吗啉基喹唑啉类化合物的晶型Ⅲ、其制备方法及应用与流程

吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ、其制备方法及应用
技术领域
1.本发明涉及一种吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ、其制备方法及应用。


背景技术：

2.结构如式a所示所示的吗啉基喹唑啉类化合物，具有抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ(pi3kδ)的活性。
3.pi3kδ是一种胞内磷酸酰肌醇激酶，可催化磷脂酰醇的3位羟基磷酸化。pi3k可分为ⅰ类、ⅱ类和ⅲ类激酶，而研究最广泛的是能被细胞表面受体所激活的ⅲ类pi3k。哺乳动物细胞中ⅲ类pi3k根据结构和受体又分为ⅲa类和ⅲb类，它们分别传递来自酪氨酸激酶-偶联受体和g蛋白-偶联受体的信号。ⅲa类pi3k包括pi3kα、pi3kβ、pi3kδ亚型，ⅲb类pi3k包括pi3kγ亚型(trends.biochem.sci.,1997,22,267-272)。ⅲa类pi3k是由催化亚单位p110和调节亚单位p85所组成的二聚体蛋白，具有类脂激酶和蛋白激酶的双重活性(nat.rev.cancer 2002,2,489-501)，被认为与细胞增殖和癌症发生，免疫疾病和涉及炎症的疾病相关。
4.专利wo2015055071a1公开了如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物及其制备方法。如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型对药物在生产、加工、储存、运输时的稳定性有至关重要的影响。
5.物质以两种或两种以上不同的晶体结构存在的现象称为多晶型现象。而化合物不同的结晶形式往往可表现出不同的物理和化学性质。对于药物而言，这种多晶型现象可能会影响到药物的溶解和吸收，进而影响药物的生物利用度，从而表现出不同的临床疗效和毒副作用。鉴于此，开发具有优势性能的如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型具有十分重要的意义。


技术实现要素：

6.本发明所要解决的技术问题是为了克服如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型少的缺陷，而提供了一种吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ、其制备方法及应用。本发明的晶型具有良好的热稳定性以及在ph为1.0至ph为8.0范围内的水性介质中具有较好的溶解度，进而利于药物的溶解和吸收，提高药物的生物利用度。
7.本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
8.本发明提供了一种如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ，其以2θ角表示的x射线粉末衍射图，在7.1
±
0.2
°
、8.1
±
0.2
°
、11.4
±
0.2
°
、15.9
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、18.9
±
0.2
°
和20.4
±
0.2
°
处有衍射峰；
[0009][0010]
在本发明一优选实施方案中，所述的如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ，其以2θ角表示的x射线粉末衍射图，还在如下一个或多个2θ角处有衍射峰：12.7
±
0.2
°
、13.7
±
0.2
°
、14.4
±
0.2
°
、18.6
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、24.7
±
0.2
°
和28.1
±
0.2
°
。
[0011]
在本发明一优选实施方案中，所述的如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ，其以2θ角表示的x射线粉末衍射图，在7.1
±
0.2
°
、8.1
±
0.2
°
、11.4
±
0.2
°
、12.7
±
0.2
°
、13.7
±
0.2
°
、14.4
±
0.2
°
、15.9
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、18.6
±
0.2
°
、18.9
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、24.7
±
0.2
°
和28.1
±
0.2
°
处有衍射峰。
[0012]
在本发明一优选实施方案中，所述的如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ，其以2θ角表示的x射线粉末衍射图中，其衍射峰和峰高百分比如表1所示：
[0013]
表1
[0014]
编号2θ(
±
0.2
°
)峰高百分比(％)17.12617.828.11028.9311.42632.1412.7265.9513.6785.3614.3887.7715.92555.2817.22842.2918.59163.51018.904100.01119.57812.41220.44573.01320.9149.41423.06937.21524.74638.61628.06313.3
[0015]
。
[0016]
在本发明一优选实施方案中，所述的如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ，其以2θ角表示的x射线粉末衍射图基本上如图1所示。
[0017]
本发明中，所述的x射线粉末衍射图均使用cu靶的kα谱线测得。
[0018]
在本发明一优选实施方案中，所述的如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ，其红外吸收光谱图(ir)在以下位置处有特征峰：3460cm-1
、3335cm-1
、2957cm-1
、2851cm-1
、2797cm-1
、1605cm-1
、1587cm-1
、1557cm-1
、1470cm-1
、1447cm-1
、1408cm-1
、1341cm-1
、1260cm-1
、1153cm-1
、1109cm-1
、1013cm-1
、851cm-1
和768cm-1
。
[0019]
在本发明一优选实施方案中，所述的如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ，其红外吸收光谱图还基本上如图2所示。
[0020]
在本发明一优选实施方案中，所述的如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ，其热重分析图(tga)显示在加热至150℃之前基本无重量损失，这说明其是非溶剂化的物质，超过150℃产生的重量损失是由于分解造成的。
[0021]
在本发明一优选实施方案中，所述的如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ，其热重分析图还基本上如图3所示。
[0022]
在本发明一优选实施方案中，所述的如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ，其差示扫描量热图(dsc)中在159.32℃(峰值温度)处具有吸热峰。
[0023]
在本发明一优选实施方案中，所述的如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ，其差示扫描量热图还基本上如图4所示。
[0024]
在本发明一优选实施方案中，所述的如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ，其以dmso-d6作为溶剂的液态核磁氢谱(1h nmr)基本上如图5所示，1h nmr图显示晶型ⅲ中无结晶溶剂的残留。karl fischer法测定其水分含量为0.02％。
[0025]
总之，晶型ⅲ是一种非溶剂化的结晶固体，其熔点约为159.3
±
3℃(根据差示扫描量热图得到)，是如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的无水晶型。
[0026]
本发明提供了一种如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ的制备方法，其包括方案一或方案二；
[0027]
方案一，其包括如下步骤：将如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物与有机溶剂的溶液进行蒸馏除去所述的有机溶剂，收集得到如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ即可；
[0028]
方案二，其包括如下步骤：将如式a所示的吗琳基喹唑啉类化合物的晶型ⅳ进行干燥除去水分，得到如式a所示的吗琳基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ即可。
[0029]
方案一中，所述的有机溶剂可为醇类溶剂(例如甲醇)，或者，醇类溶剂(例如甲醇)与酮类溶剂(例如丙酮)、腈类溶剂(例如乙腈)和卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷)中的一种或多种形成的混合溶剂；例如醇类溶剂(例如甲醇)，或醇类溶剂(例如甲醇)与酮类溶剂(例如丙酮)、腈类溶剂(例如乙腈)和卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷)中的一种形成的混合溶剂；当所述的有机溶剂为醇类溶剂与酮类溶剂、腈类溶剂和卤代烃类溶剂中的一种或多种形成的混合溶剂时，所述的醇类溶剂与酮类溶剂、腈类溶剂或卤代烃类溶剂中的一种或多种的体积比为1:1(例如甲醇：丙酮(1:1)、甲醇：乙腈(1:1)或甲醇：二氯甲烷(1:1))。
[0030]
方案一中，所述的如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物与有机溶剂的溶液；其采用本领域常规的制备方法得到，本发明中较佳地为如下步骤：将如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物在有机溶剂中进行超声，至固体不再溶解，滤膜过滤；得到的滤液即为所述的溶液。所述的滤膜可为0.45微米滤膜。
[0031]
方案一中，所述的如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物与有机溶剂的溶液可为饱
和溶液。
[0032]
方案一中，所述的蒸馏的方法可为本领域常规的方法，例如可在旋转蒸发仪中进行减压浓缩；其中，所述的减压浓缩的真空度可为-0.09mpa；所述的减压浓缩的温度可为28～42℃(例如30
±
2℃、40
±
2℃)；所述的减压浓缩的转速可为50～60rpm(例如50rpm、55rpm、60rpm)。
[0033]
方案二中，所述的干燥的方法可为本领域常规的干燥的方法，例如减压干燥或常压干燥；非限制性地，所述的减压干燥的真空度可为-0.09mpa；所述的减压干燥的温度可为28～62℃，进一步优选为35～45℃(例如40
±
2℃)。干燥时长为1小时至过夜，即1～24小时。非限制性地，所述常压干燥，较佳的温度为38～142℃(例如40
±
2℃、60
±
2℃、80
±
2℃、100
±
2℃、120
±
2℃和140
±
2℃)，进一步优选为48～72℃，最优选为60
±
2℃。干燥时长为1小时至过夜，即1～24小时。
[0034]
方案二中，所述的如式a所示的吗琳基喹唑啉类化合物的晶型ⅳ可采用本领域常规的制备方法得到，本发明中可为如下步骤：将如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物与有机溶剂的溶液进行缓慢挥发除去所述的有机溶剂，得到如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅳ即可。其中，所述的如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物与有机溶剂的溶液同方案一中所述的如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物与有机溶剂的溶液。
[0035]
其中，所述的缓慢挥发的方法可为本领域常规的方法，例如放置在通风橱内缓慢挥发，又例如将放置所述的饱和溶液的容器用表面有小孔的铝箔覆盖，放置在通风橱内缓慢挥发溶剂。
[0036]
本发明中所述如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅳ，其以2θ角表示的x射线粉末衍射图，在6.1
±
0.2
°
、8.4
±
0.2
°
、11.8
±
0.2
°
、13.6
±
0.2
°
、16.0
±
0.2
°
、17.3
±
0.2
°
、18.4
±
0.2
°
、20.0
±
0.2
°
、21.8
±
0.2
°
、24.4
±
0.2
°
、24.7
±
0.2
°
、和25.5
±
0.2
°
处有衍射峰；
[0037]
进一步地，本发明中所述如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅳ，其以2θ角和峰高百分比表示的x射线粉末衍射图中，其衍射峰和峰高百分比还可如表2所示：
[0038]
表2
[0039]
[0040]
。
[0041][0042]
非限制性地，本发明中所述的如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅳ的一个典型实例，具有如图6所示的以2θ角表示的x射线粉末衍射图。
[0043]
本发明中，所述的如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅳ的一个典型实例，其热重分析图(tga)中在加热至150℃时，损失约5.76％挥发物，这证实其是溶剂化的物质，超过150℃产生的重量损失是由于分解造成的。
[0044]
非限制性地，本发明中所述的如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅳ的一个典型实例，其tga图还可基本上如图7所示。
[0045]
本发明中，所述的如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅳ的一个典型实例，其差示扫描量热图(dsc)中有两个吸热峰，分别在81.26℃(峰值温度)和160.00℃(峰值温度)处。
[0046]
非限制性地，本发明中所述的如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅳ的一个典型实例，其dsc图还可基本上如图8所示。
[0047]
非限制性地，本发明中所述的如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅳ的一个典型实例，其以dmso-d6作为溶剂的液态核磁氢谱(1h nmr)图如图9所示。1h nmr显示晶型
ⅳ
中无结晶溶剂的残留。karl fischer法测定其水分含量为5.7％，经计算约合二摩尔水。根据1h nmr、tga和水分结果，证实晶型ⅳ为所述如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的一种二水合结晶固体。
[0048]
本发明还提供了一种药物组合物，其包含所述如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ和药学上可接受的载体。其中，所述如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ的含量为(预防或治疗的)有效量。
[0049]
本发明还提供了一种如上所述的如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ、或如上所述的药物组合物在制备pi3激酶(pi3k)抑制剂中的应用。
[0050]
其中，所述的pi3激酶优选为p110δ亚型。
[0051]
本发明还提供了一种如上所述的如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ、或如上所述的药物组合物在制备药物中的应用，所述的药物用于防治和/或治疗与pi3激酶(pi3k)有关的疾病。
[0052]
本发明中，所述的pi3激酶优选为p110δ亚型。
[0053]
本发明中，所述的与pi3激酶有关的疾病包括但不限于：癌症、免疫疾病、代谢和/或内分泌功能障碍、心血管疾病、病毒感染和炎症，和神经疾病中的一种或多种，优选癌症和/或免疫疾病。
[0054]
其中，所述的免疫疾病包括但不限于类风湿性关节炎、牛皮癣、溃疡性结肠炎、克罗恩病和全身性红斑狼疮中的一种或多种。所述的心血管疾病包括但不限于血液肿瘤。所述的病毒感染和炎症包括但不限于哮喘和/或特异性皮炎。
[0055]
本发明还提供了一种如上所述的如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ、或如上所述的药物组合物在制备药物中的应用，所述的药物用于防治和/或治疗疾病，所述的疾病为癌症、免疫疾病、代谢和/或内分泌功能障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症和神经疾病中的一种或多种。
[0056]
其中，所述的免疫疾病、所述的心血管疾病、所述的病毒感染和炎症均同上所述。
[0057]
本发明中，所述如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ也可以与一种或多种其他活性成分组合使用；当组合使用时，活性成分可以是分开的组合物，用于在治疗中通过相同或不同的施用途径同时施用或者在不同时间分别施用，或者它们也可以在同一药物组合物中一起施用。
[0058]
本发明中，所述的药物组合物的给药方法没有特殊限制，可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药；例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或胶囊口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射；栓剂为给药到直肠。
[0059]
在一些实例中，所述如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ不会在与一种或多种药学上可接受的载体和/或辅料和/或稀释剂制成制剂时发生转化。
[0060]
本发明中，“防治”指“预防”。“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低(即导致可能暴露于导致疾病试剂或疾病发作前易感疾病的受试者中未发生疾病的临床症状的至少一种)。
[0061]
本发明中，“治疗”指改善疾病或障碍(即阻止疾病或减少表现、其临床症状的程度或严重性)；或者，改善至少一种身体参数，其可能不被受试者察觉；或者减缓疾病进展。
[0062]
本发明的晶型可以通过一种或几种固态分析方法进行鉴定。如x射线粉末衍射、单晶x射线衍射、红外吸光光谱、差示扫描量热、热重曲线等。本领域技术人员知道，x射线粉末衍射的峰强度和/或峰情况可能会因为实验条件不同而不同。同时由于仪器不同的精确度，测得的2θ值会有约
±
0.2
°
的误差。而峰的相对强度值比峰的位置更依赖于所测定样品的某些性质，如晶体的尺寸大小，纯度高低，因此测得的峰强度可能出现约
±
20％的偏差。尽管存在试验误差、仪器误差和取向优先等，本领域技术人员还是可以从本专利提供的x射线粉末衍射数据获得足够的鉴别各个晶型的信息。在红外光谱测定中，由于各种型号的仪器性能不同、供试品制备时研磨程度的差异或吸水程度不同等原因，对光谱的形状及吸收峰的位置均会有一定程度的影响。而在dsc测量中，根据加热速率、晶体形状和纯度和其它测量参数，实测获得的吸热峰的初始温度、最高温度和熔化热数据均具有一定程度的可变性。
[0063]
本发明中，“室温”是指“10～30℃”。
[0064]
本发明中，“通风橱”的环境温度为10～30℃，环境湿度为35～80％rh。
[0065]
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
[0066]
本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0067]
本发明的积极进步效果在于：本发明提供的如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ具有较好的热稳定性以及溶解度，特别是在ph1.0至ph8.0范围内的水性介质中的平衡溶解度较高，对于促进药物的溶解和吸收，提高药物的生物利用度具有重要的价值。
附图说明
[0068]
图1为如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ的典型x射线粉末衍射图。
[0069]
图2为如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ的典型红外吸收光谱图。
[0070]
图3为如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ的典型热重分析图。
[0071]
图4为如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ的典型差示扫描量热图。
[0072]
图5为如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ的典型液态核磁氢谱图。
[0073]
图6为如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅳ的典型x射线粉末衍射图。
[0074]
图7为如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅳ的典型热重分析图。
[0075]
图8为如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅳ的典型差示扫描量热图。
[0076]
图9为如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅳ的典型液态核磁氢谱图。
[0077]
图10为实施例8得到的如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅳ在40℃真空干燥过夜前后的x射线粉末衍射叠图。
[0078]
图11为实施例8得到的如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅳ在40℃真空干燥过夜前后的热重分析叠图。
[0079]
图12为实施例8得到的如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅳ在40℃真空干燥过夜前后的差式扫描量热叠图。
[0080]
图13为根据专利wo2015055071a1方法得到如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的无定形的典型x射线粉末衍射图。
[0081]
图14为对比实施例1得到的如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅰ的典型x射线粉末衍射图。
[0082]
图15为对比实施例1得到的如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅰ的典型热重分析图。
[0083]
图16为对比实施例1得到的如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅰ的典型差示扫描量热图。
[0084]
图17为如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅰ的典型液态核磁氢谱图。
[0085]
图18为如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ在各温度下加热后的x射线粉末衍射叠图。
[0086]
图19为如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅳ在各温度下加热后的x射线粉末衍射叠图。
具体实施方式
[0087]
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0088]
检测方法
[0089]
仪器
[0090][0091]
x射线粉末衍射分析(xrpd)：光源为cuk，x射线强度为40kv/40ma，发散狭缝1.0mm，索拉狭缝0.4
°
，扫描模式为连续扫描，扫描角度范围3
°
～45
°
或者4
°
～40
°
，步长为0.02
°
或者0.05
°
，扫描速度为8
°
/min或者6
°
/min，探测器：lynxeye。
[0092]
红外吸收光谱分析(ir)：依据中国药典2015年版四部通则0402红外分光光度法，采用溴化钾压片法制备供试品，在4000～400cm-1
波数范围内采集红外吸收光谱。供试品的扫描次数为45次，仪器分辨率为4cm-1
。
[0093]
差示扫描量热分析(dsc)：称取样品2～4mg，置于非密闭铝盘中，氮气流(50ml/min)环境中，样品在25℃平衡，然后以10℃/min的升温速率从25℃加热至300℃。
[0094]
热失重分析(tga)：称取样品8～12mg，置于铂金样品盘中，氮气流(50ml/min)环境中，以10℃/min的升温速率从25℃加热至300℃。
[0095]
液态核磁氢谱(1h nmr)：液态核磁氢谱在布鲁克400mhz核磁共振波谱仪上采集，dmso-d6作为溶剂。
[0096]
根据专利wo2015055071a1中的合成方法，制备得到如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物，经xrpd表征为无定形，其xrpd图如图13所示。
[0097]
本说明书实施例中所列溶剂为混合溶剂时，其比例均为体积比。
[0098]
实施例1如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ的制备
[0099]
称取约2.0g如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物置500ml圆底烧瓶中，加300ml甲醇：乙腈(1：1)，室温下超声至固体不再溶解，用0.45微米滤膜过滤并将滤液转移到新的圆底烧瓶中，设置旋转蒸发仪转速为55rpm，控制水浴温度40
±
2℃，-0.09mpa下减压浓缩，收集溶剂完全旋干后所得固体，置于40℃、-0.09mpa真空烘箱中，减压干燥过夜。
[0100]
经x射线粉末衍射法测定，所得样品为晶型ⅲ。x射线粉末衍射图如图1所示，其以2θ角表示的x射线粉末衍射图，在7.1
±
0.2
°
、8.1
±
0.2
°
、11.4
±
0.2
°
、12.7
±
0.2
°
、13.7
±
0.2
°
、14.4
±
0.2
°
、15.9
±
0.2
°
、17.2
±
0.2
°
、18.6
±
0.2
°
、18.9
±
0.2
°
、19.6
±
0.2
°
、20.4
±
0.2
°
、20.9
±
0.2
°
、23.1
±
0.2
°
、24.7
±
0.2
°
和28.1
±
0.2
°
处有衍射峰。
[0101]
其ir图如图2所示，在3460cm-1
、3335cm-1
、2957cm-1
、2851cm-1
、2797cm-1
、1605cm-1
、1587cm-1
、1557cm-1
、1470cm-1
、1447cm-1
、1408cm-1
、1341cm-1
、1260cm-1
、1153cm-1
、1109cm-1
、1013cm-1
、851cm-1
、和768cm-1
处有特征峰。
[0102]
其tga图如图3所示。由图3可知，晶型ⅲ在加热至150℃时基本无重量损失，这说明其是非溶剂化的物质，超过150℃产生的重量损失是由于分解造成的。
[0103]
其dsc图如图4所示。晶型ⅲ的差示扫描量热图中在159.32℃(峰值温度)处有吸热峰，为晶型ⅲ的熔融峰。
[0104]
其以dmso-d6作为溶剂的液态核磁氢谱(1h nmr)图如图5所示。1h nmr图显示晶型ⅲ中无结晶溶剂残留。karl fischer法测定晶型ⅲ水分含量为0.02％。
[0105]
tga、1h nmr和水分含量结果证实晶型ⅲ是一种非溶剂化的结晶固体，dsc结果显示其熔点约为159.3
±
3℃，晶型ⅲ是如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的无水晶型。
[0106]
实施例2如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ的制备
[0107]
称取约300mg如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物，加入10ml的二氯甲烷：甲醇(1：1)，室温下超声至固体不再溶解，用0.45微米滤膜过滤并将滤液转移到圆底烧瓶中，设置旋转蒸发仪转速为50rpm，控制水浴温度30
±
2℃，-0.09mpa下减压浓缩，收集溶剂完全旋干后所得固体，置于真空烘箱中，40℃减压干燥1小时。此方法所得样品的x射线粉末衍射图经与实施例1样品图谱比对，确定为晶型ⅲ。
[0108]
实施例3如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ的制备
[0109]
称取约1.0g如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物置200ml圆底烧瓶中，加90ml甲醇：丙酮(1：1)，室温下超声至固体不再溶解，用0.45微米滤膜过滤并将滤液转移到新的圆底烧瓶中，设置旋转蒸发仪转速为60rpm，控制水浴温度40
±
2℃，-0.09mpa下减压浓缩，收集溶剂完全旋干后所得固体。此方法所得样品的x射线粉末衍射图经与实施例1样品图谱比对，确定为晶型ⅲ。
[0110]
实施例4如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ的制备
[0111]
称取约100mg如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物置玻璃小瓶中，往小瓶中加入4ml的二氯甲烷：甲醇(1：1)，室温下超声至固体不再溶解，用0.45微米滤膜过滤并将滤液转移到新的小瓶中。将小瓶覆盖铝箔并在上面扎几个小孔，室温下放置在通风橱内缓慢挥发
溶剂，4天后，溶剂完全挥干，收集所得固体，40℃、-0.09mpa减压干燥过夜。此方法所得样品的x射线粉末衍射图经与实施例1样品图谱比对，确定为晶型ⅲ。
[0112]
实施例5如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ的制备
[0113]
将约100mg如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物加入至20ml甲醇、或将约30mg如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物加入至2ml甲醇：丙酮(1：1)中，按照实施例4的方法制成饱和溶液，过滤，缓慢挥发溶剂，待溶剂完全挥干后收集所得固体，40℃、-0.09mpa减压干燥过夜。此方法所得各样品的x射线粉末衍射图谱经与实施例1样品图谱比对，确定均为晶型ⅲ。
[0114]
由上述实施例可见，晶型ⅲ的获得是与有机溶剂种类有关，当所述的有机溶剂中含有甲醇时，如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物在有机溶剂中的饱和溶液，无论采用旋蒸，或是采用敞口挥干溶剂，析出固体经干燥后也都可获得晶型ⅲ。
[0115]
实施例6如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅳ的制备
[0116]
称取约200mg如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物置玻璃小瓶中，往小瓶中加入20ml的甲醇：乙腈(1：1)，室温下超声至固体不再溶解，用0.45微米滤膜过滤并将滤液转移到新的小瓶中。将小瓶覆盖铝箔并在上面扎几个小孔，放置在通风橱内缓慢挥发溶剂，3天后，溶剂完全挥干，收集所得固体。
[0117]
经x射线粉末衍射法测定，所得样品为晶型ⅳ。其x射线粉末衍射图谱如图6所示，其衍射峰(2θ)和峰高百分比(％)如下表3所示：
[0118]
表3
[0119]
[0120][0121]
其tga图如图7所示。tga图谱显示晶型ⅳ加热至150℃时，损失约5.76％挥发物，这证实其是溶剂化的物质，超过150℃产生的重量损失是由于分解造成的。
[0122]
其dsc图如图8所示。晶型ⅳ的差示扫描量热图上有两个吸热峰，分别在81.26℃(峰值温度)和160.00℃(峰值温度)处。
[0123]
其以dmso-d6作为溶剂的液态核磁氢谱(1h nmr)图如图9所示。1h nmr显示晶型ⅳ中无结晶溶剂的残留。karl fischer法测定其水分含量为5.7％，经计算约合二摩尔水。
[0124]
根据1h nmr、tga和水分结果，证实晶型ⅳ为如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的二水合结晶固体。
[0125]
实施例7如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅳ的制备(液相扩散法)
[0126]
称取约30mg如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物置玻璃小瓶中，往小瓶中加入4ml的甲醇，室温下超声至固体不再溶解，用0.45微米滤膜过滤并取2ml滤液转移到新的4ml小瓶中。另取20ml玻璃瓶向其中加入10ml水，将装有滤液的4ml小瓶敞口置于20ml小瓶中，密
封20ml的小瓶并于室温下静置。当观察到4ml玻璃小瓶中有固体析出时，分离收集固体。
[0127]
此方法所得样品的x射线粉末衍射图谱经与实施例6样品图谱比对，确定为晶型ⅳ。
[0128]
实施例8如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ的制备
[0129]
将实施例6的方法制备获得的晶型ⅳ样品置于真空烘箱中，设置温度为40℃，-0.09mpa真空干燥过夜后，再次测定xrpd、tga和dsc。干燥后样品的x射线粉末衍射图经与实施例1样品图谱比对，确定为晶型ⅲ。干燥后样品的tga图上加热至150℃前已基本无重量损失，证实水分基本上已干燥除去。干燥后样品的dsc图上81.26℃(峰值温度)处水的吸热峰消失，仅剩余晶型ⅲ的熔融吸热峰。干燥过夜前后样品的xrpd、tga和dsc叠图分别如图10～12所示。xrpd、tga和dsc结果证实如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅳ经40℃真空干燥过夜后，所含的二摩尔水分可全部脱去，转变为如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ。
[0130]
对比实施例1如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅰ的制备
[0131]
往10g如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物中加入500ml乙醇，在加热下完全溶解，趁热过滤，滤液浓缩至50-70ml后，室温搅拌过夜，加入正庚烷析晶到大量固体析出，过滤，在小于85℃下真空干燥5～6小时，得到固体即为如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅰ。
[0132]
x射线粉末衍射图谱如图14所示，其衍射峰(2θ)和峰高百分比(％)如下表4所示：
[0133]
表4
[0134]
编号2θ(
±
0.2
°
)峰高百分比(％)17.2395.527.66618.439.73234.5410.96225.7511.3185.4612.38589.2715.37765.5817.404100.0917.97199.41018.38289.61119.51611.01220.11124.61321.79536.01422.55115.81523.19116.51623.56453.21724.30030.51825.79913.91928.68421.5
[0135]
tga图如图15所示。由图15可知，晶型ⅰ在加热至150℃时基本无重量损失，这说明其是非溶剂化的物质，超过150℃产生的重量损失是由于分解造成的。
[0136]
dsc图如图16所示。晶型ⅰ的差示扫描量热图中在204.33℃(峰值温度)处有吸热峰，为晶型ⅰ的熔融峰。
[0137]
其以dmso-d6作为溶剂的液态核磁氢谱(1h nmr)图如图17所示。1h nmr显示晶型ⅰ中无结晶溶剂的残留。karl fischer法测定其水分含量为0.1％。
[0138]
tga、1h nmr和水分含量结果证实晶型ⅰ是一种非溶剂化的结晶固体，dsc结果显示其熔点约为204.3
±
3℃，晶型ⅰ是如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的无水晶型。
[0139]
效果实施例1稳定性
[0140]
1如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ在水和有机溶剂中的稳定性
[0141]
1.1如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ在有机溶剂中室温平衡6天的稳定性
[0142]
分别取约10mg如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物晶型ⅲ样品置玻璃小瓶中，分别往小瓶中加入0.3ml的异丙醇、乙酸异丙酯、丙酮、甲苯、甲基叔丁基醚或乙腈，超声分散制备成混悬液。将混悬液在室温下旋转平衡6天，收集剩余固体湿样，测定x射线粉末衍射图。结果显示，如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物晶型ⅲ在各种溶剂中室温平衡6天，晶型均未发生变化，仍为晶型ⅲ。
[0143]
1.2如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ与晶型ⅳ的转化关系
[0144]
实施例8的研究结果显示晶型ⅲ可经由晶型ⅳ干燥脱水后获得，为进一步研究晶型ⅲ和晶型ⅳ之间相互转变的条件，设置了室温下晶型ⅲ在不同水活度(aw＝0～1)的溶剂体系中的混悬平衡实验。具体步骤如下：分别取约10mg如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物晶型ⅲ样品置玻璃小瓶中，分别往小瓶中加入1ml的水、或0.3ml的甲醇、或0.3ml的水：甲醇(10：90，aw～0.26)、或0.3ml的水：甲醇(25：75，aw～0.50)、或0.3ml的水：甲醇(50：50，aw～0.73)、或0.3ml的水：甲醇(80：20，aw～0.91)，超声分散制备成混悬液。将混悬液在室温下旋转平衡6天，收集剩余固体湿样，测定x射线粉末衍射图。结果如表5所示。
[0145]
表5晶型ⅲ在不同水活度下的稳定性
[0146]
溶剂(体积比，水活度)湿样的晶型甲醇ⅲ水：甲醇(10：90，aw～0.26)ⅲ水：甲醇(25：75，aw～0.50)ⅲ水：甲醇(50：50，aw～0.73)ⅲ水：甲醇(80：20，aw～0.91)ⅳ水ⅳ[0147]
注：水活度(water activity，又称水分活度、水活性，简写aw)是指产品中水的平衡蒸气压与相同温度下纯水的饱和蒸气压的比值。
[0148]
结果显示，如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物晶型ⅲ仅在室温水活度为0.91及以上的含水溶剂体系中转变成晶型ⅳ；在室温水活度0.73之下的含水溶剂体系中，如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物晶型ⅲ不会结合水分子，晶型ⅲ是更稳定的晶型。
[0149]
1.3温度变化对如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ和晶型ⅳ的影响
[0150]
将装有适量的如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ样品的玻璃小瓶敞口放置于电热鼓风烘箱中，设置烘箱温度依次为40℃、60℃、80℃、100℃、120℃和140℃，在各温度下分别加热1小时后取出适量样品，测定x射线粉末衍射图。
[0151]
将装有适量的如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅳ样品的玻璃小瓶敞口放置于电热鼓风烘箱中，设置烘箱温度依次为40℃、60℃、80℃、和100℃，在各温度下分别加热1小时后取出适量样品，测定x射线粉末衍射图。
[0152]
如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ在上述各温度下加热1小时后的x射线粉末衍射叠图如图18所示。通过x射线粉末衍射叠图，能够确认如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ在上述各温度下加热1小时后均没有发生晶型转变，证实如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ具有良好的热稳定性。
[0153]
如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅳ在上述各温度下加热1小时后的x射线粉末衍射叠图如图19所示。通过x射线粉末衍射叠图，能够确认如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅳ在40℃下加热1小时即部分转变为晶型ⅲ，在60℃下加热1小时即可完全转变为晶型ⅲ，证实如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ比晶型ⅳ的热稳定性更佳。
[0154]
晶型ⅲ在高水活度条件下结合水分子，晶型ⅳ在加热条件下脱去水分子，两个晶型之间实现可逆的转变关系，其技术启示如下：一方面，晶型ⅳ中如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物与水分子结合不够紧密，受热易脱去水分子，晶型ⅳ的热力学稳定性不如晶型ⅲ；另一方面，晶型ⅳ可作为晶型ⅲ制备过程中的中间体形式存在，当本领域的技术人员采用本发明中实施例的方法或其他方法制备获得了单一的晶型ⅳ、或晶型ⅲ与晶型ⅳ的任意比例的混合物时，其可通过适当的方式将水分除去，例如在较低温度下的常压干燥或减压干燥等方式，进而可获得如本发明中所公开的单一的晶型ⅲ。
[0155]
效果实施例2如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ和晶型ⅰ的平衡溶解度试验
[0156]
平衡溶解度试验介质配制方法：
[0157]
介质0.1mol/l盐酸溶液、ph为4.5的醋酸-醋酸钠缓冲液(50mmol/l)、ph为6.8的磷酸盐缓冲液(50mmol/l)和ph为7.4的磷酸盐缓冲液(50mmol/l)的配制方法参照《美国药典》36版通则solutions；介质水为纯化水。
[0158]
ph为8.0的磷酸盐缓冲液(50mmol/l)配制方法：
[0159]
取0.68g磷酸二氢钾，加0.2mol/l氢氧化钠溶液23.05ml，用水稀释至100ml，即得，测定ph值为8.00。
[0160]
模拟胃液(sgf)配制方法：
[0161]
取氯化钠202.5mg，加1mol/l盐酸溶液7.2ml，用水稀释至100ml，即得，测定ph值为1.21。
[0162]
模拟禁食状态肠液(fassif)配制方法：
[0163]
第一步：取氢氧化钠0.4185g、磷酸氢二钠3.4393g、氯化钠6.1858g，加水900ml，用0.2mol/l氢氧化钠溶液调节ph至6.50，用水稀释至1000ml，摇匀。
[0164]
第二步：取fassif/fessif/fassgf powder(品牌：biorelevant)2.2394g加入至500ml上述缓冲液中，搅拌至粉末全部溶解，即得。
[0165]
模拟进食状态肠液(fessif)配制方法：
[0166]
第一步：取氢氧化钠2.0208g、冰醋酸4.3199g、氯化钠5.9337g，加水480ml，用1mol/l氢氧化钠溶液调节ph至5.0，用水稀释至500ml，摇匀。
[0167]
第二步：取fassif/fessif/fassgf powder(品牌：biorelevant)5.6008g加入500ml上述缓冲液中，搅拌至粉末全部溶解，即得。
[0168]
平衡溶解度试验：
[0169]
分别取9个玻璃小瓶，依次分别加入1.5ml配制好的0.1mol/l盐酸溶液、ph为4.5的醋酸-醋酸钠缓冲液(50mmol/l)、ph为6.8的磷酸盐缓冲液(50mmol/l)、ph为7.4的磷酸盐缓冲液(50mmol/l)、水、ph为8.0的磷酸盐缓冲液(50mmol/l)、模拟胃液(sgf)、模拟禁食状态肠液(fassif)或模拟进食状态肠液(fessif)，再向各小瓶中分别加入过量的如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ或晶型ⅰ，涡旋30秒分散制成过饱和溶液，各玻璃小瓶加盖密闭并包裹铝箔纸后，在室温下旋转平衡。
[0170]
平衡24小时后，以12000rpm转速离心10分钟，移取上清液用甲醇稀释至合适浓度，采用高效液相色谱法测定如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的浓度，按照外标法计算如式a所示的吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ和晶型ⅰ在各介质中的平衡溶解度。
[0171]
表6
[0172][0173]
由表6可知，在0.1mol/l盐酸溶液、ph为4.5的醋酸-醋酸钠缓冲液(50mmol/l)、ph
为6.8的磷酸盐缓冲液(50mmol/l)、ph为7.4的磷酸盐缓冲液(50mmol/l)、水、ph为8.0的磷酸盐(50mmol/l)、模拟胃液(sgf)、模拟禁食状态肠液(fassif)和模拟进食状态肠液(fessif)中，晶型ⅲ的平衡溶解度均高于晶型ⅰ的平衡溶解度。尤其是在ph为6.8的磷酸盐缓冲液(50mmol/l)、ph为7.4的磷酸盐缓冲液(50mmol/l)、ph为8.0的磷酸盐缓冲液(50mmol/l)、模拟禁食状态肠液(fassif)和模拟进食状态肠液(fessif)中的平衡溶解度数据方面，晶型ⅲ分别为晶型ⅰ的3.1倍、2.7倍、2.3倍、3.0倍和1.4倍。