本发明涉及一种顺式3，4-二取代手性吡咯烷酮及制备方法。
背景技术：
手性吡咯烷酮化合物广泛存在于生物活性分子、药物、天然产物片段中。另外吡咯烷酮还是吡咯烷的前体，其众多手性衍生物表现出糖苷酶抑制剂活性。糖苷酶存在于几乎所有生物中，该类酶在加工寡糖和多糖，糖脂和糖蛋白中起重要作用，因此抑制该类酶是治疗肥胖、糖尿病和其他代谢性疾病的一个重要方向。此外，该类化合物还可以预防感染和炎症，因为这些手性羟基吡咯烷化合物会阻止真菌，细菌和病毒中的膜糖蛋白生物合成。
为了得到这类化合物，目前已经发展了一些方法，例如southwick，philipl.等人报道了在硼氢化钠的还原下，3，4-二取代的α，β-不饱和羰基化合物转化为3，4二取代吡咯烷酮化合物(journaloforganicchemistry，1962，27，98-106；journaloforganicchemistry，1966，31，1-13)。虽然该反应生成两个手性中心，但由于采用的非手性还原剂，因此得到的产物是外消旋的，另外热力学更为稳定的反式化合物是主要产物。
hu，taishan等人报道了从氰基取代的酮酸酯出发，在钯镍催化剂存在下，用氢气和氨气作为反应试剂，发生多步转化，生成3，4-二取代的吡咯烷酮化合物(wo2016113273)。该反应最终得到顺式和反式的消旋化合物
hassenamri等人从多手性中心的原料出发，经过多步骤转化，可以得到顺式取代的手性吡咯烷酮化合物(tetrahedronletters，2015，56，98-100)。虽然产物的对映选择性和非对映选择性都很高，但主要通过原料控制，价格昂贵且不易得。
shūkobayashi等人报道了从特殊的多官能团底物出发，经过环合反应制备顺式3，4-二取代吡咯烷酮(acie，2006，45，3814-3816)。虽然该方法较为高效，但底物具有特殊性，不易制备。另外，整个反应不具备对映选择性，因此只能得到消旋的产物。
技术实现要素：
本发明公开了一种3，4-顺式二取代手性吡咯烷酮化合物及其制备方法，化学结构式通式如(i)表示：
其中，r1，r2分别独立为h，c1-c12的烷基，芳基或者含杂原子取代的烷基，芳基。
本发明的化学反应方程式如下：
反应的起始原料化合物ii，其中r1，r2分别独立为h，c1-c12的烷基，芳基或者含杂原子取代的烷基，芳基。r2取代基与吡咯烷-2，3-二酮环之间通过单键或者双键连接；催化剂为配体和铱金属前体原位络合得到，配体的结构为具有iii的二茂铁配体，其中ar为苯基，4-甲基苯基，3，5-二甲基苯基，3，5-二甲基-4-甲氧基苯基，3，5-二叔丁基苯基；铱金属前体为[ir(cod)cl]2，配体与金属的比例为2.0-2.4∶1。不对称氢化所使用的溶剂为异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，甲苯、二甲苯、1，4-二氧六环、甲基叔丁基醚的一种或者任意比例的混合物。催化反应所用的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯的一种或者任意比例混合物。催化反应所用的添加剂为四甲基溴化铵、四乙基溴化铵、四丙基溴化胺、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基溴化膦、四戊基溴化铵的一种或者任意比例混合物。
利用本发明的方法，可以专一高效一步得到3，4-二取代的手性吡咯烷酮化合物，反应的收率最高达97％，对映选择性最高达99％，非对映选择性最高大于50∶1，这明显超过现有的所有已知技术手段。本发明与现有技术相比，具有原子经济性高、绿色污染小、易于工业化等特点。更重要的是，与现有技术手段相比较，本发明专一得到顺式产物，而现有技术主要得到热力学更为稳定的反式产物。本发明将在新型药物的发现，现有药物的结构修饰和天然产物全合成中，起到重要作用。
以下通过具体的实施例对本发明上述的内容作进一步的详细说明，但本发明不局限于实施例。
具体实施方式
实施例1
在氩气气氛下往10.0ml的瓶中加入催化剂前体[ir(cod)cl]2(6.71mg，1.0×10-2mmol，1eq)，配体(iii)(2.4×10-2mmol，2.4eq)和无水异丙醇(iproh，2.0ml)。将混合物在在充满氩气的手套箱中25℃下搅拌12.0h，得到橙红色溶液，该催化剂溶液可以直接用来做催化反应。
实施例2
应结束后使用hplc进行ee值测定，非对映选择性(dr值)以粗产物核磁谱图测定。
收率95％，对映选择性88％ee，非对映选择性大于20∶1，1hnmr(400mhz，chloroform-d)δ7.40-7.27(m，4h)，7.21-7.11(m，3h)，6.88-6.80(m，2h)，4.68(d，j＝14.5hz，1h)，4.48(d，j＝7.0hz，1h)，4.19(d，j＝14.4hz，1h)，3.86(s，1h)，3.14-3.03(m，2h)，2.94(dd，j＝10.3，2.8hz，1h)，2.73-2.62(m，1h)，2.23-2.15(dd，j＝16.0，12.0hz，1h).
实施例3
反应24小时。反应结束后使用hplc进行ee值测定，非对映选择性(dr值)以粗产物核磁谱图测定。
收率94％，对映选择性89％ee，非对映选择性大于20∶1，1hnmr(400mhz，chloroform-d)δ7.40-7.26(m，4h)，6.98(d，j＝7.6hz，2h)，6.73(d，j＝7.8hz，2h)，4.67(d，j＝14.5hz，1h)，4.48(dd，j＝7.0，2.1hz，1h)，4.35-4.23(m，1h)，4.19(d，j＝14.4hz，1h)，3.05(td，j＝13.2，11.8，5.3hz，2h)，2.94(dd，j＝10.2，2.9hz，1h)，2.70-2.60(m，1h)，2.27(s，3h)，2.17(dd，j＝13.9，11.3hz，1h).
实施例4
反应24小时。反应结束后使用hplc进行ee值测定，非对映选择性(dr值)以粗产物核磁谱图测定。
收率91％，对映选择性87％ee，非对映选择性大于20∶1，1hnmr(400mhz，chloroform-d)δ7.37-7.26(m，4h)，7.13(td，j＝7.9，6.1hz，1h)，6.89-6.79(m，1h)，6.62(d，j＝7.6hz，1h)，6.53(dt，j＝9.9，1.9hz，1h)，4.70(d，j＝14.4hz，1h)，4.47(dd，j＝7.1，2.8hz，1h)，4.25(dd，j＝6.3，3.0hz，1h)，4.17(d，j＝14.5hz，1h)，3.14-3.02(m，2h)，2.92(dd，j＝10.3，3.0hz，1h)，2.70-2.60(m，1h)，2.20(dd，j＝14.0，10.9hz，1h).
实施例5
应24小时。反应结束后使用hplc进行ee值测定，非对映选择性(dr值)以粗产物核磁谱图测定。
收率97％，对映选择性88％ee，非对映选择性大于20∶1，1hnmr(400mhz，chloroform-d)δ7.36-7.25(m，4h)，6.85(t，j＝8.5hz，2h)，6.77(dd，j＝8.4，5.5hz，2h)，4.70(d，j＝14.4hz，1h)，4.47(d，j＝7.0hz，1h)，4.28(s，1h)，4.16(d，j＝14.4hz，1h)，3.14-2.96(m，2h)，2.91(dd，j＝10.2，3.0hz，1h)，2.70-2.56(m，1h)，2.26-2.13(m，1h).
实施例6
应结束后使用hplc进行ee值测定，非对映选择性(dr值)以粗产物核磁谱图测定。
收率95％，对映选择性96％ee，非对映选择性大于20∶1，1hnmr(400mhz，chloroform-d)δ7.38-7.28(m，3h)，7.24-7.11(m，2h)，6.82-6.72(m，2h)，6.64(d，j＝7.3hz，1h)，4.55(d，j＝14.5hz，1h)，4.41(d，j＝7.1hz，1h)，4.38-4.27(m，1h)，3.76(s，3h)，3.63(s，1h)，3.12-3.03(m，2h)，2.98(dd，j＝10.1，3.3hz，1h)，2.83-2.71(m，1h)，2.27(dd，j＝13.7，10.3hz，1h).
实施例7
反应结束后使用hplc进行ee值测定，非对映选择性(dr值)以粗产物核磁谱图测定。
收率93％，对映选择性87％ee，非对映选择性大于20∶1，1hnmr(400mhz，chloroform-d)δ7.37-7.26(m，4h)，7.13(td，j＝7.9，6.1hz，1h)，6.89-6.79(m，1h)，6.62(d，j＝7.6hz，1h)，6.53(dt，j＝9.9，1.9hz，1h)，4.70(d，j＝14.4hz，1h)，4.47(dd，j＝7.1，2.8hz，1h)，4.25(dd，j＝6.3，3.0hz，1h)，4.17(d，j＝14.5hz，1h)，3.14-3.02(m，2h)，2.92(dd，j＝10.3，3.0hz，1h)，2.70-2.60(m，1h)，2.20(dd，j＝14.0，10.9hz，1h).
实施例8
值)以粗产物核磁谱图测定。
收率91％，对映选择性87％ee，非对映选择性大于20∶1，1hnmr(400mhz，chloroform-d)δ7.40-7.20(m，5h)，4.45-4.37(m，2h)，4.17(d，j＝3.1hz，1h)，3.34(dd，j＝9.9，6.3hz，1h)，2.87(dd，j＝9.9，2.8hz，1h)，2.62-2.50(m，1h)，1.21(d，j＝6.7hz，1h)，1.02(d，j＝7.1hz，3h).
实施例9
使用hplc进行ee值测定，非对映选择性(dr值)以粗产物核磁谱图测定。
收率92％，对映选择性89％ee，非对映选择性大于20∶1，1hnmr(400mhz，chloroform-d)δ7.42-7.29(m，5h)，7.31-7.19(m，2h)，6.98-6.87(m，2h)，4.79(d，j＝14.5hz，1h)，4.58(d，j＝7.0hz，1h)，4.29(d，j＝14.4hz，1h)，3.85(s，1h)，3.14-3.03(m，2h)，2.93(dd，j＝10.3，2.8hz，1h)，2.75-2.62(m，1h)，2.25-2.16(dd，j＝16.0，12.0hz，1h).
实施例10
套箱。用氢气置换三次后充至5mpa，35℃反应24小时。反应结束后使用hplc进行ee值测定，非对映选择性(dr值)以粗产物核磁谱图测定。
收率92％，对映选择性91％ee，非对映选择性大于20∶1，1hnmr(400mhz，chloroform-d)δ7.45-7.10(m，5h)，4.33(d，j＝7.2hz，1h)，3.30-3.02(m，3h)，2.73-2.60(m，1h)，2.35(dd，j＝14.1，11.1hz，1h)，1.40(s，9h).
实施例11
手套箱。用氢气置换三次后充至5mpa，30℃反应24小时。反应结束后使用hplc进行ee值测定，非对映选择性(dr值)以粗产物核磁谱图测定。
收率93％，对映选择性93％ee，非对映选择性大于20∶1，1hnmr(400mhz，chloroform-d)δ7.14(td，j＝6.1，5.3，4.1hz，3h)，7.10-7.02(m，1h)，4.28(d，j＝6.9hz，1h)，3.24-3.04(m，3h)，2.75-2.61(m，1h)，2.31(s，3h)，2.26(dd，j＝14.2，11.7hz，1h)，1.39(s，9h).
实施例12
μl)。然后反应瓶转移至高压反应釜，密封转移出手套箱。用氢气置换三次后充至4mpa，45℃反应24小时。反应结束后使用hplc进行ee值测定，非对映选择性(dr值)以粗产物核磁谱图测定。
收率95％，对映选择性88％ee，非对映选择性大于20∶1，1hnmr(400mhz，chloroform-d)δ7.21-7.19(m，5h)，4.66(d，j＝14.5hz，1h)，4.52(d，j＝7.0hz，1h)，4.18(d，j＝14.4hz，1h)，3.87(s，1h)，3.16-3.03(m，2h)，2.97(dd，j＝10.3，2.8hz，1h)，2.73-2.61(m，1h)，2.23-2.11(dd，j＝16.0，12.0hz，1h)。