一种坦西莫司的制备方法与流程

1.本发明属于医药化工领域，具体涉及一种坦西莫司的制备方法。


背景技术：

2.坦西莫司(temsirolimus)，是西罗莫司的衍生物，化学名为西罗莫司42-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯]，是mtor抑制剂类药物中首个申请用于治疗癌症的产品由美国惠氏制药公司研制，2007年5月被fda通过快速审批通道批准用于晚期肾细胞癌的治疗，结构式如下：
[0003][0004]
目前对坦西莫司合成工艺路线大都以西罗莫司或西罗莫司31-o-三甲基硅烷基醚为主要原料通过与不同保护基侧链反应，水解脱掉保护基得坦西莫司，此类反应关键在于侧链的选取，如美国专利us5362718、us6277983都报道了与侧链2,4,6-三氯苯甲酰基2,2,5-三甲基-1,3-二氧六环-5-酸酐成酯，然后在酸性条件下水解得到坦西莫司，路线如下：
[0005][0006]
该合成方法的缺点是反应没有区域选择性，合成坦西莫司时雷帕霉素28-羟基和40-羟基均易酯化，产物分离纯化难度大，收率仅为60％～70％。
[0007]
为了进一步解决合成过程中区域选择性差问题，中国专利申请cn102796115报道
了以区域选择性更高的硅氧醚为保护基，硅氧醚在酸性条件下水解得坦西莫司，合成路线如下：
[0008][0009]
该方法虽然提高了42-羟基反应的选择性，但是硅氧醚脱保护需要在酸性条件下进行，雷帕霉素结构在酸性水溶液中易发生降解反应产生雷帕霉素开环物，降解路线如下：
[0010][0011]
雷帕霉素开环物不仅降低了产物的收率而且增加了产物分离的难度。
[0012]
美国专利us2005234086利用酶催化西罗莫司与烷基保护的2,2-羟甲基丙酸烯酯反应，再脱保护得到坦西莫司，合成路线如下：
[0013][0014]
该方法虽然收率较高，但是同样存在31位与42位活泼羟基的区域选择性，难免生成31-酯化杂质和31,42-二酯化副产物，并且采用酶催化导致生产成本大大提高，不利于工业化生产。
[0015]
美国专利us2005033046以苯硼酸保护2,2-二羟甲基丙酸，与2,4,6-三氯苯甲酰氯生成的混合酸酐，与西罗莫司或者西罗莫司31-o-三甲基硅烷基醚发生成酯反应，最后用2-甲基-2,4-戊二醇脱保护得到坦西莫司，合成路线如下：
[0016][0017]
该方法采用了高毒的苯硼酸作为侧链保护基，不仅价格昂贵，而且不符合环保的要求，不利于工业化生产。
[0018]
因此为坦西莫司合成探究一条区域选择性高、操作简便、生产周期较短、收率更高、更适合工业化生产的工艺路线仍然是目前需要解决的问题。


技术实现要素：

[0019]
为了解决现有技术中坦西莫司制备过程中区域选择性差，收率低，纯度低、产物分离困难等问题，本发明提供了一种坦西莫司的制备方法，该方法反应路线短，操作简便，反应更加温和、经济环保且收率高，适于工业化生产。
[0020]
本发明具体通过如下技术方案实现：
[0021]
一种坦西莫司的制备方法，包括如下步骤：步骤1化合物ii即2,2-二(羟甲基)丙酸在碱的作用下与化合物iii反应得化合物iv；步骤2化合物iv和化合物v即2,4,6-三氯苯甲酰氯在有机碱作用下反应得未分离得化合物vi，未分离化合物vi与化合物vii即西罗莫司反应生成化合物viii；步骤3化合物viii在催化剂作用下得坦西莫司i，合成路线如下：
[0022][0023]
优选的，在以下部分进一步详细的描述以上步骤：
[0024]
步骤1化合物iv的制备
[0025]
将化合物ii即2,2-二(羟甲基)丙酸和碱依次加入有机溶剂中，再加入化合物iii即1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷，控温搅拌反应完，得化合物iv。
[0026]
优选方案，所述的碱可以为二乙胺、三乙胺、吡啶、n,n-二异丙基乙胺、碳酸钾中的一种或其组合，其中特别优选三乙胺。
[0027]
优选方案，所述的化合物ii、化合物iii、碱的投料摩尔比为1:1.1～2.0:2.0～3.0，其中特别优选1:1.2:2.5。
[0028]
优选方案，所述的有机溶剂为乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、1.2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种或其组合，其中特别优选乙腈。
[0029]
优选方案，所述的反应温度为0～40℃，其中特别优选20℃。
[0030]
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：反应完毕后，将反应液降温，调节溶液ph＝5～6后滴加去离子水，搅拌析晶，过滤干燥后得化合物iv；所述析晶温度为-30℃～0℃。
[0031]
步骤2化合物viii的制备：
[0032]
化合物
ⅴ
iii的制备方法包括如下步骤：将化合物iv和第一有机碱溶于有机溶剂中，加入化合物v即2,4,6-三氯苯甲酰氯继续控温搅拌反应，检测反应结束后得未分离得化合物vi，加入化合物vii即西罗莫司及第二有机碱继续反应得化合物
ⅴ
iii。
[0033]
优选方案，所述第一有机碱选自三乙胺、吡啶、n-甲基吗啉、n,n-二异丙基乙胺中的一种或其组合，特别优选吡啶。
[0034]
优选方案，所述有机溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯，特别优选三氯甲烷。
[0035]
优选方案，所述的化合物iv、第一有机碱、化合物v的投料摩尔比为：1:1.1～2.0:1.1～2.0，特别优选1:1.2:1.2。
[0036]
优选方案，所述第二有机碱选2,6-二甲基吡啶、4-甲基基吡啶、吡啶、三乙胺中的一种或两种，特别优选吡啶。
[0037]
优选方案，所述化合物iv、化合物
ⅴ
ii、第二有机碱的投料摩尔比为：1:1.2～2.2:
1.5～2.2，特别优选1:1.4:1.8。
[0038]
优选方案，所述的反应温度为-10～30℃，优选10℃。
[0039]
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：tlc检测反应完毕后，用2mol/l磷酸盐缓冲液洗涤有机相，有机相干燥后减压浓缩，以硅胶柱层析分离产物(v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝5:1)。
[0040]
步骤3坦西莫司的制备
[0041]
化合物viii溶于有机溶剂中加入催化剂，控温搅拌反应，tlc检测反应完毕后，得坦西莫司。
[0042]
优选方案，所述催化剂选自四丁基氟化铵、甲基三乙基氟化铵、四甲基氟化铵、四乙基氟化铵中的一种或其组合，其中特别优选四丁基氟化铵。
[0043]
优选方案，所述化合物viii与催化剂的投料摩尔比为1:2.0～5.0，其中特别优选1:4.0。
[0044]
优选方案，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或其组合，其中特别优选三氯甲烷。
[0045]
优选方案，所述反应温度为0～30℃，其中特别优选20℃。
[0046]
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：tlc检测反应完毕后，用中性磷酸盐缓冲液洗涤有机相，有机相干燥后减压浓缩，以硅胶柱层析分离产物(v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝3:1)。
[0047]
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
[0048]
1、提供了一种简便高效制备坦西莫司的新方法，整个合成方法操作简便、反应收率高、所得产品纯度高；
[0049]
2、本发明提供的新中间体化合物viii在无酸无水的条件下脱除保护基，有效防止了开环杂质的产生。
[0050]
综上所述，本发明提供了一种合成坦西莫司的新方法，该方法避免使用危险化学试剂，且合成的中间体不会产生杂质，以绿色催化剂代替传统催化剂，反应更加温和、经济环保且收率较高，适于工业化生产。
具体实施方式
[0051]
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
[0052]
对本发明得到的新化合物结构确证：
[0053]
化合物iv结构表征
[0054][0055]
化合物iv的高分辨质谱：esi-hrms:m/z＝377.2138[m+h]
+
；1h-nmr(400mhz,
cdcl3):δ11.13(s,1h),3.97(s,4h),1.51-1.67(m,4h),1.11(s,3h),0.85(d,j＝6.6hz24h)；
13
c-nmr(100mhz,cdcl3)δ179,63.8,51.2,22.7,17.3,14.7.
[0056]
化合物viii的结构表征
[0057][0058]
化合物viii的高分辨质谱：esi-hrms:m/z＝1272.75[m+h]
+
；1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ6.47(s,1h),6.40(dd,j＝11.4,13.8hz,1h),6.23(t,j＝10.2hz,1h),6.14(m,1h),6.11(m,1h),5.47(dd,j＝10.2,14.4hz,1h),5.29(d,j＝4.2hz,1h),5.10(d,j＝10.2hz,1h),4.98(m,1h),4.94(d,j＝3.6hz,1h),4.55(t,j＝4.5hz,2h),4.50(m,1h),4.02(brs,1h),4.02(m,1h),3.96(d,j＝3.6hz,1h),3.81(s,4h),3.63(d,j＝11.4hz,1h),3.47(m,4h),3.44-3.12(m,2h),3.30(s,3h),3.26(m,1h),3.16(m,1h),3.15(s,3h),3.05(s,3h),2.73-2.35(m,2h),2.37(m,1h),2.22(m,1h),2.11(m,1h),2.03(m,1h),1.95(m,2h),1.87(m,2h),1.85(m,2h),1.84(m,2h),1.75(s,3h),1.71(m,3h),1.68(s,3h),1.57(m,6h),1.55(m,2h),1.53(m,2h),1.40(m,2h),1.19(m,2h),1.17(m,2h),1.11(s,3h),1.04(s,3h),0.98(d,j＝6.6hz,3h),0.87(d,j＝6.0hz,3h),0.85(d,j＝6.6hz 24h 0.82(d,j＝6.0hz,3h),0.78(d,j＝6.0hz,3h),0.73(d,j＝6.6hz,3h)；
13
c-nmr(100hz,dmso-d6)δ:210.8,208.0,199.3,174.6,169.6,167.4,139.7,138.3,137.6,132.8,130.8,127.4,125.2,99.4,85.9,82.6,80.6,76.2,76.3,74.0,66.6,64.1,64.0,57.7,57.3,55.9,51.2,50.3,45.7,43.9,40.3,40.0,39.9,39.5,38.5,36.3,35.6,35.2,33.8,32.5,30.9,30.1,29.7,26.8,26.6,24.9,23.8,23.8,23.8,23.8,22.0,20.8,17.3,17.0,16.0,15.1,13.9,13.7,10.9。
[0059]
化合物iv的制备
[0060]
实施例1
[0061]
将2,2-二(羟甲基)丙酸(13.41g，0.1mol)和三乙胺(25.30g，0.25mol)依次加入90ml乙腈中，加入1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷(37.85g，0.12mol)，20℃控温搅拌反应2h，反应完毕后，将反应液调节ph＝5～6，将反应液降温至-20℃，滴加去离子水90ml，搅拌析晶2h，过滤后40℃下真空干燥得化合物iv，收率98.7％，hplc纯度99.88％。
[0062]
实施例2
[0063]
将2,2-二(羟甲基)丙酸(13.41g，0.1mol)和二乙胺(18.29g，0.25mol)依次加入90mln,n-二甲基甲酰胺中，加入1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷(34.70g，0.11mol)，20℃控温搅拌反应2h，反应完毕后，将反应液调节ph＝5～6，将反应液降温至-20℃，滴加去
离子水90ml，搅拌析晶2h，过滤后40℃下真空干燥得化合物iv，收率94.2％，hplc纯度99.79％。
[0064]
实施例3
[0065]
将2,2-二(羟甲基)丙酸(13.41g，0.1mol)和吡啶(19.78g，0.25mol)依次加入90ml1.2-二氯乙烷，加入1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷(63.09g，0.20mol)，40℃控温搅拌反应2h，反应完毕后，将反应液调节ph＝5～6，将反应液降温至-20℃，滴加去离子水90ml，搅拌析晶2h，过滤后40℃下真空干燥得化合物iv，收率93.6％，hplc纯度99.75％。
[0066]
实施例4
[0067]
将2,2-二(羟甲基)丙酸(13.41g，0.1mol)和碳酸钾(34.55g，0.25mol)依次加入90mln,n-二甲基甲酰胺中，加入1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷(31.54g，0.10mol)，20℃控温搅拌反应2h，反应完毕后，将反应液调节ph＝5～6，将反应液降温至-20℃，滴加去离子水90ml，搅拌析晶2h，过滤后40℃下真空干燥得化合物iv，收率91.7％，hplc纯度99.75％。
[0068]
实施例5
[0069]
将2,2-二(羟甲基)丙酸(13.41g，0.1mol)和n,n-二异丙基乙胺(32.31g，0.25mol)依次加入90ml三氯甲烷，加入1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷(78.86g，0.25mol)，0℃控温搅拌反应2h，反应完毕后，将反应液调节ph＝5～6，将反应液降温至-20℃，滴加去离子水90ml，搅拌析晶2h，过滤后40℃下真空干燥得化合物iv，收率86.6％，hplc纯度99.65％。
[0070]
实施例6
[0071]
将2,2-二(羟甲基)丙酸(13.41g，0.1mol)和三乙胺(20.24g，0.2mol)依次加入90ml乙腈中，加入1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷(37.85g，0.12mol)，30℃控温搅拌反应2h，反应完毕后，将反应液调节ph＝5～6，将反应液降温至-30℃，滴加去离子水90ml，搅拌析晶2h，过滤后40℃下真空干燥得化合物iv，收率94.6％，hplc纯度99.82％。
[0072]
实施例7
[0073]
将2,2-二(羟甲基)丙酸(13.41g，0.1mol)和三乙胺(30.36g，0.3mol)依次加入90ml乙腈中，加入1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷(37.85g，0.12mol)，20℃控温搅拌反应2h，反应完毕后，将反应液调节ph＝5～6，将反应液降温至-35℃，滴加去离子水90ml，搅拌析晶2h，过滤后40℃下真空干燥得化合物iv，收率95.2％，hplc纯度99.77％。
[0074]
实施例8
[0075]
将2,2-二(羟甲基)丙酸(13.41g，0.1mol)和三乙胺(18.21g，0.18mol)依次加入90ml乙腈中，加入1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷(37.85g，0.12mol)，45℃控温搅拌反应2h，反应完毕后，将反应液调节ph＝5～6，将反应液降温至5℃，滴加去离子水90ml，搅拌析晶2h，过滤后40℃下真空干燥得化合物iv，收率87.2％，hplc纯度99.71％。
[0076]
实施例9
[0077]
将2,2-二(羟甲基)丙酸(13.41g，0.1mol)和三乙胺(32.38g，0.32mol)依次加入90ml乙腈中，加入1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷(37.85g，0.12mol)，-5℃控温搅拌反应2h，反应完毕后，将反应液调节ph＝5～6，将反应液降温至-35℃，滴加去离子水90ml，搅拌析晶2h，过滤后40℃下真空干燥得化合物iv，收率85.5％，hplc纯度99.67％。
[0078]
化合物viii的制备
[0079]
实施例10
[0080]
将化合物iv(37.62g，0.10mmol)和吡啶(9.49g，0.12mol)依次加入200ml三氯甲烷中，加入2,4,6-三氯苯甲酰氯(29.27g，0.12mmol)，10℃下搅拌反应，检测反应结束后，将化合物
ⅴ
ii(127.90g，0.14mol)、吡啶(14.24g，0.18mol)加入反应中，继续搅拌反应，tlc检测反应完毕后，以0.2mol/l的磷酸盐缓冲液(800ml)洗涤有机相，有机相干燥后减压浓缩，以硅胶柱层析分离产物(洗脱剂v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝5:1)，收率98.5％，hplc纯度99.89％。
[0081]
实施例11
[0082]
将化合物iv(37.62g，0.10mmol)和吡啶(8.70g，0.11mol)依次加入200mln,n-二甲基甲酰胺中，加入2,4,6-三氯苯甲酰氯(29.27g，0.12mmol)30℃下搅拌反应，检测反应结束后，将化合物
ⅴ
ii(127.90g，0.14mol)、2,6-二甲基吡啶(19.29g，0.18mol)加入反应中，继续搅拌反应，tlc检测反应完毕后，以0.2mol/l的磷酸盐缓冲液(800ml)洗涤有机相，有机相干燥后减压浓缩，以硅胶柱层析分离产物(洗脱剂v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝5:1)，收率95.6％，hplc纯度99.82％。
[0083]
实施例12
[0084]
将化合物iv(37.62g，0.10mmol)和吡啶(15.82g，0.20mol)依次加入200ml三氯甲烷中，加入2,4,6-三氯苯甲酰氯(29.27g，0.12mmol)-10℃下搅拌反应，检测反应结束后，将化合物
ⅴ
ii(127.90g，0.14mol)、4-甲基吡啶(16.76g，0.18mol)加入反应中，继续搅拌反应，tlc检测反应完毕后，以0.2mol/l的磷酸盐缓冲液(800ml)洗涤有机相，有机相干燥后减压浓缩，以硅胶柱层析分离产物(洗脱剂v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝5:1)，收率93.4％，hplc纯度99.75％。
[0085]
实施例13
[0086]
将化合物iv(37.62g，0.10mmol)和吡啶(7.91g，0.10mol)依次加入200ml甲苯中，35℃下搅拌反应，检测反应结束后，将化合物
ⅴ
ii(127.90g，0.14mol)、三乙胺(18.21g，0.18mol)加入反应中，继续搅拌反应，tlc检测反应完毕后，以0.2mol/l的磷酸盐缓冲液(800ml)洗涤有机相，有机相干燥后减压浓缩，以硅胶柱层析分离产物(洗脱剂v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝5:1)，收率94.4％，hplc纯度99.78％。
[0087]
实施例14
[0088]
将化合物iv(37.62g，0.10mmol)和吡啶(17.40g，0.22mol)依次加入200ml四氢呋喃中，加入2,4,6-三氯苯甲酰氯(29.27g，0.12mmol)20℃下搅拌反应，检测反应结束后，将化合物
ⅴ
ii(127.90g，0.14mol)、三乙胺(18.21g，0.18mol)加入反应中，继续搅拌反应，tlc检测反应完毕后，以0.2mol/l的磷酸盐缓冲液(800ml)洗涤有机相，有机相干燥后减压浓缩，以硅胶柱层析分离产物(洗脱剂v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝5:1)，收率86.6％，hplc纯度99.69％。
[0089]
实施例15
[0090]
将化合物iv(37.62g，0.10mmol)和n-甲基吗啉(12.14g，0.12mol)依次加入200ml三氯甲烷中，加入2,4,6-三氯苯甲酰氯(26.83g，0.11mmol)，10℃下搅拌反应，检测反应结束后，将化合物
ⅴ
ii(127.90g，0.14mol)、吡啶(14.24g，0.18mol)加入反应中，继续搅拌反应，tlc检测反应完毕后，以0.2mol/l的磷酸盐缓冲液(800ml)洗涤有机相，有机相干燥后减压浓缩，以硅胶柱层析分离产物(洗脱剂v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝5:1)，收率95.5％，hplc纯度
99.83％。
[0091]
实施例16
[0092]
将化合物iv(37.62g，0.10mmol)和三乙胺(12.14g，0.12mol)依次加入200ml三氯甲烷中，加入2,4,6-三氯苯甲酰氯(48.78g，0.20mmol)，10℃下搅拌反应，检测反应结束后，将化合物
ⅴ
ii(127.90g，0.14mol)、吡啶(14.24g，0.18mol)加入反应中，继续搅拌反应，tlc检测反应完毕后，以0.2mol/l的磷酸盐缓冲液(800ml)洗涤有机相，有机相干燥后减压浓缩，以硅胶柱层析分离产物(洗脱剂v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝5:1)，收率92.8％，hplc纯度99.78％。
[0093]
实施例17
[0094]
将化合物iv(37.62g，0.10mmol)和n,n-二异丙基乙胺(15.51g，0.12mol)依次加入200ml三氯甲烷中，加入2,4,6-三氯苯甲酰氯(53.66g，0.22mmol)，10℃下搅拌反应，检测反应结束后，将化合物
ⅴ
ii(127.90g，0.14mol)、吡啶(14.24g，0.18mol)加入反应中，继续搅拌反应，tlc检测反应完毕后，以0.2mol/l的磷酸盐缓冲液(800ml)洗涤有机相，有机相干燥后减压浓缩，以硅胶柱层析分离产物(洗脱剂v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝5:1)，收率87.6％，hplc纯度99.71％。
[0095]
实施例18
[0096]
将化合物iv(37.62g，0.10mmol)和n-甲基吗啉(12.14g，0.12mol)依次加入200ml三氯甲烷中，加入2,4,6-三氯苯甲酰氯(29.27g，0.12mmol)10℃下搅拌反应，检测反应结束后，将化合物
ⅴ
ii(109.63g，0.12mol)、吡啶(14.24g，0.18mol)加入反应中，继续搅拌反应，tlc检测反应完毕后，以0.2mol/l的磷酸盐缓冲液(800ml)洗涤有机相，有机相干燥后减压浓缩，以硅胶柱层析分离产物(洗脱剂v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝5:1)，收率94.3％，hplc纯度99.82％。
[0097]
实施例19
[0098]
将化合物iv(37.62g，0.10mmol)和三乙胺(12.14g，0.12mol)依次加入200ml三氯甲烷中，加入2,4,6-三氯苯甲酰氯(29.27g，0.12mmol)10℃下搅拌反应，检测反应结束后，将化合物
ⅴ
ii(200.98g，0.22mol)、吡啶(14.24g，0.18mol)加入反应中，继续搅拌反应，tlc检测反应完毕后，以0.2mol/l的磷酸盐缓冲液(800ml)洗涤有机相，有机相干燥后减压浓缩，以硅胶柱层析分离产物(洗脱剂v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝5:1)，收率92.3％，hplc纯度99.73％。
[0099]
实施例20
[0100]
将化合物iv(37.62g，0.10mmol)和吡啶(9.49g，0.12mol)依次加入200ml三氯甲烷中，加入2,4,6-三氯苯甲酰氯(29.27g，0.12mmol)-15℃下搅拌反应，检测反应结束后，将化合物
ⅴ
ii(91.36g，0.10mol)、吡啶(14.24g，0.18mol)加入反应中，继续搅拌反应，tlc检测反应完毕后，以0.2mol/l的磷酸盐缓冲液(800ml)洗涤有机相，有机相干燥后减压浓缩，以硅胶柱层析分离产物(洗脱剂v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝5:1)，收率87.3％，hplc纯度99.71％。
[0101]
实施例21
[0102]
将化合物iv(37.62g，0.10mmol)和吡啶(9.49g，0.12mol)依次加入200ml三氯甲烷中，加入2,4,6-三氯苯甲酰氯(29.27g，0.12mmol)5℃下搅拌反应，检测反应结束后，将化合物
ⅴ
ii(228.39g，0.25mol)、吡啶(14.24g，0.18mol)加入反应中，继续搅拌反应，tlc检测反应完毕后，以0.2mol/l的磷酸盐缓冲液(800ml)洗涤有机相，有机相干燥后减压浓缩，以硅胶柱层析分离产物(洗脱剂v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝5:1)，收率85.6％，hplc纯度99.66％。
[0103]
实施例22
[0104]
将化合物iv(37.62g，0.10mmol)和吡啶(9.49g，0.12mol)依次加入200ml三氯甲烷中，加入2,4,6-三氯苯甲酰氯(29.27g，0.12mmol)10℃下搅拌反应，检测反应结束后，将化合物
ⅴ
ii(127.90g，0.14mol)、吡啶(11.87g，0.15mol)加入反应中，继续搅拌反应，tlc检测反应完毕后，以0.2mol/l的磷酸盐缓冲液(800ml)洗涤有机相，有机相干燥后减压浓缩，以硅胶柱层析分离产物(洗脱剂v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝5:1)，收率94.4％，hplc纯度99.81％。
[0105]
实施例23
[0106]
将化合物iv(37.62g，0.10mmol)和吡啶(9.49g，0.12mol)依次加入200ml三氯甲烷中，加入2,4,6-三氯苯甲酰氯(29.27g，0.12mmol)10℃下搅拌反应，检测反应结束后，将化合物
ⅴ
ii(127.90g，0.14mol)、吡啶(17.40g，0.22mol)加入反应中，继续搅拌反应，tlc检测反应完毕后，以0.2mol/l的磷酸盐缓冲液(800ml)洗涤有机相，有机相干燥后减压浓缩，以硅胶柱层析分离产物(洗脱剂v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝5:1)，收率93.5％，hplc纯度99.76％。
[0107]
实施例24
[0108]
将化合物iv(37.62g，0.10mmol)和吡啶(9.49g，0.12mol)依次加入200ml三氯甲烷中，加入2,4,6-三氯苯甲酰氯(29.27g，0.12mmol)10℃下搅拌反应，检测反应结束后，将化合物
ⅴ
ii(127.90g，0.14mol)、吡啶(10.28g，0.13mol)加入反应中，继续搅拌反应，tlc检测反应完毕后，以0.2mol/l的磷酸盐缓冲液(800ml)洗涤有机相，有机相干燥后减压浓缩，以硅胶柱层析分离产物(洗脱剂v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝5:1)，收率86.5％，hplc纯度99.77％。
[0109]
实施例25
[0110]
将化合物iv(37.62g，0.10mmol)和吡啶(9.49g，0.12mol)依次加入200ml三氯甲烷中，加入2,4,6-三氯苯甲酰氯(29.27g，0.12mmol)10℃下搅拌反应，检测反应结束后，将化合物
ⅴ
ii(127.90g，0.14mol)、吡啶(19.78g，0.25mol)加入反应中，继续搅拌反应，tlc检测反应完毕后，以0.2mol/l的磷酸盐缓冲液(800ml)洗涤有机相，有机相干燥后减压浓缩，以硅胶柱层析分离产物(洗脱剂v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝5:1)，收率85.2％，hplc纯度99.68％。
[0111]
坦西莫司的制备
[0112]
实施例26
[0113]
将化合物viii(12.72g，10.0mmol)溶于130ml三氯甲烷中，加入四丁基氟化铵(10.46g，40.0mmol)，20℃下搅拌反应，tlc检测反应完毕后，以0.2mol/l的磷酸盐缓冲液(1000ml)洗涤有机相，有机相干燥后减压浓缩，以硅胶柱层析(洗脱剂v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝3:1)分离产物得坦西莫司，收率99.8％，hplc纯度99.88％。
[0114]
实施例27
[0115]
将化合物viii(12.72g，10.0mmol)溶于130ml三氯甲烷中，加入甲基三乙基氟化铵(5.41g，40.0mmol)，0℃下搅拌反应，tlc检测反应完毕后，以0.2mol/l的磷酸盐缓冲液(1000ml)洗涤有机相，有机相干燥后减压浓缩，以硅胶柱层析(洗脱剂v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝3:1)分离产物得坦西莫司，收率97.8％，hplc纯度99.85％。
[0116]
实施例28
[0117]
将化合物viii(12.72g，10.0mmol)溶于130ml三氯甲烷中，加入四甲基氟化铵(3.73g，40.0mmol)，30℃下搅拌反应，tlc检测反应完毕后，以0.2mol/l的磷酸盐缓冲液(1000ml)洗涤有机相，有机相干燥后减压浓缩，以硅胶柱层析(洗脱剂v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝3:1)分离产物得坦西莫司，收率97.0％，hplc纯度99.82％。
[0118]
实施例29
[0119]
将化合物viii(12.72g，10.0mmol)溶于130ml三氯甲烷中，加入四乙基氟化铵(6.69g，40.0mmol)，-5℃下搅拌反应，tlc检测反应完毕后，以0.2mol/l的磷酸盐缓冲液(1000ml)洗涤有机相，有机相干燥后减压浓缩，以硅胶柱层析(洗脱剂v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝3:1)分离产物得坦西莫司，收率98.2％，hplc纯度99.85％。
[0120]
实施例30
[0121]
将化合物viii(12.72g，10.0mmol)溶于130ml二氯甲烷中，加入四丁基氟化铵(5.23g，20.0mmol)，20℃下搅拌反应，tlc检测反应完毕后，以0.2mol/l的磷酸盐缓冲液(1000ml)洗涤有机相，有机相干燥后减压浓缩，以硅胶柱层析(洗脱剂v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝3:1)分离产物得坦西莫司，收率95.4％，hplc纯度99.81％。
[0122]
实施例31
[0123]
将化合物viii(12.72g，10.0mmol)溶于130ml乙腈中，加入四丁基氟化铵(13.07g，50.0mmol)，20℃下搅拌反应，tlc检测反应完毕后，以0.2mol/l的磷酸盐缓冲液(1000ml)洗涤有机相，有机相干燥后减压浓缩，以硅胶柱层析(洗脱剂v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝3:1)分离产物得坦西莫司，收率94.6％，hplc纯度99.75％。
[0124]
实施例32
[0125]
将化合物viii(12.72g，10.0mmol)溶于130ml四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(3.92g，15.0mmol)，20℃下搅拌反应，tlc检测反应完毕后，以0.2mol/l的磷酸盐缓冲液(1000ml)洗涤有机相，有机相干燥后减压浓缩，以硅胶柱层析(洗脱剂v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝3:1)分离产物得坦西莫司，收率86.6％，hplc纯度99.77％。
[0126]
实施例33
[0127]
将化合物viii(12.72g，10.0mmol)溶于130ml三氯甲烷中，加入四丁基氟化铵(14.38g，55.0mmol)，20℃下搅拌反应，tlc检测反应完毕后，以0.2mol/l的磷酸盐缓冲液(1000ml)洗涤有机相，有机相干燥后减压浓缩，以硅胶柱层析(洗脱剂v
石油醚
：v
乙酸乙酯
＝3:1)分离产物得坦西莫司，收率85.6％，hplc纯度99.72％。
[0128]
对比实施例
[0129]
将2,2-二(羟甲基)丙酸(5.00g，37.28mmol)和三乙胺(26.41g，0.26mol)加入50.00mln,n-二甲基甲酰胺中，冰水浴，搅拌并加入叔丁基二甲基氯硅烷(19.60g，0.13mol)，升至室温反应5～8h后获得10.0g化合物1-1，收率36.2％，hplc纯度92.23％。
[0130]
将化合物1-1(5.00g，13.79mmol)和三乙胺(2.10g，20.75mmol)加入50.00ml二氯甲烷中，搅拌并加入2,4,6-三氯苯甲酰氯(3.30g，13.53mmol)，室温反应6小时后缓慢滴入含有雷帕霉素(4.20g，4.60mmol)和4-(n,n-二甲氨基)吡啶(2.25g，18.38mmol)的10.00ml二氯甲烷中，并控制反应温度为0℃～5℃，反应12小时后获得化合物b-1，收率45.3％，hplc纯度96.56％。
[0131]
将化合物b-1(1.00g，0.79mmol)加入含15.00ml丙酮溶剂中，搅拌并加入1n盐酸(2.38ml)冰水浴反应1～2h制得坦西莫司，收率79.5％，hplc纯度95.87％。