一种镍基催化合成3-去氨甲酰基头孢呋辛酸的方法与流程

本发明涉及一种镍基催化合成3-去氨甲酰基头孢呋辛酸的方法，属于医药合成技术领域。

背景技术：

3-去氨甲酰基头孢呋辛酸是合成头孢呋辛酸的中间产物。目前，该化合物的合成方法是先将3-氨基头孢烷酸(7-aca)与n-甲氧亚氨基呋喃乙酰氯(smif-cl)在7位上酰胺化缩合，然后水解去掉3位上的乙酰基得到。其中，7位上的酰胺化缩合反应是工艺合成的关键。该合成方法使用smif-cl作为酰胺化试剂，存在以下问题：1.smif-cl的合成工序繁琐且路线较长，需要先将2-呋喃基-2-甲氧亚氨基乙酸成盐合成呋喃铵盐，再与酰化试剂酰化合成smif-cl，最后经酰胺化合成目标产物。2.smif-cl合成过程中使用三氯氧磷或五氯化磷做酰化试剂，造成呋喃铵盐上z型甲氧亚胺基(c＝n-or)在酸性环境中极易发生异构化，生成e型异构体杂质且很难除去。3.由于smif-cl的活泼性较高，室温下极易发生分解，不适合长期储存，给生产造成较大困难。4.工艺能耗较高(合成温度为-20～-40℃)，且产生大量废水和磷酸盐固体微废。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种3-去氨甲酰基头孢呋辛酸的合成方法，以2-呋喃基-2-甲氧亚氨基乙酸为起始原料，经氨基酰胺化反应和碱性水解反应得到3-去氨甲酰基头孢呋辛酸。该方法合成步骤简单，原料易得，目标产物中反式异构杂质生成量少。

根据本发明的一个方面，提供一种镍基催化合成3-去氨甲酰基头孢呋辛酸的方法，包括以下步骤：

将2-呋喃基-2-甲氧亚氨基乙酸和镍基催化剂置于反应装置中，再加入溶剂，搅拌均匀得到第一混合物；

将3-氨基头孢烷酸溶解在氢氧化钠溶液中得到第二混合物；

将所述第二混合物加入所述第一混合物中，进行第一反应，得到包含以下式3的化合物的混合物；

向包含式3的化合物的混合物中加入碱液，进行第二反应，得到3-去氨甲酰基头孢呋辛酸，

在所述第一反应中，2-呋喃基-2-甲氧亚氨基乙酸与3-氨基头孢烷酸的摩尔比为1.05～1.25:1。第一反应温度为10～80℃，第一反应时间为2～10h。

在所述第二反应中，第二反应温度为-10～-15℃，第二反应时间为5～15min。

所述镍基催化剂的摩尔用量为2-呋喃基-2-甲氧亚氨基乙酸的摩尔量的3～40％。

所述镍基催化剂为1,3-(双二苯基膦)丙烷氯化镍、1,2-(双二苯基膦)乙烷氯化镍、二-3-苯基膦氯化镍、醋酸镍中的一种或多种。

优选地，所述方法进一步包括将第二反应完成后的混合物进行过滤，得到固体镍基催化剂和滤液。

优选地，所述方法进一步包括向所述滤液添加酸结晶析出3-去氨甲酰基头孢呋辛酸。

优选地，所述方法进一步包括对滤出的固体镍基催化剂进行洗涤、干燥和回收。

所述溶剂选自乙腈、丙酮、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷和1,4-二氧六环。

具体地，根据本发明的方法具有如下优点：以2-呋喃基-2-甲氧亚氨基乙酸为起始原料，在镍基催化剂的作用下，一步催化呋喃乙酸直接与7-aca上的氨基进行酰胺化反应，再经3位上碱性水解直接合成3-去氨甲酰基头孢呋辛酸。该方法可以大幅缩短目标化合物的合成步骤，且避免了三氯氧磷或五氯化磷等酰胺化试剂的使用，降低目标产物中反式异构杂质的含量，并且具有工艺操作简单，安全性可靠的特点。

附图说明

参考随附的附图，本发明更多的目的、功能和优点将通过本发明实施方式的如下描述得以阐明，其中：

图1是根据本发明实施例4制得的产物化合物的核磁氢谱。

具体实施方式

根据本发明提供的镍基催化合成3-去氨甲酰基头孢呋辛酸的方法，包括以下步骤：

将2-呋喃基-2-甲氧亚氨基乙酸和镍基催化剂和催化剂置于反应装置中，再加入溶剂，搅拌均匀得到第一混合物；

将3-氨基头孢烷酸溶解在氢氧化钠溶液中得到第二混合物；

将所述第二混合物加入所述第一混合物中，进行第一反应，得到以下式3的化合物；

向式3的化合物中加入碱液，进行第二反应，得到3-去氨甲酰基头孢呋辛酸，

以上合成方法的反应过程用以下示意式表示：

根据一个具体实施方式，将2-呋喃基-2-甲氧亚氨基乙酸(化合物1)和镍基催化剂放入到反应装置中，再加入溶剂，在室温下充分搅拌30～40min，得到第一混合物；将3-氨基头孢烷酸(7-aca，化合物2)溶解在氢氧化钠溶液中得到第二混合物；然后将第二混合物加入到第一混合物中。

其中，上述反应装置是密闭的，经过预先干燥。上述溶剂选自乙腈、丙酮、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷和1,4-二氧六环，优选乙腈、四氢呋喃或n,n-二甲基甲酰胺。溶剂的加入量为2-呋喃基-2-甲氧亚氨基乙酸质量的5～10倍。

上述镍基催化剂为1,3-(双二苯基膦)丙烷氯化镍、1,2-(双二苯基膦)乙烷氯化镍、二-3-苯基膦氯化镍、醋酸镍中的一种或多种。该镍基催化剂的摩尔用量为2-呋喃基-2-甲氧亚氨基乙酸的摩尔量的3～40％，优选5～20％。

上述氢氧化钠溶液优选为百分比为10％的氢氧化钠水溶液。该氢氧化钠溶液与3-氨基头孢烷酸的质量比为2～2.5:1。

在如以上反应式(i)所示的第一反应(氨基酰胺化反应)过程中，2-呋喃基-2-甲氧亚氨基乙酸(化合物1)和3-氨基头孢烷酸(化合物2)在催化剂的作用下，在10～80℃(温度1)下进行2～10h(时间1)，得到包含化合物3的混合物。温度1进一步优选为30～45℃。时间1进一步优选为5～7h。

在如以上反应式(ii)所示的第二反应(氨基酰胺化反应)过程中，将第一反应完成后的混合物降温至-10～-15℃(温度2)，在碱液的作用下，进行第二反应(水解反应)5～15min(时间2)，优选10min，得到包括目标化合物3-去氨甲酰基头孢呋辛酸(化合物4)的混合物。该步骤中所用的碱液优选为质量百分比为10％的氢氧化钠水溶液。在该步骤中，降至-10～-15℃的温度，加入氢氧化钠的目的是为了水解掉化合物3的甲酰基，为酯的水解。降温的目的是为了避免在温度高的情况下主环β-内酰胺环在碱性条件下也发生水解。

进一步地，上述方法还包括将上述包括3-去氨甲酰基头孢呋辛酸(化合物4)的混合物进行过滤，其中，滤出的固体催化剂，再用二氯甲烷洗涤后干燥备用，滤液则继续加入10％盐酸析晶过滤得到3-去氨甲酰基头孢呋辛酸。

通过本发明的上述合成方法，可以镍基催化进行酰胺化反应，以及碱性水解两步直接合成3-去氨甲酰基头孢呋辛酸，并且由于没有使用三氯氧磷或五氯化磷做酰化试剂，体系避免了酸性环境下呋喃铵盐上z型甲氧亚胺基(c＝n-or)发生异构化，生成e型异构体的可能性，从而使得目标产物收率高，纯度可达到99％以上，目标产物中反式异构体杂质的含量降低至0.05％以下，并且催化剂回收率高，工艺操作简单，成本低，且安全性高。

以下结合实施例对本发明做进一步描述。

实施例1

向密闭的预先干燥好的反应容器内，加入44g(0.26mol)2-呋喃基-2-甲氧亚氨基乙酸和催化剂7g(0.013mol，5％mol)的nicl2(dppp)，再加入280ml的乙腈后，在室温下充分搅拌30分钟后缓慢加入溶解在130g10％氢氧化钠溶液中的65g(0.24mol)7-aca，然后在30℃下继续反应5h。然后，降温至-10℃后加入碱液136g10％氢氧化钠溶液，继续反应10min后过滤。滤出的固体催化剂用二氯甲烷多次洗涤后干燥备用。滤液继续滴加10％盐酸析晶，过滤得到81.25g3-去氨甲酰基头孢呋辛酸。

检测结果：产率125％wt，反式异构杂质0.01％(由液相色谱谱图峰面积计算得到)，纯度99.3％。催化剂回收率95％wt。

其中，液相色谱测试条件如下：

仪器：岛津2030系列的hplc系统

检测器：273nmuv

色谱柱：等效柱

进样量：25μl

流速：1ml/min

柱温：30℃

分析方法：非梯度

计算方法：外标法

流动相配制：0.68g乙酸钠，6.01g冰乙酸溶入950ml纯化水中，加入230ml乙腈，调节ph值为3.6，过滤脱气。

ph7.0缓冲液的配制：称取约5.68g磷酸氢二钠，3.63g磷酸二氢钾，用水溶解、稀释至1000ml。

实施例2

向密闭的预先干燥好的反应容器内，加入45g(0.27mol)2-呋喃基-2-甲氧亚氨基乙酸和催化剂28g(0.053mol，20％mol)的nicl2(dppe)，再加入300ml的丙酮后，在室温下充分搅拌30分钟后缓慢加入溶解在130g10％氢氧化钠溶液中的65g(0.24mol)7-aca，然后在50℃下继续反应7h。然后，降温至-10℃后加入碱液136g10％氢氧化钠溶液，继续反应10min后过滤。滤出的固体催化剂用二氯甲烷多次洗涤后干燥备用。滤液继续滴加10％盐酸析晶过滤得到85.8g3-去氨甲酰基头孢呋辛酸。

检测结果：产率132％wt，反式异构杂质0.03％(由液相色谱谱图峰面积计算得到，测试条件与实施例1相同)，纯度99.2％。催化剂回收率98％wt。

实施例3

向密闭的预先干燥好的反应容器内，加入49g(0.29mol)2-呋喃基-2-甲氧亚氨基乙酸和催化剂5.13g(0.029mol，10％mol)的醋酸镍ni(ch3coo)2，再加入280ml的的n,n-二甲基甲酰胺后，在室温下充分搅拌30分钟后缓慢加入溶解在162.5g10％氢氧化钠溶液中的65g(0.24mol)7-aca，然后在10℃下继续反应10h。然后，降温至-10℃后加入碱液136g10％氢氧化钠溶液，继续反应10min后过滤。滤出的固体催化剂用二氯甲烷多次洗涤后干燥备用。滤液继续滴加10％盐酸析晶过滤得到84.5g3-去氨甲酰基头孢呋辛酸。

检测结果：产率130％wt，反式异构杂质0.01％(由液相色谱谱图峰面积计算得到，测试条件与实施例1相同)，纯度99.1％。催化剂回收率97％wt。

实施例4

向密闭的预先干燥好的反应容器内，加入49g(0.29mol)2-呋喃基-2-甲氧亚氨基乙酸和催化剂7.4g(0.014mol，5％mol)的nicl2(dppe)，再加入300ml的n,n-二甲基甲酰胺后，在室温下充分搅拌30分钟后缓慢加入溶解在130g10％氢氧化钠溶液中的65g(0.24mol)7-aca，然后在80℃下继续反应2h。然后，降温至-15℃后加入碱液136g10％氢氧化钠溶液，继续反应10min后过滤。滤出的固体催化剂用二氯甲烷多次洗涤后干燥备用。滤液继续滴加10％盐酸析晶过滤得到83.2g3-去氨甲酰基头孢呋辛酸。

检测结果：产率128％wt，未检测到反式异构杂质(由液相色谱谱图峰面积计算得到，测试条件与实施例1相同)，纯度99.4％。催化剂回收率99％wt。对制得的目标化合物进行核磁氢谱测定，结果如图1所示。¹hnmr(600mhz,cdcl3,δppm):13.40(s,1h),9.77(d,j＝7.8hz,1h),7.84(m,1h),6.70-6.69(m,1h),6.64-6.63(m,1h),5.76-5.74(m,1h),5.14(d,j＝4.8hz,1h),5.07(s,1h),4.28(d,j＝13.8hz,1h),4.23(d,j＝13.2hz,1h),3.89(s,3h),3.62(d,j＝18.0hz,1h),3.54(d,j＝18.0hz,1h)。

结合这里披露的本发明的说明和实践，本发明的其他实施例对于本领域技术人员都是易于想到和理解的。说明和实施例仅被认为是示例性的，本发明的真正范围和主旨均由权利要求所限定。