本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及一种合成制备抗肿瘤创新药devimistat的方法。
背景技术：
devimistat(cpi-613)是一种抗肿瘤创新药物，由rafael制药公司开发，目前其最高研发状态为3期，其在美国、欧洲、韩国、以色列等的临床研究，用于治疗急性髓系白血病、以及转移性胰腺癌，其关于burkitts淋巴瘤、以及胆管癌的适应症目前处于临床2期研究阶段。devimistat是一种硫辛酸类似物，可抑制丙酮酸脱氢酶(pdh)和α-酮戊二酸脱氢酶，破坏线粒体代谢并显示出强大的抗肿瘤活性。在美国，2008年7月，devimistat被fda授予治疗胰腺癌的孤儿药资格；2011年9月，被授予治疗急性髓细胞白血病的孤儿药资格；2013年9月，该药物被授予治疗骨髓增生异常综合征(mds)的孤儿地位；2018年1月，被授予治疗burkitts淋巴瘤(bl)的孤儿药资格；2018年2月，被授予治疗外周t细胞淋巴瘤的孤儿药物称号。在欧洲，2018年11月，ema授予devimistat治疗转移性胰腺癌和急性髓细胞白血病孤儿称号。
devimistat的结构如式i所示化合物：
目前合成制备devimistat的方法仍有待改进。
技术实现要素：
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种合成工艺简单、收率高、反应条件温和的“一锅法”合成制备devimistat方法。
在本发明的一个方面，本发明提供了一种式i所示化合物devimistat的制备方法。根据本发明的实施例，该方法包括：将化合物1加入到氢氧化钠第一溶液中，室温搅拌至溶解完全。然后加热到37～42℃，再加入硼氢化钠，搅拌反应，tlc或者hplc检测反应液反应完全，得到含化合物2的反应液，无需进行化合物2的提纯后处理，直接继续往上述含化合物2的反应液中加入氢氧化钠第二溶液，接着在搅拌下加入苄溴，搅拌反应，tlc或者hplc检测反应完全。反应冷却之后，进行后处理，最后用正庚烷重结晶，得到式i所示化合物。
发明人发现，利用本发明的该方法，得到的含化合物2的反应液，无需进行提纯后处理，即可用作反应原料，以便制备成式i所示化合物。本发明所述的合成制备方法，其能够快速、有效地制备获得式i所示化合物，相对于现有工艺，本发明的合成反应为“一锅法”反应，大大简化了反应步骤及后处理步骤，而且反应条件温和，易于实现工业产业化。
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。
在本文中，“式n所示化合物”在本文中有时也称为“化合物n”，在本文中n为1-2的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。
在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
根据本发明的实施例，上述制备式2所示化合物以及式i所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，本发明所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备式2所示化合物、式i所示化合物的原料的来源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。
根据本发明的实施例，在本发明的合成制备方法中，包括如下步骤：将化合物1加入到氢氧化钠第一溶液中，室温搅拌至溶解完全。然后加热到37～42℃，再加入硼氢化钠，搅拌反应，tlc或者hplc检测反应液反应完全，得到含化合物2的反应液，无需进行化合物2的提纯后处理，直接继续往上述含化合物2的反应液中加入氢氧化钠第二溶液，接着在搅拌下加入苄溴，搅拌反应，tlc或者hplc检测反应完全。反应冷却之后，加入乙酸乙酯萃取，用浓盐酸调节ph在1～2。有机相再用盐酸溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩。最后用正庚烷重结晶，得到式i所示化合物。由此，可以进一步提高利用该方法制备式i所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在本发明的合成制备方法中，式1所示化合物与硼氢化钠的摩尔比为1:(0.98～1.5)，优选式1所示化合物与硼氢化钠的摩尔比为1:1。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高、纯度较高。
根据本发明的实施例，在本发明的合成制备方法中，所述氢氧化钠第一溶液为选自0.5m氢氧化钠溶液，其体积用量为式1所示化合物重量的10倍(v/g)。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，在本发明的合成制备方法中，所述式1所示化合物与氢氧化钠溶液、硼氢化钠加热到37～42℃的反应时间是50分钟～75分钟。
根据本发明的实施例，在本发明的合成制备方法中，所述氢氧化钠第二溶液为选自1m氢氧化钠溶液，其体积用量为式1所示化合物重量的10倍(v/g)。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，在本发明的合成制备方法中，式1所示化合物与苄溴的摩尔比为1:(1.8～2.6)，优选式1所示化合物与苄溴的摩尔比为1:1.97。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高、纯度较高。
根据本发明的一个具体实施例，在本发明的合成制备方法中，包括如下步骤：将化合物1(1.0g,4.85mmol)加入到0.5m氢氧化钠(10ml)中，室温搅拌至溶解完全。然后加热到40℃，再加入硼氢化钠(183.4mg,4.85mmol)，搅拌1h，tlc或者hplc检测反应液反应完全，得到含化合物2的反应液，无需进行化合物2的提纯后处理，直接继续往上述含化合物2的反应液中加入1m氢氧化钠溶液(10ml)，接着在搅拌下加入苄溴(1.63g,9.53mmol)，搅拌反应，tlc或者hplc检测反应完全。反应冷却之后，加入乙酸乙酯(20ml)，用浓盐酸调节ph在1～2。有机相再用0.1m盐酸洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩。用正庚烷重结晶，得到式i所示化合物。
根据本发明的实施例，合成制备式i所示化合物的合成路线可以如下所示：
通过现有技术可知，现有技术合成该分子，需要用到金属多硫化钴，反应步数多、复杂、有的反应条件不可控。相对于现有技术，本发明所述的devimistat的制备方法，其具有以下优点：本发明所述的devimistat的制备方法，其通过工艺改进之后，不再需要用到金属多硫化钴，其工艺路线简单方便，通过两步就可以得到产物devimistat，而且这两步还是通过一锅法即可得到，收率高，适合放大生产。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1式i所示化合物的合成
将化合物1(1.0g,4.85mmol)加入到0.5m氢氧化钠(10ml)中，室温搅拌至溶解完全。然后加热到40℃，再加入硼氢化钠(183.4mg,4.85mmol)，搅拌1h，tlc或者hplc检测反应液反应完全，得到含化合物2的反应液，无需进行化合物2的提纯后处理，直接继续往上述含化合物2的反应液中加入1m氢氧化钠溶液(10ml)，接着在搅拌下加入苄溴(1.63g,9.53mmol)搅拌反应，tlc或者hplc检测反应完全。反应冷却之后，加入乙酸乙酯(20ml)，用浓盐酸调节ph在1～2。有机相再用0.1m盐酸洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩。用正庚烷重结晶，得到式i所示化合物，得量1.54g，收率81.9％，hplc纯度为99.7％。
1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.40-7.20(m,10h),3.80-3.6-(m,4h),2.60-2.50(m,2h),2.44(t,2h),2.23(t,2h),2.03-1.30(m,8h).
ir:3050,1710,1400,668cm-1.
实施例2式i所示化合物的合成
将化合物1(1.0g,4.85mmol)加入到0.5m氢氧化钠(10ml)中，室温搅拌至溶解完全。然后加热到37℃，再加入硼氢化钠(170mg,4.75mmol)，搅拌75分钟，tlc或者hplc检测反应液反应完全，得到含化合物2的反应液，无需进行化合物2的提纯后处理，直接继续往上述含化合物2的反应液中加入1m氢氧化钠溶液(10ml)，接着在搅拌下加入苄溴(1.49g,8.73mmol)搅拌反应，tlc或者hplc检测反应完全。反应冷却之后，加入乙酸乙酯(20ml)，用浓盐酸调节ph在1～2。有机相再用0.1m盐酸洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩。用正庚烷重结晶，得到式i所示化合物，得量1.48g，收率78.5％，hplc纯度为99.4％。
实施例3式i所示化合物的合成
将化合物1(1g,4.85mmol)加入到0.5m氢氧化钠(10ml)中，室温搅拌至溶解完全。然后加热到42℃，再加入硼氢化钠(260mg,7.28mmol)，搅拌50分钟，tlc或者hplc检测反应液反应完全，得到含化合物2的反应液，无需进行化合物2的提纯后处理，直接继续往上述含化合物2的反应液中加入1m氢氧化钠溶液(10ml)，接着在搅拌下加入苄溴(2.15g,12.6mmol)搅拌反应，tlc或者hplc检测反应完全。反应冷却之后，加入乙酸乙酯(20ml)，用浓盐酸调节ph在1～2。有机相再用0.1m盐酸洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩。用正庚烷重结晶，得到式i所示化合物，得量1.51g，收率80.1％，hplc纯度为99.5％。
实施例4式i所示化合物的合成
将化合物1(1.0g,4.85mmol)加入到0.5m氢氧化钠(10ml)中，室温搅拌至溶解完全。然后加热到40℃，再加入硼氢化钠(347mg,9.7mmol)，搅拌70分钟，tlc或者hplc检测反应液反应完全，得到含化合物2的反应液，无需进行化合物2的提纯后处理，直接继续往上述含化合物2的反应液中加入1m氢氧化钠溶液(10ml)，接着在搅拌下加入苄溴(2.49g,14.56mmol)搅拌反应，tlc或者hplc检测反应完全。反应冷却之后，加入乙酸乙酯(20ml)，用浓盐酸调节ph在1～2。有机相再用0.1m盐酸洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩。用正庚烷重结晶，得到式i所示化合物，得量1.33g，收率70.6％，hplc纯度为97.5％。
实施例5式i所示化合物的合成
将化合物1(1.0g,4.85mmol)加入到0.5m氢氧化钠(10ml)中，室温搅拌至溶解完全。然后加热到40℃，再加入硼氢化钠(156mg,4.37mmol)，搅拌1h，tlc或者hplc检测反应液反应完全，得到含化合物2的反应液，无需进行化合物2的提纯后处理，直接继续往上述含化合物2的反应液中加入1m氢氧化钠溶液(10ml)，接着在搅拌下加入苄溴(1.33g,7.76mmol)搅拌反应，tlc或者hplc检测反应完全。反应冷却之后，加入乙酸乙酯(20ml)，用浓盐酸调节ph在1～2。有机相再用0.1m盐酸洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩。用正庚烷重结晶，得到式i所示化合物，得量1.25g，收率66.4％，hplc纯度为96.9％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。