基-2-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶(400mg,1.418mmol)以提供粗产物(300mg)。lcms:m/z=304.3(m+1)+。步骤4:5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/h2o(10ml/2ml/1ml)中的锌粉(514mg,7.92mmol)和氯化铵(427mg,7.92mmol)还原5-(氮杂环丁烷-1-基)-6-硝基-2-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶(300mg,0.990mmol)以提供粗产物(200mg)。lcms:m/z=274.1(m+1)+。步骤5:n-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的hatu(208mg,0.549mmol)和dipea(0.3ml,1.465mmol)将5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(100mg,0.366mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(90mg,0.439mmol)偶联以提供标题化合物(60mg,36%)。实施例110n-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例1的步骤3中所述相同的反应条件，在室温下采用氮杂环丁烷(81mg,0.140mmol和thf(5ml)取代5-氯-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶(实施例2的步骤5的产物)(200mg,0.701mmol)2h以提供标题化合物(160mg,73.39%)。lcms:m/z=306.1(m+1)+。步骤2:5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/h2o(8ml/2ml/1ml)中的锌粉(274mg,4.196mmol)和氯化铵(448mg,8.393mmol)还原5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶(160mg,0.5245mmol)以提供标题化合物(138mg,95.83%)。lcms:m/z=274.1(m-1)+。步骤3:n-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(156mg,0.818mmol)、hobt(110mg,0.818mmol)和dipea(282mg,2.1818mmol)使5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(150mg,0.5454mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(166mg,0.818mmol)偶联以提供标题化合物(20mg,8.0%)。实施例1112-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-(哌啶-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:6-硝基-2-(哌啶-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，采用thf(10ml)中的吡咯烷(120mg,1.7021mmol)取代5-氯-6-硝基-2-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶(实施例110的步骤2的产物)(400mg,1.418mmol)以提供粗产物(300mg)。lcms:m/z=318.2(m+1)+。步骤2:2-(哌啶-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/h2o(5ml/2ml/1ml)中的锌粉(492mg,7.57mmol)和氯化铵(409mg,7.57mmol)还原6-硝基-2-(哌啶-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶(300mg,0.946mmol)以提供粗产物(200mg)。lcms:m/z=288.1(m+1)+。步骤3:2-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-(哌啶-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的hatu(198mg,0.522mmol)和dipea(0.3ml,1.393mmol)将2-(哌啶-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(100mg,0.348mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(80mg,0.418mmol)偶联以提供标题化合物(140mg,86%)。实施例1122-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:2-吗啉代-6-硝基-5-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例1的步骤3中所述相同的反应条件，在室温下采用吡咯烷(100mg,0.7403mmol和thf(5ml)取代5-氯-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶(实施例2的步骤5的产物)(200mg,0.701mmol)2h以提供标题化合物(160mg,71.11%)。lcms:m/z=320.1(m+1)+。步骤2:2-吗啉代-5-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/h2o(5ml/2ml/1ml)中的锌粉(262mg,0.4012mmol)和氯化铵(430mg,8.0250mmol)还原2-吗啉代-6-硝基-5-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶(160mg,0.5015mmol)以提供标题产物(130mg,92.85%)。步骤3:2-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的edci.hcl(148mg,0.7758mmol)、hobt(104mg,0.7758mmol)和dipea(267mg,2.0689mmol)将2-吗啉代-5-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(148mg,0.5172mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(158mg,0.7758mmol)偶联以提供标题化合物(80mg,33.05%)。实施例1135-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)呋喃-2-甲酰胺使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的hatu(196mg,0.5172mmol)、dipea(134mg,1.034mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例6的步骤2的产物)(70mg,0.3448mmol)与5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸(中间体18)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用2%甲醇/dcm作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(46mg,29.8%)。实施例114n-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺步骤1:1-(2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-4-醇的制备使用与实施例1的步骤3中所述相同的反应条件，在室温下采用哌啶-4-醇(178mg,1.760mmol)和thf(10ml)取代5-氯-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶(实施例2的步骤5的产物)(250mg,0.8802mmol)2h以提供标题化合物(300mg,97.71%)。lcms:m/z=350.1(m+1)+。步骤2:5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例41的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用dmf(5ml)中的tbdms氯化物(194mg,1.289mmol)和咪唑(117mg,1.7191mmol)和dmap(21mg,1.719mmol)保护1-(2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-4-醇(300mg,0.859mmol)2h以提供标题化合物(300mg,76%)。lcms:m/z=464.2(m+1)+。步骤3:5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/h2o(10ml/2ml/1ml)中的锌粉(330mg,5.183mmol)和氯化铵(554mg,10.367mmol)还原5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶(300mg,0.6479mmol)以提供标题产物(150mg,53.57%)。lcms:m/z=434.2(m+1)+。步骤4:n-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺的制备使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用dmf(3ml)中的hatu(171mg,0.4503mmol)和dipea(178mg,1.385mmol)使5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(150mg,0.346mmol)与5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸(中间体18)(84mg,0.415mmol)偶联以提供偶联产物，然后使用tbaf/thf(63mg/5ml)脱保护以提供标题化合物(40mg,50%)。实施例115(r)-n-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺步骤1:(r)-1-(2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-3-醇的制备使用与实施例1的步骤3中所述相同的反应条件，在室温下采用(r)-哌啶-3-醇(121mg,1.88mmol)和thf(10ml)取代5-氯-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶(实施例2的步骤5的产物)(250mg,0.8802mmol)2h以提供标题化合物(230mg,74.91%)。lcms:m/z=350.1(m+1)+。步骤2:(r)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例41的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用dmf(5ml)中的tbdms氯化物(149mg,0.9885mmol)和咪唑(89mg,1.318mmol)和dmap(16mg,0.1318mmol)保护(r)-1-(2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-3-醇(230mg,0.659mmol)2h以提供标题化合物(300mg,99.5%)。lcms:m/z=464.2(m+1)+。步骤3:(r)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/h2o(10ml/2ml/1ml)中的锌粉(330mg,5.183mmol)和氯化铵(554mg,10.367mmol)还原(r)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶(300mg,0.6479mmol)以提供标题产物(150mg,53.57%)。lcms:m/z=434.2(m+1)+。步骤4:(r)-n-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺的制备使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用dmf(3ml)中的hatu(171mg,0.4503mmol)和dipea(178mg,1.385mmol)使(r)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(150mg,0.346mmol)与5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸(中间体18)(84mg,0.415mmol)偶联以获得偶联产物，然后使用tbaf/thf(63mg/5ml)脱保护以提供标题化合物(32mg,30.18%)。实施例116n-(5-(呋喃-3-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:5-(呋喃-3-基)-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷/水(5/1ml)中的碘化钠(237mg,1.5843mmol)和pd(dppf)cl2(86mg,0.1056mmol)使5-氯-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶(实施例2的步骤5的产物)(300mg,1.0563mmol)与呋喃-3-硼酸(177mg,1.5845mmol)偶联以提供粗标题化合物(170mg)。lcms:m/z=317.1(m+1)+。步骤2:5-(呋喃-3-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/h2o(10ml/2ml/1ml)中的锌粉(281mg,4.303mmol)和氯化铵(460mg,8.607mmol)还原5-氯-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶(170mg,0.5379mmol)以获得标题产物(130mg,43.33%)。步骤3:n-(5-(呋喃-3-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中hatu(172mg,0.4545mmol)和dipea(180mg)使5-(呋喃-3-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(100mg,0.3496mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(106mg,0.5244mmol)偶联以提供标题化合物(70mg,42.42%)。实施例117n-(5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:1-(2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-3-醇的制备使用与实施例1的步骤3中所述相同的反应条件，在室温下采用哌啶-3-醇(211mg,2.110mmol)和thf(5ml)取代5-氯-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶(实施例2的步骤5的产物)(300mg,1.056mmol)14h以提供标题化合物(298mg,81%)。lcms:m/z=350.3(m+1)+。步骤2:5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例59的步骤2中所述相同的反应条件，在-78℃下使用dcm(20ml)中的dast(218mg,1.353mmol)氟化1-(2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-3-醇(270mg,0.7736mmol)1h以获得标题化合物(240mg,88.4%)。步骤3:5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用thf/水(20/5ml)中的锌粉(340mg,5.24mmol)和氯化铵(555mg,10.48mmol)还原5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶(230mg,0.6552mmol)以提供标题化合物(145mg,69%)。步骤4:n-(5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的hatu(213mg,0.5605mmol)和dipea(193mg)将5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(120mg,0.3738mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(95mg,0.4672mmol)偶联以提供粗化合物。然后，通过制备型tlc使用3.5%甲醇/氯仿将其纯化以获得标题化合物(81mg,34%)。实施例118n-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的hatu(185mg,0.4868mmol)和dipea(167mg,1.295mmol)将5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例115的步骤3的产物)(140mg,0.3233mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(66mg,0.3233mmol)偶联以获得偶联产物，然后使用甲醇/meoh.hcl(5/5ml)脱保护以提供标题化合物(127mg,88%)。实施例119n-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例59的步骤2中所述相同的反应条件，在-78℃下使用dcm(20ml)中dast(161mg,1.002mmol)氟化1-(2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-4-醇(实施例115的步骤1的产物)(200mg,0.5730mmol)1h以获得标题化合物(191mg,95%)。lcms:m/z=352.1(m+1)+。步骤2:5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用thf/水(20/5ml)中的锌粉(281mg,4.33mmol)和氯化铵(460mg,8.66mmol)还原5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶(190mg,0.5413mmol)以提供标题产物(90mg,52%)。步骤3:n-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的hatu(149mg,0.394mmol)和dipea(135mg,1.050mmol)将5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(85mg,0.2647mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(67mg,0.328mmol)偶联以获得粗化合物。然后，通过制备型tlc使用3.5%甲醇/氯仿将其纯化以获得标题化合物(81mg,34%)。实施例120(s)-n-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐步骤1:(s)-(1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，使用碳酸钾(276mg,1.99mmol)和thf(10ml)采用(s)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(199mg,0.99mmol)取代4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(实施例20的步骤4的产物)(200mg,0.66mol)以提供粗产物，其原样用于接下来的步骤。步骤2:(s)-(1-(6-氨基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用thf/甲醇/h2o(10ml/2ml/1ml)中的锌粉(338mg,5.1724mmol)和氯化铵(553mg,10.344mmol)还原粗(s)-(1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯以提供标题化合物(180mg,64.48%)。lcms:m/z=435.4(m+1)+。步骤3:(s)-(1-(6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备使用与实施例1的步骤6中所述类似的反应条件，使用dmf(5ml)中的hatu(479mg,1.2607mmol)和dipea(501mg,3.8793mmol)将(s)-(1-(6-氨基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(450mg,0.464mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(296mg,1.4547mmol)偶联以提供标题化合物(400mg,66.66%)。lcms:m/z=621.4(m+1)+。步骤4:(s)-n-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐的制备使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用hcl的甲醇溶液/甲醇(5/5ml)将(s)-(1-(6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,0.6451mmol)脱保护以提供标题化合物(100mg,94.33%)。实施例1212-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(1h-吡唑-4-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:4-(6-硝基-5-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷/水(5/1ml)中的碘化钠(375mg,2.5mmol)、碳酸钾(345mg,2.5mmol)和pd(dppf)cl2(304mg,0.4166mmol)将4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(实施例20的步骤4的产物)(250mg,0.833mmol)与1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-吡唑(579mg,2.083mmol)偶联以提供标题化合物(150mg,43.35%)。lcms:m/z=417.15(m+1)+。步骤2:2-吗啉代-5-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用thf/水(5/1ml)中的锌粉(188mg,2.8846mmol)和氯化铵(308mg,5.769mmol)还原4-(6-硝基-5-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(150mg,0.360mmol)以提供粗产物(110mg,79.23%)。lcms:m/z=387.2(m+1)+。步骤3:2-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(1h-吡唑-4-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的hatu(166mg,0.4378mmol)和dipea(174mg,1.347mmol)使2-吗啉代-5-(1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-4-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(130mg,0.336mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(103mg,0.505mmol)偶联以获得偶联产物，然后使用甲醇/meohhcl(2/5ml)脱保护以提供标题化合物(75mg,67.56%)。实施例122n-(5-(6-氟吡啶-3-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:4-(5-(6-氟吡啶-3-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷/水(5/1ml)中的碘化钠(299mg,1.99mmol)、碳酸钾(276mg,1.99mmol)和pd(dppf)cl2(243mg,0.333mmol)使4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(实施例20的步骤4的产物)(200mg,0.666mmol)与(6-氟吡啶-3-基)硼酸(234mg,1.66mmol)偶联以提供标题化合物(152mg,63.33%)。步骤2:5-(6-氟吡啶-3-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用thf/水(5/1ml)中的锌粉(220mg,3.368mmol)和氯化铵(360mg,6.736mmol)还原4-(5-(6-氟吡啶-3-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(152mg,0.4210mmol)以提供粗产物(150mg)。lcms:m/z=331.9(m+1)+。步骤3:n-(5-(6-氟吡啶-3-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述类似的反应条件，使用dmf(5ml)中的hatu(223mg,0.589mmol)和dipea(234mg,1.812mmol)将粗5-(6-氟吡啶-3-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(150mg,0.4531mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(138mg,6.797mmol)偶联以提供标题化合物(110mg,47%)。实施例123n-(5-(3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:8-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-醇的制备使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，使用碳酸钾(552mg,4mmol)和dmf(5ml)采用8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-醇盐酸盐(195mg,1.2mmol)取代4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(实施例20的步骤4的产物)(300mg,1mmol)以获得标题产物(360mg,92.3%)。lcms:m/z=392.1(m+1)+。步骤2:8-(6-氨基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-醇的制备使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，采用thf/水(10/2ml)中的锌粉(468mg,7.161mmol)和氯化铵(766mg,14.321mmol)还原8-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-醇(350mg,0.8951mmol)以提供标题化合物(280mg,86.68%)。lcms:m/z=362.1(m+1)+。步骤3:n-(5-(3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的hatu(136mg,0.3601mmol)和dipea(143mg,1.108mmol)将8-(6-氨基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-醇(100mg,0.2770mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(85mg,0.4155mmol)偶联以提供标题化合物(120mg,79.47%)。实施例124n-(2-(3-羟基哌啶-1-基)-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:6-溴-5-氯噻唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇的制备使用与实施例1的步骤1中所述相同的反应条件，在155℃下使用dmf(50ml)中的乙基黄原酸钾(3g,18.881mmol)环化3,5-二溴-6-氯吡啶-2-胺(3g,10.489mmol)3h以获得标题产物(2.95g,100%)。lcms:m/z=280.8(m-1)+。步骤2:6-溴-5-氯-2-(甲硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例1的步骤2中所述相同的反应条件，使用乙酸乙酯(100ml)中的碳酸钾(2.94g,21.352mmol)和碘甲烷(2.29g,16.014mmol)甲基化6-溴-5-氯噻唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇(3g,10.676mmol)以提供标题化合物(3.16g,100%)。lcms:m/z=296.7(m+1)+。步骤3:2-(3-(苄氧基)哌啶-1-基)-6-溴-5-氯噻唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，在85℃下使用碳酸钾(932mg,6.756mmol)和thf(5ml)采用3-(苄氧基)哌啶盐酸盐(322mg,1.689mmol)取代6-溴-5-氯-2-(甲硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶(500mg,1.689mmol)14h以提供粗产物。通过使用60-120硅胶柱层析法纯化粗产物并使用30%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液洗脱化合物以提供标题化合物(280mg,37.8%)。lcms:m/z=438.2(m)+。步骤4:2-(3-(苄氧基)哌啶-1-基)-6-溴-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例6的步骤1中所述相同的反应条件，在125℃下使用thf(1ml)中的哌啶(1ml)取代2-(3-(苄氧基)哌啶-1-基)-6-溴-5-氯噻唑并[4,5-b]吡啶(280mg,0.639mmol)14h以获得粗产物(280mg)。lcms:m/z=489.1(m+2)+。步骤5:n-(2-(3-(苄氧基)哌啶-1-基)-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备向2-(3-(苄氧基)哌啶-1-基)-6-溴-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶(50mg,0.102mmol),2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺(31mg,0.154mmol)(中间体23)和磷酸钾(65mg,0.306mmol)在1,4-二氧杂环己烷(4ml)中的溶液中添加碘化铜(2mg,0.01mmol)和反式-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(5mg,0.030mmol)并在110℃下加热14h。将溶剂蒸馏出来并通过60-120硅胶柱层析法使用5%甲醇/dcm作为洗脱液纯化以获得标题化合物(40mg,64.5%)。lcms:m/z=610.3(m+1)+。步骤6:n-(2-(3-羟基哌啶-1-基)-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤8中所述类似的反应条件，在110℃下使用tfa(5ml)和甲苯(1ml)将n-(2-(3-(苄氧基)哌啶-1-基)-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺(200mg,0.328mmol)脱保护14h以提供粗产物。通过制备型hplc纯化所得粗物质以获得标题化合物(50mg,29.4%)。实施例1252-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-n-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的hatu(197mg,0.5188mmol)和dipea(179mg,1.3835mmol)将5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例85的步骤3的产物)(155mg,0.3452mmol)与2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(中间体20)(106mg,0.4315mmol)偶联以获得粗化合物，然后使用tbaf/thf(1/10ml)脱保护以提供标题化合物(42mg,46%)。实施例126n-(2-(3-羟基哌啶-1-基)-5-(4-羟基哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:1-(2-(3-(苄氧基)哌啶-1-基)-6-溴噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-4-醇的制备使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，在150℃下使用碳酸钾(126mg,0.912mmol)和dmf(5ml)采用4-羟基哌啶(56mg,0.547mmol)取代2-(3-(苄氧基)哌啶-1-基)-6-溴-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶(实施例125的步骤3的产物)(200mg,0.456mmol)5h以提供粗产物(250mg)。lcms:m/z=505.3(m+2)+。步骤2:2-(3-(苄氧基)哌啶-1-基)-6-溴-5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例41的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用dmf(5ml)中的tbdms氯化物(149mg,0.992mmol)、咪唑(50mg,0.744mmol)和dmap(60mg,0.496mmol)保护1-(2-(3-(苄氧基)哌啶-1-基)-6-溴噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-4-醇(250mg,0.496mmol)2h以提供粗产物(306mg)。步骤3:n-(2-(3-(苄氧基)哌啶-1-基)-5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例125的步骤5中所述相同的反应条件，在110℃下使用1,4-二氧杂环己烷(5ml)中的磷酸钾(314mg,1.485mmol)、碘化铜(10mg,0.049mmol)和反式-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(21mg,0.148mmol)将2-(3-(苄氧基)哌啶-1-基)-6-溴-5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶(306mg,0.495mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺(120mg,0.595mmol)(中间体23)偶联14h并通过60-120硅胶柱层析法使用2%甲醇/dcm作为洗脱液纯化以获得标题化合物(300mg,84.2%)。步骤4:n-(2-(3-(苄氧基)哌啶-1-基)-5-(4-羟基哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用hcl的甲醇溶液/甲醇(1/1ml)将n-(2-(3-(苄氧基)哌啶-1-基)-5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺(150mg,0.202mmol)脱保护以获得粗化合物(120mg)。lcms:m/z=626.4(m+1)+。步骤5:n-(2-(3-羟基哌啶-1-基)-5-(4-羟基哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤8中所述类似的反应条件，在110℃下使用tfa(5ml)和甲苯(1ml)将n-(2-(3-(苄氧基)哌啶-1-基)-5-(4-羟基哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺(120mg,0.191mmol)脱保护1h以提供粗产物。通过制备型hplc纯化所得粗物质以获得标题化合物(40mg,39.2%)。实施例1272-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-n-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-3-醇的制备使用与实施例43的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用dmf(5ml)中的碳酸钾(691mg,4.99mmol)使用哌啶-3-醇(202mg,1.00mmol)取代4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(实施例20的步骤4的产物)(500mg,1.66mol)2h以获得标题化合物(500mg,83.33%)。lcms:m/z=366.2(m+1)+。步骤2:4-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备使用与实施例41的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用dmf(5ml)中的tbdms氯化物(185mg,1.232mmol)和咪唑(111mg,1.643mmol)和dmap(20mg,0.1643mmol)保护1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-3-醇(300mg,0.8219mmol)0.5h以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用2%甲醇/dcm作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(350mg,89.74%)。lcms:m/z=480.2(m+1)+。步骤3:5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，采用thf/水(10/2ml)中的锌粉(435mg,6.66mmol)和氯化铵(713mg,13.3mmol)还原4-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(400mg,0.8333mmol)以提供标题化合物(290mg,77.33%)。lcms:m/z=451.0(m+1)+。步骤4:2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-n-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的hatu(108mg,0.288mmol)和dipea(115mg,0.888mmol)将5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(100mg,0.222mmol)与2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(中间体20)(82mg,0.332mmol)偶联以提供粗标题化合物(132mg,88%)。lcms:m/z=679.5(m+1)+。步骤5:2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-n-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用hcl的甲醇溶液/甲醇(3ml)将2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-n-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺(132mg,0.1946mmol)脱保护以提供标题化合物(20mg,18.34%)。实施例1282-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐步骤1:2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的hatu(109mg,0.288mmol)和dipea(114mg,0.888mmol)将5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例128的步骤3的产物)(100mg,0.222mmol)与2-(2-氨基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(中间体21)(68mg,0.333mmol)偶联以提供标题化合物(120mg,85.71%)。lcms:m/z=637.4(m+1)+。步骤2:2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐的制备使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用hcl的甲醇溶液/甲醇(5/2ml)将2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺(120mg,0.188mmol)脱保护以提供标题化合物(20mg,37.73%)。实施例1295-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)呋喃-2-甲酰胺盐酸盐使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用dmf(5ml)中的hatu(197mg,0.5188mmol)和dipea(179mg,1.3835mmol)将5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例85的步骤3的产物)(155mg,0.3452mmol)与5-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸(中间体22)(106mg,0.4315mmol)偶联以提供粗化合物，然后使用hcl/meoh(5/5ml)脱保护以提供标题化合物(50mg,55%)。实施例1302-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用dmf(3ml)中的hatu(126mg,0.333mmol)和dipea(114mg,0.888mmol)将5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例85的步骤3的产物)(100mg,0.222mmol)与2-(2-氨基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(中间体21)(50mg,0.244mmol)偶联以提供粗化合物，然后使用hcl的甲醇溶液/meoh(2/1ml)脱保护以提供粗化合物。然后，将其通过制备型hplc纯化并采用hcl的甲醇溶液处理以提供标题化合物(27mg,31%)。实施例1312-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用dmf(0.3ml)中的hatu(100mg,0.27mmol)和dipea(110mg,0.83mmol)将5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例98的步骤2的产物)(70mg,0.2mmol)与2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(中间体20)(62mg,0.24mmol)偶联以提供粗产物，然后使用hcl/meoh(0.5/2ml)脱保护以提供粗化合物。然后，通过制备型hplc将其纯化并采用甲醇/乙醚hcl(0.5/0.5ml)处理以提供标题化合物(30mg)。实施例132n-(5-(2-氟吡啶-4-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:4-(5-(2-氟吡啶-4-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷/水(1/0.2ml)中的碘化钠(200mg,1.3mmol)、碳酸钾(276mg,2mmol)和pd(dppf)cl2(48mg,0.067mmol)将4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(实施例20的步骤4的产物)(200mg,0.666mmol)与(2-氟吡啶-4-基)硼酸(223mg,1mmol)偶联以提供标题化合物(100mg)。步骤2:5-(2-氟吡啶-4-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用thf/水(2/1ml)中的锌粉(130mg,1.99mmol)和氯化铵(212mg,3.98mmol)还原4-(5-(2-氟吡啶-4-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(90mg,0.25mmol)以提供标题产物(70mg)。lcms:m/z=332.3(m+1)+。步骤3:n-(5-(2-氟吡啶-4-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤6中所述类似的反应条件，使用dmf(0.3ml)中的hatu(104mg,0.27mmol)和dipea(110mg,0.84mmol)将粗5-(2-氟吡啶-4-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(70mg,0.21mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(52mg,0.25mmol)偶联以提供标题化合物(100mg)。实施例133n-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺步骤1:1-(6-溴-5-氯噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-3-醇的制备使用与实施例6的步骤1中所述相同的反应条件，在100℃下使用thf(10ml)中的3-羟基哌啶(510mg,5.06mmol)取代6-溴-5-氯-2-(甲硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶(实施例125的步骤2的产物)(1g,3.370mmol)5h以获得粗产物(280mg)。通过使用60-120硅胶柱层析法纯化粗产物并使用5%甲醇/dcm作为洗脱液洗脱化合物以提供标题化合物(1.1g,94%)。步骤2:6-溴-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-5-氯噻唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例41的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用dmf(5ml)中的tbdms氯化物(863mg,5.73mmol)、咪唑(292mg,4.297mmol)和dmap(350mg,2.865mmol)保护1-(6-溴-5-氯噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-3-醇(1g,2.865mmol)1h以提供标题化合物(1.3g,100%)。lcms:m/z=464.2(m+2)+。步骤3:1-(6-溴-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-4-醇的制备使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，在160℃下使用碳酸钾(298mg,2.164mmol)和dmf(1ml)采用4-羟基哌啶(162mg,1.623mmol)取代6-溴-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-5-氯噻唑并[4,5-b]吡啶(500mg,1.082mmol)14h以提供粗产物。通过使用60-120硅胶柱层析法纯化粗产物并使用2%甲醇/dcm作为洗脱液洗脱化合物以提供标题化合物(200mg,35%)。lcms:m/z=527.2(m+2)+。步骤4:6-溴-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-5-(4-氟哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶的制备使用与实施例59的步骤2中所述相同的反应条件，在-20℃下使用dcm(5ml)中的dast(0.2ml)氟化1-(6-溴-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-4-醇(200mg,0.378mmol)1h。通过60-120硅胶柱层析法使用50%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(120mg)。lcms:m/z=529.3(m)+。步骤5:n-(2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-5-(4-氟哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例125的步骤5中所述相同的反应条件，在110℃下使用1,4-二氧杂环己烷(5ml)中的磷酸钾(143mg,0.678mmol)、碘化铜(4mg,0.022mmol)和反式-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(10mg,0.067mmol)将6-溴-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-5-(4-氟哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶(120mg,0.226mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺(60mg,0.294mmol)(中间体23)偶联14h并通过60-120硅胶柱层析法使用2%甲醇/dcm作为洗脱液纯化以获得粗化合物(100mg)。lcms:m/z=652.4(m+1)+。步骤6:n-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备使用与实施例1的步骤8中所述类似的反应条件，在室温下使用hcl的甲醇溶液(5ml)和甲醇(1ml)将n-(2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-5-(4-氟哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺(100mg,0.153mmol)脱保护0.5h以提供粗产物。通过制备型hplc纯化所得粗物质以获得标题化合物(24mg,29.2%)。实施例134n-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐步骤1:(1-(6-溴-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，在150℃下使用碳酸钾(298mg,2.164mmol)和dmf(1ml)采用哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(324mg,1.623mmol)取代6-溴-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-5-氯噻唑并[4,5-b]吡啶(实施例134的步骤2的产物)(500mg,1.082mmol)14h以提供粗产物。通过使用60-120硅胶柱层析法纯化粗产物并使用50%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液洗脱化合物以提供标题化合物(100mg,14.7%)。lcms:m/z=628.4(m+2)+。步骤2:(1-(2-(3-羟基哌啶-1-基)-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备使用与实施例125的步骤5中所述相同的反应条件，在110℃下使用1,4-二氧杂环己烷(5ml)中的磷酸钾(101mg,0.477mmol)、碘化铜(3mg,0.015mmol)和反式-n1,n2-二甲基环己烷-1,2-二胺(7mg,0.047mmol)将(1-(6-溴-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.159mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺(42mg,0.207mmol)(中间体23)偶联14h并通过60-120硅胶柱层析法使用2%甲醇/dcm作为洗脱液纯化以获得粗化合物(100mg)。步骤3:n-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐的制备使用与实施例1的步骤8中所述类似的反应条件，在室温下使用hcl的甲醇溶液(5ml)和甲醇(1ml)将(1-(2-(3-羟基哌啶-1-基)-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.153mmol)脱保护0.5h以提供粗产物。通过制备型hplc纯化所得粗物质以获得标题化合物(20mg,28.1%)。实施例135n-(5-(2-羟基吡啶-4-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐在室温下搅拌n-(5-(2-氟吡啶-4-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺(实施例133)(100mg,0.19mmol)在hcl的甲醇溶液(10ml)中的溶液1h并蒸馏出溶剂。通过制备型hplc纯化所得粗物质并采用hcl的甲醇溶液处理以获得标题化合物(50mg)。irak-4生化分析在tr-fret分析中使用来自millipore,usa的重组体irak-4激酶测试化合物抑制irak-4酶的潜力。分析缓冲液为50mmtris-hclph7.5、20mmmgcl2、1mmegta、2mmdtt、3mmmncl2和0.01%tween20。5ng的irak-4激酶用于分析。在室温下采用测试化合物预孵育酶30分钟之后，添加含有100nm生物素组蛋白h3(millipore,usa)和20µmatp(sigma,usa)的基质混合物并孵育该反应30分钟。孵育后，通过添加含有40mmedta、1nm的铕-抗-磷-组蛋白h3(ser10)抗体(perkinelmer,usa)和20nmsurelight别藻蓝蛋白-链霉亲和素(perkinelmer,usa)的终止混合物终止该反应。在340nm的激发下测试615nm和665nm的荧光发射并且从荧光强度的比率[(f665/f615)*10000]评估百分比抑制。在1µm和10µm浓度下初始筛选化合物并且将有效化合物(在1µm下，>50%抑制)用于剂量响应研究。通过使用graphpadprism软件版本6.01将剂量-响应数据对s型剂量响应（变量斜率）拟合—曲线拟合程序评价ic50值。在上述分析中筛选本发明化合物并且在表1中总结结果(ic50)。实施例的化合物的ic50值如下所述，其中“a”是指小于或等于50nm的ic50值，“b”是指50.01nm至100nm的ic50值范围，“c”是指大于100nm的ic50值。表1：选择的化合物的irak4活性的ic50值。本发明还涉及以下实施方案：1.式(i)化合物：或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中，x1和x3独立地为ch或n；x2为cr2或n；条件是x1、x2或x3中的一个并且不多于一个为n；a为o或s；y为-ch2-或o；环z为芳基或杂环基；r1，在每次出现时，独立地为卤素或任选取代的杂环基；其中取代基为烷基、烷氧基、氨基烷基、卤素、羟基、羟基烷基或-nrarb；r2为氢、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或-nrarb；其中取代基为烷基、氨基、卤素或羟基；r3，在每次出现时，为烷基或羟基；ra和rb独立地为氢、烷基、酰基或杂环基；‘m’和‘n’独立地为0、1或2；‘p’为0或1。2.根据方案1的式(i)化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中基团为其中r2如方案1中定义。3.根据方案1的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中环z为芳基或5-或6-元杂环基。4.根据方案1或3任一项的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中环z为任选取代的基团，所述基团选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1h-四唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、咪唑烷基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-二氧杂环己烷基、二氧化硫代吗啉基、氧杂哌嗪基、氧杂哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢吡喃基或氮杂二环[3.2.1]辛烷基；其每个任选被烷基、烷氧基、卤素、羟基、羟基烷基或-nrarb取代；ra和rb独立地为氢、烷基或酰基。5.根据方案1的式(i)化合物，为式(ia)化合物：或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中，a、y、r1、r2、r3、‘m’、‘p’和‘n’与方案1中定义的相同。6.根据方案1的式(i)化合物，为式(ib)化合物：或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中，a、y、r1、r2和‘n’与方案1中定义的相同。7.根据方案1的式(i)化合物，为式(ic)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中，a、y、r1、r2和‘n’与方案1中定义的相同。8.根据方案1、5、6或7任一项的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中y为o或ch2。9.根据方案1、5或6任一项的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为氢。10.根据方案1、5、6或7任一项的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为任选取代的杂环基，该杂环基选自哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡唑基、呋喃基或氮杂二环[3.2.1]辛烷基；其中取代基为羟基、卤素、烷基或氨基。11.根据方案1、5、6或7任一项的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为环烷基。12.根据方案1至11任一项的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为任选取代的杂环基；其中取代基为烷基、烷氧基、氨基烷基、卤素、羟基、羟基烷基或-nrarb；ra和rb独立地为氢或酰基。13.根据方案12的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为吡啶基、吡唑基、吡咯烷基或哌啶基。14.根据方案1、3、4或6任一项的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为卤素。15.化合物，其选自：实施例编号iupac名称1.6'-氨基-n-(2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺;2.6'-氨基-n-(5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺盐酸盐;3.n-(5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐;4.n-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺盐酸盐;5.n-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;6.n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺;7.2-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺;8.6-氯-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺;9.n-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺;10.2-(2-氯吡啶-4-基)-n-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺;11.(s)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(吡咯烷-3-基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺;12.6'-氨基-n-(2-吗啉代噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺;13.6'-氨基-n-(2-吗啉代噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺;14.6'-氨基-n-(2-吗啉代噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺;15.2-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺;16.6'-氨基-n-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺;17.n-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺;18.3-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-氟-n-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯甲酰胺;19.2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-氟-n-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯甲酰胺;20.2-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺;21.n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺;22.n-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺;23.n-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;24.n-(2,5-二吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;25.n-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;26.n-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺;27.n-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺;28.n-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-羟基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺;29.2-(2-羟基吡啶-3-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺;30.n-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-羟基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺;31.2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺;32.2-(2-甲基吡啶-3-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺;33.2-(3-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺;34.n-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(3-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;35.2-(6-甲基吡啶-3-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺;36.6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺;37.n-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺;38.(s)-n-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;39.(s)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;40.(r)-n-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;41.(r)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;42.(s)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺;43.(s)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺;44.(s)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺;45.(s)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺;46.(s)-n-(5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酰胺;47.(s)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-n-(5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺;48.2-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(5-(哌啶-1-基)-2-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐;49.n-(2-(2,6-二甲基吗啉代)-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐;50.n-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺盐酸盐;51.6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺;52.n-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐;53.n-(2-((2s,6r)-2,6-二甲基吗啉代)-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;54.2-(2-甲基吡啶-3-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺;55.2-(2-羟基吡啶-3-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺;56.n-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;57.2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺;58.2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺;59.(s)-n-(5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;60.2-(6-甲基吡啶-3-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺;61.2-(3-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺;62.(s)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺;63.(s)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺;64.(s)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-n-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺;65.(s)-n-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺;66.(s)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺;67.(s)-n-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;68.(s)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-n-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺;69.n-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;70.(s)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺;71.(s)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;72.(s)-n-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺;73.(s)-n-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酰胺;74.(s)-n-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-(2-羟基丙基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺;75.(s)-n-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(1-(2-羟基丙基)-1h-吡唑-4-基)噁唑-4-甲酰胺;76.n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺;77.(s)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺;78.(r)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺;79.(s)-n-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺;80.n-(5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;81.(s)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺;82.(s)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺;83.(s)-n-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;84.n-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺85.(r)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;86.n-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺;87.n-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;88.2-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-(哌啶-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺;89.2-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(吡咯烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺;90.5-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)呋喃-2-甲酰胺;91.n-(5-(氮杂环庚烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;92.2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐;93.n-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;94.(r)-n-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;95.(r)-n-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺;96.(s)-6-(1-(2-羟基丙基)-1h-吡唑-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺97.n-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺98.n-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐99.n-(5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;100.n-(5-(3-氟苯基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;101.n-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺;102.n-(5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺;103.(s)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺;104.n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;105.(r)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺;106.n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺;107.(s)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺;108.(s)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺;109.n-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;110.2-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-(哌啶-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺;111.5-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)呋喃-2-甲酰胺;112.n-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;113.2-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺;114.n-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺;115.(r)-n-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺;116.n-(5-(呋喃-3-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;117.n-(5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;118.n-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;119.n-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;120.(s)-n-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;121.2-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(1h-吡唑-4-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺;122.n-(5-(6-氟吡啶-3-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;123.n-(5-(3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;124.n-(2-(3-羟基哌啶-1-基)-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;125.2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-n-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺;126.n-(2-(3-羟基哌啶-1-基)-5-(4-羟基哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;127.2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-n-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺;128.2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐;129.5-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)呋喃-3-甲酰胺盐酸盐;130.2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐;131.2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐;132.n-(5-(2-氟吡啶-4-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;133.n-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺;134.n-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐;和135.n-(5-(2-羟基吡啶-4-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐;或其药学上可接受的盐或立体异构体。16.药物组合物，其包含至少一种根据方案1至15任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体和药学上可接受的载体或赋形剂。17.根据方案1至15任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其用作药物。18.治疗对象中irak4介导的病症或疾病或病况的方法，包括给予治疗有效量的根据方案1至15任一项的化合物。19.方案18的方法，其中irak4-介导的病症或疾病或病况选自癌症、炎性病症、自身免疫性疾病、代谢障碍、遗传障碍、激素相关疾病、免疫缺陷疾病、与细胞死亡相关的病况、破坏性骨病、凝血酶诱导的血小板聚集、肝病和心血管障碍。20.方案19的方法，其中所述癌症选自实体瘤、良性或恶性肿瘤、脑、肾脏、肝脏、腹部、阴道、卵巢、胃肿瘤、乳腺、膀胱、结肠、前列腺、胰腺、肺部、宫颈、睾丸、皮肤、骨或甲状腺的癌症；肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、头颈瘤、表皮增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、鳞状细胞癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金病和非霍奇金病、乳腺癌、滤泡性癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤；选自以下的恶性血液病：白血病、弥漫性大b-细胞淋巴瘤(dlbcl)、活化b-细胞样dlbcl、慢性淋巴细胞白血病(cll)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、急性淋巴细胞性白血病、b-细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(wm)、脾脏边缘区淋巴瘤、血管内大b-细胞淋巴瘤、浆细胞瘤和多发性骨髓瘤。21.方案19的方法，其中所述炎性病症选自眼变态反应性、结膜炎、干燥性角结膜炎、春季角膜结膜炎、过敏性鼻炎、自身免疫性造血系统病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血症和先天性血小板减少症)、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦氏肉芽肿病、皮肌炎、慢性活性肝炎、重症肌无力、斯-琼氏综合症、特发性脂肪泻、自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、肠道易激综合症、乳糜泻、牙周炎、透明膜病、肾病、肾小球病、酒精性肝病、多发性硬化、内分泌性眼病、格雷夫斯病、肉状瘤病、牙槽炎、慢性过敏性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、斯耶格伦氏综合症、间质性肺部纤维化、银屑病性关节炎、全身性幼年特发性关节炎、肾炎、血管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、血管球性肾炎(例如包括特发性肾病综合症或微小病变肾病)、慢性肉芽肿性疾病、子宫内膜异位、钩端螺旋体病肾病、青光眼、视网膜疾病、头痛、疼痛、复杂的局部疼痛综合症、心脏肥厚、肌肉萎缩、分解代谢障碍、肥胖、胎儿生长迟缓、血胆脂醇过多、心脏病、慢性心力衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、贝切特氏病、色素失调症、佩吉特氏病、胰腺炎、遗传性周期性发热综合症、哮喘、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、嗜伊红血球过多、超敏反应、过敏性反应、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、鼻窦炎、眼变态反应性、二氧化硅诱导的疾病、慢性阻塞性肺病(copd)、囊胞性纤维症、酸诱导的肺损伤、肺动脉高血压、多神经病、白内脏、与全身性硬化相关的肌肉炎症、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、爱迪生氏病、扁平苔藓、阑尾炎、过敏性皮肤炎、哮喘、过敏症、睑炎、细支气管炎、支气管炎、粘液囊炎、子宫颈炎、胆道炎、胆囊炎、慢性移植排斥、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、幼年型类风湿性关节炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、亨-舍二氏紫癜、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白a肾病、间质性肺、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局部性肺炎、急性肺炎、多肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、溃疡性结肠炎、血管炎、外阴炎、斑秃、多形性红斑、胞疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、类风湿性关节炎、冷吡啉相关的周期综合症(caps)和骨关节炎。22.根据方案1至15任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其用于治疗癌症、炎性病症、自身免疫性疾病、代谢障碍、遗传障碍、激素相关疾病、免疫缺陷疾病、与细胞死亡相关的病况、破坏性骨病、凝血酶诱导的血小板聚集、肝病和心血管障碍。23.根据方案1至15任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癌症、炎性病症、自身免疫性疾病、代谢障碍、遗传障碍、激素相关疾病、免疫缺陷疾病、与细胞死亡相关的病况、破坏性骨病、凝血酶诱导的血小板聚集、肝病和心血管障碍。进一步地，本发明涉及以下实施方案：1.用于制备式(i)化合物或其盐的方法，所述方法根据以下方案:其中：m为；l为nh2；x1和x3独立地为ch或n；x2为cr2或n；条件是x1、x2或x3中的一个并且不多于一个为n；a为o或s；y为-ch2-或o；z为(c6-c10)芳基或包含1或2个选自n、s和o的杂原子的5-至10-元杂环基；r1，在每次出现时，独立地为卤素或任选取代的包含1或2个n原子的5-至10-元杂环基；其中每个任选的取代基为(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、氨基(c1-c6)烷基、卤素、羟基、羟基(c1-c6)烷基或-nrarb；r2为氢、任选取代的(c3-c10)环烷基、任选取代的(c6-c10)芳基、任选取代的包含1或2个选自n和o的杂原子的4-至10-元杂环基或-nrarb；其中每个任选的取代基为(c1-c6)烷基、氨基、卤素或羟基；r3，在每次出现时，为(c1-c6)烷基或羟基；r10为烷基；ra和rb独立地为氢、c(=o)(c1-c4)烷基或包含1个n原子的5-至10-元杂环基；‘m’和‘n’独立地为0、1或2；‘p’为0或1；q1为酰胺偶联试剂；q2为活化试剂或不存在；b为碱；和sv为溶剂。2.方案1的方法，其中a为o或s；y为-ch2-或o；z为包含1或2个选自n、s和o的杂原子的5-至10-元杂环基；r1，在每次出现时，独立地为卤素或任选取代的包含1或2个n原子的5-至10-元杂环基，其中每个任选的取代基为(c1-c6)烷基、氨基(c1-c6)烷基、卤素或nrarb；其中ra和rb独立地为氢、c(=o)(c1-c4)烷基或包含1个n原子的5-至10-元杂环基；r2为氢、(c3-c10)环烷基、包含1或2个选自n和o的杂原子的4-至10-元杂环基或nrarb；m为0；和n为1。3.方案1的方法，其中a为o或s；y为-ch2-或o；z为包含1或2个选自n、s和o的杂原子的杂环基；r1，在每次出现时，独立地为卤素或任选取代的包含1或2个n原子的5-至10-元杂环基；其中每个任选的取代基为(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、氨基(c1-c6)烷基、卤素、羟基或nrarb；其中ra和rb独立地为氢、c(=o)(c1-c4)烷基或包含1个n原子的5-至10-元杂环基；r2为氢、(c3-c10)环烷基、任选取代的包含1或2个选自n和o的杂原子的4-至10-元杂环基或nrarb，其中每个任选的取代基选自氨基、卤素和羟基；‘m’和‘n’独立地为0、1或2；和‘p’为0或1。4.方案1的方法，其中基团为5.方案1的方法，其中z为包含1或2个选自n、s和o的杂原子的5-或6-元杂环基。6.方案1的方法，其中z为任选取代的苯基或选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基的杂环基；其每个任选被卤素取代。7.方案1的方法，其中所述化合物由式(ia):或其盐表示。8.方案7的方法，其中a为o或s；y为-ch2-或o；r1，在每次出现时，独立地为卤素或任选取代的包含1或2个n原子的5-至10-元杂环基，其中每个任选的取代基为(c1-c6)烷基、氨基(c1-c6)烷基、卤素或nrarb；其中ra和rb独立地为氢、c(=o)(c1-c4)烷基或包含1个n原子的5-至10-元杂环基；r2为氢、(c3-c10)环烷基、包含1或2个选自n和o的杂原子的4-至10-元杂环基或nrarb；m为0；和n为1。9.方案7的方法，其中a为o或s；y为-ch2-或o；r1，在每次出现时，独立地为卤素或任选取代的包含1或2个n原子的5-至10-元杂环基；其中每个任选的取代基为(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、氨基(c1-c6)烷基、卤素、羟基或nrarb；其中ra和rb独立地为氢、c(=o)(c1-c4)烷基或包含1个n原子的杂环基；r2为氢、(c3-c10)环烷基、任选取代的包含1或2个选自n和o的杂原子的4-至10-元杂环基或nrarb，其中所述取代基选自氨基、卤素或羟基；和‘m’和‘n’独立地为0、1或2。10.方案1的方法，其中所述化合物由(ib):或其盐表示。11.方案10的方法，其中a为o或s；y为-ch2-或o；r1，在每次出现时，独立地为卤素或任选取代的包含1或2个n原子的5-至10-元杂环基，其中每个任选的取代基为(c1-c6)烷基、氨基(c1-c6)烷基、卤素或nrarb；其中ra和rb独立地为氢、c(=o)(c1-c4)烷基或包含1个n原子的5-至10-元杂环基；r2为氢、(c3-c10)环烷基、包含1或2个选自n和o的杂原子的4-至10-元杂环基或nrarb；和n为1。12.方案10的方法，其中a为o或s；y为-ch2-或o；r1，在每次出现时，独立地为卤素或任选取代的包含1或2个n原子的5-至10-元杂环基；其中每个任选的取代基为(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、氨基(c1-c6)烷基、卤素、羟基或nrarb；其中ra和rb独立地为氢、c(=o)(c1-c4)烷基或包含1个n原子的5-至10-元杂环基；r2为氢、(c3-c10)环烷基、任选取代的包含1或2个选自n和o的杂原子的4-至10-元杂环基或nrarb，其中每个任选的取代基选自氨基、卤素和羟基；‘m’和‘n’独立地为0、1或2；和‘p’为0或1。13.方案1的方法，其中所述化合物由(ic):或其盐表示。14.方案1的方法，其中r1为任选取代的包含1或2个n原子的5-至10-元杂环基；其中每个任选的取代基为(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、氨基(c1-c6)烷基、卤素、羟基、羟基(c1-c6)烷基或-nrarb；ra和rb独立地为氢。15.方案1的方法，其中r1为任选取代的包含1或2个n原子的5-至10-元杂环基；并且每个任选的取代基为(c1-c6)烷基、氨基(c1-c6)烷基、卤素或nrarb；其中ra和rb独立地为氢、c(=o)(c1-c4)烷基或包含1个n原子的5-至10-元杂环基。16.方案1的方法，其中r1为任选取代的包含1或2个n原子的5-至10-元杂环基；并且每个任选的取代基为(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、氨基(c1-c6)烷基、卤素、羟基或nrarb；其中ra和rb独立地为氢、c(=o)(c1-c4)烷基或包含1个n原子的5-至10-元杂环基。17.方案1的方法，其中r1为吡啶基、吡唑基、吡咯烷基或哌啶基。18.方案1的方法，其中r1为任选取代的吡唑基，其中每个任选的取代基为(c1-c6)烷基、羟基或-nrarb。19.方案1的方法，其中r1为卤素。20.方案1的方法，其中r2为氢、(c3-c10)环烷基、包含1或2个选自n和o的杂原子的4-至10-元杂环基或nrarb。21.方案1的方法，其中r2为氢、(c3-c10)环烷基、任选取代的包含1或2个选自n和o的杂原子的4-至10-元杂环基或nrarb，其中每个任选的取代基选自氨基、卤素或羟基。22.方案1的方法，其中r2为任选取代的选自哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡唑基和呋喃基的4-至10-元杂环基；其中每个任选的取代基为羟基、卤素、(c1-c6)烷基或氨基。23.方案1的方法，其中r2为哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基。24.方案1的方法，其中r2为氢。25.方案1的方法，其中r2为(c3-c10)环烷基。26.方案25的方法，其中r2为环丙基。27.方案1的方法，其中r3为(c1-c6)烷基。28.方案1的方法，其中m为0并且p为1。29.方案1的方法，其中m为0或2，并且p为0或1。30.方案1-29中任一项的方法，其中b为n((c1-c6)烷基)；和sv为疏质子溶剂。31.方案30的方法，其中q1为n-(3-二甲基氨基丙基)-n′-乙基碳二亚胺(edci)或其盐或1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(hatu)；q2为羟基苯并三唑(hobt)或不存在；b为二异丙基乙胺(dipea)或三乙胺(tea)；和sv为二甲基甲酰胺(dmf)。32.方案31的方法，其中q1为edci或其盐；和q2为hobt。33.方案31的方法，其中q1为hatu；和q2不存在。34.方案31的方法，其中所述方法进一步包含纯化步骤。35.方案34的方法，其中所述纯化步骤包含柱色谱法、制备薄层色谱法或高效液相色谱法。36.方案31的方法，其中所述方法进一步包含脱保护步骤，所述脱保护步骤包含使反应混合物与脱保护试剂接触，并且所述脱保护试剂为酸或氟化物源。37.方案36的方法，其中所述脱保护试剂是盐酸的甲醇溶液或四丁基氟化铵(tbaf)。38.方案31的方法，其中所述式(i)化合物选自：实施例编号iupac名称1.6'-氨基-n-(2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；2.6'-氨基-n-(5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺盐酸盐；3.n-(5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐；4.n-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺盐酸盐；5.n-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；6.n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺；7.2-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；8.6-氯-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺；9.n-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺；10.2-(2-氯吡啶-4-基)-n-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；11.(s)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(吡咯烷-3-基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；12.6'-氨基-n-(2-吗啉代噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；13.6'-氨基-n-(2-吗啉代噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；14.6'-氨基-n-(2-吗啉代噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；15.2-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；16.6'-氨基-n-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺；17.n-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺；18.3-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-氟-n-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯甲酰胺；19.2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-氟-n-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯甲酰胺；20.2-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；21.n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺；22.n-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺；23.n-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；24.n-(2,5-二吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；25.n-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；26.n-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺；27.n-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺；28.n-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-羟基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺；29.2-(2-羟基吡啶-3-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；30.n-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-羟基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺；31.2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；32.2-(2-甲基吡啶-3-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；33.2-(3-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；34.n-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(3-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；35.2-(6-甲基吡啶-3-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；36.6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺；37.n-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺；38.(s)-n-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；39.(s)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；40.(r)-n-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；41.(r)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；42.(s)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；43.(s)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺；44.(s)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺；45.(s)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；46.(s)-n-(5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酰胺；47.(s)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-n-(5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；48.2-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(5-(哌啶-1-基)-2-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐；49.n-(2-(2,6-二甲基吗啉代)-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐；50.n-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺盐酸盐；51.6-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺；52.n-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐；53.n-(2-((2s,6r)-2,6-二甲基吗啉代)-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；54.2-(2-甲基吡啶-3-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；55.2-(2-羟基吡啶-3-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；56.n-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；57.2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；58.2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；59.(s)-n-(5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；60.2-(6-甲基吡啶-3-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；61.2-(3-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；62.(s)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺；63.(s)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺；64.(s)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-n-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺；65.(s)-n-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺；66.(s)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；67.(s)-n-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；68.(s)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-n-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；69.n-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；70.(s)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；71.(s)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；72.(s)-n-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺；73.(s)-n-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酰胺；74.(s)-n-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-(2-羟基丙基)-1h-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺；75.(s)-n-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(1-(2-羟基丙基)-1h-吡唑-4-基)噁唑-4-甲酰胺；76.n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺；77.(s)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺；78.(r)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺；79.(s)-n-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺；80.n-(5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；81.(s)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺；82.(s)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺；83.(s)-n-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；84.n-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺85.(r)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；86.n-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺；87.n-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；88.2-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-(哌啶-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；89.2-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(吡咯烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；90.5-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)呋喃-2-甲酰胺；91.n-(5-(氮杂环庚烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；92.2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐；93.n-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；94.(r)-n-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；95.(r)-n-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺；96.(s)-6-(1-(2-羟基丙基)-1h-吡唑-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺97.n-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺98.n-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐99.n-(5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；100.n-(5-(3-氟苯基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；101.n-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺；102.n-(5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺；103.(s)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺；104.n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；105.(r)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺；106.n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺；107.(s)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺；108.(s)-n-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺；109.n-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；110.2-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-(哌啶-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；111.5-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)呋喃-2-甲酰胺；112.n-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；113.2-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；114.n-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺；115.(r)-n-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺；116.n-(5-(呋喃-3-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；117.n-(5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；118.n-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；119.n-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；120.(s)-n-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；121.2-(2-甲基吡啶-4-基)-n-(2-吗啉代-5-(1h-吡唑-4-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；122.n-(5-(6-氟吡啶-3-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；123.n-(5-(3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；124.n-(2-(3-羟基哌啶-1-基)-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；125.2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-n-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；126.n-(2-(3-羟基哌啶-1-基)-5-(4-羟基哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；127.2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-n-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺；128.2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐；129.5-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)呋喃-3-甲酰胺盐酸盐；130.2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐；131.2-(2-氨基吡啶-4-基)-n-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐；132.n-(5-(2-氟吡啶-4-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；133.n-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺；134.n-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐；和135.n-(5-(2-羟基吡啶-4-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐；或其盐。39.方案31的方法，其中所述式(i)化合物为或其盐。40.根据以下结构的化合物：或其药学上可接受的盐。41.方案40的化合物，其中所述化合物为。42.化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗irak4介导的病症或疾病或病况，其中所述化合物为方案40或41的化合物。43.方案42的用途，其中所述irak4介导的病症或疾病为癌症。44.方案42的用途，其中所述疾病或病症为恶性血液病。45.方案42的用途，其中所述疾病或病症为白血病、弥漫性大b-细胞淋巴瘤(dlbcl)、活化b-细胞样dlbcl、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、急性淋巴细胞性白血病、b-细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(wm)、脾脏边缘区淋巴瘤、血管内大b-细胞淋巴瘤、浆细胞瘤或多发性骨髓瘤。46.方案42的用途，其中所述疾病或病症为弥漫性大b-细胞淋巴瘤(dlbcl)。47.方案42的用途，其中所述疾病或病症为活化b-细胞样dlbcl。48.方案42的用途，其中所述疾病或病症为wm。49.化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗癌症，其中所述化合物为方案40或41的化合物。50.方案49的用途，其中所述癌症为恶性血液病。51.方案49的用途，其中所述癌症为白血病、弥漫性大b-细胞淋巴瘤(dlbcl)、活化b-细胞样dlbcl、慢性淋巴细胞性白血病(cll)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、急性淋巴细胞性白血病、b-细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(wm)、脾脏边缘区淋巴瘤、血管内大b-细胞淋巴瘤、浆细胞瘤或多发性骨髓瘤。52.方案49的用途，其中所述癌症是弥漫性大b-细胞淋巴瘤(dlbcl)。53.方案49的用途，其中所述疾病或病症为活化b-细胞样dlbcl。54.方案49的用途，其中所述疾病或病症为wm。当前第1页12