一种头孢曲松钠的制备方法与流程

本发明涉及有机合成领域，具体地，涉及一种抗菌药物头孢曲松钠的制备方法。

背景技术：

头孢曲松钠化学名为(6r,7r)-3-[[(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)甲氧亚氨基乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠，结构式如下：

头孢曲松钠是第三代头孢菌素类中的长效抗生素药物，它对许多革兰氏阳性菌、阴性菌和厌氧菌有杀菌作用，而且对细菌产生的大多数β-内酰胺酶高度稳定，从而增强了其抗菌作用。临床上广泛应用于对本品敏感的呼吸道感染、泌尿系统感染、包括肾盂肾炎与淋炎、脑膜炎、烧伤感染、术后感染、骨关节、软组织、皮肤及伤口感染、腹部感染等及手术期感染预防，目前已作为治疗淋病的第一线药物，也是目前国家批准的22种临床应用的头孢类抗生素制剂品种之一。

目前该品种技术主要是7-氨基头孢烷酸(7-aca)先和三嗪酸(ttz)在乙腈及其三氟化硼络合物作用下进行三位缩合生成(6r，7r)-7-氨基-3-[[6-羧基-2-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1，2，4-三嗪-3-基硫]甲基]-3-头孢-4-羧酸(7-act)，再与2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯胼噻唑酯在二氯甲烷或四氢呋喃/水等溶剂中缩合成头孢曲松酸，然后加入醋酸钠溶液成盐，滴加丙酮等溶媒结晶，离心分离得到完全干燥后的头孢曲松钠固体。

上述过程，由于7-act与2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯胼噻唑酯缩合(ae-活性酯)，会生成有一定基因毒性2-巯基苯并噻唑副产，不仅对药品质量安全带来一定隐患，同时会产生大量固废，增加环保处理费用，不符合现代低碳环保绿色合成工艺的要求。

技术实现要素：

本发明目的在于克服上述技术中存在的不足之处，避免了2-巯基苯并噻唑副产的生成，同时还略掉了氨噻肟乙酸与2-巯基苯并噻唑合成ae-活性酯的工序，简化了工艺，降低了有几废物的产生和排放。

为了达到上述目的，本发明提供了一种头孢曲松钠的制备方法，其特征在于：采用7-aca与三嗪酸经缩合反应后得到7-act，采用有机碱催化剂将7-act成盐，然后7-act胍盐再与氨噻肟乙酸酸酐进行缩合反应形成头孢曲松酸，用配制好的钠盐水溶液萃取得到头孢曲松钠固体。

上述7-act为传统制备方法，即、采用乙腈做溶剂，三氟化硼/乙腈络合物催化反应，水解后氨水调ph析晶得产品。

7-上述一种头孢曲松钠的制备方法，其特征还在于：

上述有机碱催化剂将7-act成盐的反应方法为：于-5℃以下的温度下，向7-act的有机溶剂中缓慢添加有机碱，制得7-act胍盐；

其中，有机碱与7-act的摩尔比为0.8-2：1，优选地，有机碱与7-act的摩尔比为1-1.4：1。

上述过程可以在二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、2-甲基四氢呋喃等相似的有机溶剂中进行。溶剂与7-act的重量比为2-100：1，优选地，溶剂与7-act的重量比为4-10：1。该溶解的过程优选地在温度为-20--5℃中进行。

上述有机碱试剂的滴加速度一般为0.2-1小时，有机碱可以选自四甲基胍、对氨基苯磺酰胍或具有相似结构的有机碱试剂。

上述一种头孢曲松钠的制备方法，其特征还在于：

该7-act胍盐与氨噻肟乙酸酸酐或酰氯活化物的缩合反应方法为：于10℃以下(优选在-40-10℃)的温度下，7-act胍盐与氨噻肟乙酸酸酐或酰氯活化物反应0.5-2小时；

其中，7-act胍盐与氨噻肟乙酸酸酐或酰氯活化物的摩尔比为0.8-2：1。

该过程优选在无水溶剂中进行。

上述一种头孢曲松钠的制备方法，其特征还在于：

氨噻肟乙酸酸酐的结构如下所示：

上述氨噻肟乙酸酸酐由如下结构所示的化合物1和氯化试剂发生成酐反应后的产物；其中，上述化合物1的结构如下所示：

上述l为离去基。

该氨噻肟乙酸酸酐的具体制备方法为：将化合物1的溶液降温至-10℃以下(优选地，-50--10℃)的温度后，加入碱剂，控制反应体系的温度为-10℃以下，添加氯化试剂，反应0.5-2小时；

其中，化合物1和氯化试剂的摩尔比为1-2：1-2；优选地，化合物1和氯化试剂的摩尔比为1～1.4：1；

上述碱剂和化合物1的摩尔比为1-2：1；优选地碱剂和化合物1的摩尔比为1～1.4：1；

上述反应优选在二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳等溶剂环境下进行；溶剂与7-act的重量比为2-100：1；优选地溶剂与7-act的重量比为4-10：1。

优选的，上述氯化试剂选自特戊酰氯、三氯氧磷、氯化亚砜或草酰氯。

优选地，上述碱剂选自多元胺。

优选地，化合物1为氨噻肟乙酸，与碱剂形成的盐，与氯化试剂反应合成酸酐或酰氯。

化合物1与7-act的摩尔比为1-2：1，优选地，化合物1与7-act的摩尔比为1-1.4：1。

上述一种头孢曲松钠的制备方法，其特征还在于：上述氨噻肟乙酸酸酐由如下结构所示的化合物1和化合物2发生成酐反应后的产物；

其中，上述化合物1的结构如下所示：

上述化合物2的结构如下所示：

上述l1和l2为可相互反应形成酸酐的基团。

例如：l1为羟基、卤素、磺酰基、酯基；

l2为羟基、卤素、磺酰基、酯基。

上述氨噻肟乙酸酸酐的具体制备方法为：将化合物1或化合物2的溶液降温至-10℃以下的温度后，加入碱剂，降温反应体系至-40℃以下，添加化合物2或化合物1，反应0.5-2小时；

其中，化合物1和化合物2的摩尔比为1-2：1-2；

上述碱剂和化合物1的摩尔比为1-2：1。

上述一种头孢曲松钠的制备方法，其特征还在于：所述钠盐与7-act的摩尔比为1.5-2.5：1。

上述钠盐一般为有机酸的钠盐；

用配制好的钠盐水溶液萃取，在10-30℃(优选为15-25℃)的条件下进行结晶，采用丙酮等有机溶媒结晶、离心、干燥得到头孢曲松钠固体。

其中，水与7-act的重量比为2-100：1；水与7-act的重量比为4-10：1；

有机溶媒与7-act的重量比为20-40：1；有机溶媒与7-act的重量比为20-30：1。

本发明上述方法的合成工艺路线如下：

有益效果：

本发明的优选方案中，采用7-aca与三嗪酸(ttz)缩合后得到的7-act干品在无水溶剂中与有机碱成盐溶液，然后直接与氨噻肟乙酸的酸酐化合物缩合成头孢曲松酸，用醋酸钠水溶液萃取成盐，溶媒析晶得到头孢曲松钠。

本发明的合成方法，省去了氨噻肟乙酸与dm合成ae-活性酯产生污染物较多的工艺步骤，操作简单，与现有技术相比可节约溶媒使用，减少固废排放。

本发明的合成方法，将7-act胍盐与氨噻肟乙酸酐缩合中间没有毒性较大巯基苯并噻唑副产物生成，有利于环保，增加了药物安全性，降低了生产成本及环保支出。

本发明的合成方法，头孢曲松钠转化率高，摩尔转化率可达到95％。

附图说明

附图1实施例1的产品图谱；

附图2实施例2的产品图谱；

附图3实施例3的产品图谱。

具体实施方案

实施例1的头孢曲松钠的制备

上述头孢曲松钠的合成方法，包括如下步骤：

(1)在反应瓶中投入二氯甲烷150g，7-act40.0g(0.107mol)，降温至-10～-20℃，缓慢加入四甲基胍18.6g(0.162mol)，料液澄清，制得7-act溶解液，在-20～-30℃储存备用；

(2)在反应瓶中投入二氯甲烷150g，氨噻肟乙酸25.8g(0.128mol)，降温至-10～-20℃，加入三乙胺16.4g(0.162mol)，降温至-40～-50℃，加入特戊酰氯19.5g(0.162mol)，反应1h，制得酸酐溶液；

(3)将步骤(1)制得的溶解的7-act溶解液加入步骤(2)制得的酸酐溶液中，在温度-40～-50℃的条件下反应1h，加入水150g溶解28g醋酸钠(0.206mol)溶液萃取，制得萃取液，备用；

(4)向步骤(3)制得的萃取液中加人丙酮960g，升温至20～25℃反应1h，充分析晶，过滤，丙酮洗，干燥，制得头孢曲松钠60.9g(0.102mol)，摩尔收率95.1％。

实施例2的头孢曲松钠的制备

实施例2的一种头孢曲松钠的合成方法，包括如下步骤：

(1)在反应瓶中投入三氯甲烷100g，7-act40.0g(0.107mol)，降温至-10～-20℃，缓慢加入三乙胺16.4g(0.162mol)，料液澄清，制得7-act溶解液，在-20～-30℃储存备用；

(2)在反应瓶中投入三氯甲烷100g，氨噻肟乙酸32.3g(0.161mol)，降温至-10～-20℃，加入三乙胺16.4g(0.162mol)，降温至-40～-50℃，加入特戊酰氯23.5g(0.194mol)，反应1h，制得酸酐溶液；

(3)将步骤(1)制得的溶解的7-act溶解液加入步骤(2)制得的酸酐溶液中，在温度-40～-50℃的条件下反应1h，加入水200g溶解30g(0.221mol)醋酸钠溶液萃取，制得萃取液，备用；

(4)向步骤(3)制得的萃取液中加人丙酮1600g，升温至20～25℃反应1h，充分析晶，过滤，丙酮洗，干燥，制得头孢曲松钠61.9g(0.103mol)，摩尔收率96.7％。

实施例3的头孢曲松钠的制备

实施例3的头孢曲松钠的合成方法，包括如下步骤：

(1)在反应瓶中投入四氯化碳氯甲烷200g，7-act40.0g(0.107mol)，降温至-10～-20℃，缓慢加入三乙胺16.4g(0.162mol)，料液澄清，制得7-act溶解液，在-20～-30℃储存备用；

(2)在反应瓶中投入四氯化碳200g，氨噻肟乙酸43.1g(0.214mol)，降温至-10～-20℃，加入三乙胺20g(0.198mol)，降温至-40～-50℃，加入特戊酰氯28.4g(0.235mol)，反应1h，制得酸酐溶液；

(3)将步骤(1)制得的溶解的7-act溶解液加入步骤(2)制得的酸酐溶液中，在温度-40～-50℃的条件下反应1h，加入水220g溶解30g(0.221mol)醋酸钠溶液萃取，制得萃取液，备用；

(4)向步骤(3)制得的萃取液中加人丙酮2000g，升温至20～25℃反应1h，充分析晶，过滤，丙酮洗，干燥，制得头孢曲松钠62.1g(0.104mol)，摩尔收率97％。

对比例1：根据中国专利文献cn104130273a(申请号201410406285.9)说明书实施例记载的方法合成头孢曲松钠，7-act与ae-活性酯反应，缩合过程会产生副产巯基苯并噻唑(m)。

结果分析

由对比例1与实施例1对比可以看出，对比例1用7-act与ae-活性酯为原料在溶剂中以四甲基胍为催化剂，合成头孢曲松酸母核，并加醋酸钠水溶液溶媒结晶得到头孢曲松钠成品。实施例1先用7-act与四甲基胍形成溶液，合成中间体未结晶，直接与氨噻肟乙酸酐缩合成头孢曲松酸，并用醋酸钠水溶液萃取，丙酮结晶得到头孢曲松钠。

由于实施例1合成头孢曲松钠时，未出现巯基苯并噻唑物质，在低温环境中进行，因此，安全环保，产品转化率高。