本发明涉及研发一种合成盐酸阿比朵尔中间体的方法,其属于医药中间体技术领域。
背景技术：
盐酸阿比朵尔用作医药中间体，其化学名称为6-溴-4-(二甲胺基甲基)-5-羟基-1-甲基-2-(苯硫甲基)-1h-吲哚-3-羧酸乙酯盐酸盐，其中盐酸被用作阿比朵尔的稳定剂，主要用于甲、乙型流感和其它呼吸道病毒感染症的防治，具有口服方便，安全性高，依从性好，无细胞毒性等优点，同时也成为国内外学者近几年的研究热点，具有广泛的应用前景。
但是传统的工艺方法中存在一些问题，在溴代反应生成最重要的中间体5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸过程中，使用溴素为溴代试剂，反应环境影响较大，溴代活性较低，选择性差，需要投入大量溴素试剂，同时反应条件苛刻，时间长，温度高，产率差，而且反应过程产生强酸溶剂，以及大量残余有机溶剂等污染物，最终产物提纯困难；提高成本，给人和环境带了不可避免的灾害。因此溴代反应步骤需要得到改进和优化。
技术实现要素：
为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种合成盐酸阿比朵尔中间体的方法，选用（对甲基异丙基苯）-二氯化钌二聚体催化剂，以nbs为溴代试剂，dma为溶剂，提高产品的收率并达到绿色工艺生产的要求。优化该方法后以简化流程、降低生产成本、提高实验安全性。
本发明所采用的技术方案是：
研发一种高效绿色合成盐酸阿比朵尔中间体的的方法，盐酸阿比朵尔的结构式如下：
该方法包括如下步骤：
（1）装好装置，在三口烧瓶中先加入醋酐溶剂，然后边搅拌边加入固体5-羟基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯，全部溶解后，加热回流4h，待反应完毕后，冷却反应液，抽滤得到固体。用水洗涤固体4次，在第3次时向溶液中缓慢滴加0．15mol／l氨水控制固体加水这种混合体系ph=8～9，最后抽滤得到固体，烘箱中70℃干燥5h，得粗产品。用甲醇做重结晶，得到棕色结晶5-乙酰氧基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯。
（2）装好装置，在三口烧瓶中依次加入5-乙酰氧基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯、催化剂（对甲基异丙基苯）-二氯化钌二聚体和dma，在氮气保护下油浴缓慢升温到90℃，维持反应温度反应24h，待反应结束后；冷却反应液至室温，向反应液中加入适量的水，用乙酸乙酯萃取5次，合并有机相，干燥，旋干溶剂，得到固体，用丙酮重结晶，析出白色粉末状固体，真空干燥，得到5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯。
（3）装好装置，在三口烧瓶中加入适量的甲醇溶剂，在搅拌下缓慢加入固体氢氧化钾，待全部溶解后冷却至室温，然后在搅拌下加入苯硫酚，约15min后，最后加入5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯，室温搅拌反应4h，待反应完毕后。向反应液滴加10％醋酸滴加至反应液ph=3-4，待有大量黄色固体析出后，抽滤得到固体，用水洗涤1次，抽滤，烘干箱中7o℃干燥5h，得粗产品。用乙酸乙酯做重结晶，得黄白色晶体6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯。
（4）装好装置，在三口烧瓶中加入冰醋酸溶液，冷却至0℃，在搅拌在，缓慢加入40％的甲胺水溶液，再加入37％的甲醛水溶液，待反应搅拌15min后，加入6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯，搅拌均匀10min后，然后开始升温至80℃，维持反应温度，完全溶解后反应4h，待反应结束后，将反应液倒入水中，搅拌下加20％氢氧化钾溶液中和，调节溶液ph=7.0，析出固体，抽滤，用水洗涤1次，抽滤得到固体，烘干箱70℃干燥5h，得到粗产品。用乙腈做重结晶，完全溶解后，加入活性炭回流30min，热过滤，冷却，析出棕色固体阿比朵尔。
（5）装好装置，在三口烧瓶中加入适量丙酮溶剂，在搅拌下加入阿比朵尔，加热至回流，滴加浓盐酸，回流30min，待反应结束后，冷却反应液至室温，抽滤，得到盐酸阿比朵尔粗品，烘箱中5o℃干燥3h。用丙酮：乙醇(3：2)溶剂做重结晶，室温冷却10h，冰箱中冷冻10h，抽滤，用少量丙酮洗涤固体，得到精制的盐酸阿比朵尔。
本发明的有益效果是：盐酸阿比多尔作为一种非常重要的医药中间体，有着诸多的医疗用途，需求量非常大。该方法采用5-羟基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯为原料，经酯化、溴代、苯硫酚化和脱保护、mannich反应、成盐得到盐酸阿比朵尔。在溴代反应生成最重要的中间体5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸过程中，选用（对甲基异丙基苯）-二氯化钌二聚体催化剂，以nbs为溴代试剂，dma为溶剂代替溴素为溴代试剂，可以将该步的反应产率提高到80%。可以避免溴素使用过量，减少了强酸和有机溶剂带来的环境污染、后处理的难度和操作危险等问题。该方法优化了反应方案，使得反应的选择性和产率大幅度提高。并且因为nbs作为溴代试剂，减少了反应中残留的溴素对人的危害和操作危险性问题。优化后的反应方案，产率得到提高，成本降低，环境友好，符合绿色现代化生产要求。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，目的在于更好理解本发明的内容。因此所举实例并不限制本发明的保护范围。
实施例1：5-乙酰氧基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯
装好装置，在三口烧瓶中先加入150ml醋酐溶剂，然后边搅拌边加入固体5-羟基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯（23.3g，0.1mol），全部溶解后，加热回流4h，待反应完毕后，冷却反应液，抽滤得到固体。用水洗涤固体4次（每次150ml-200ml水），在第3次时向溶液中缓慢滴加0．15mol／l氨水控制固体加水这种混合体系ph=8～9，最后抽滤得到固体，烘箱中70℃干燥5h，得粗产品。用甲醇做重结晶，得到棕色结晶5-乙酰氧基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯18.8g。产率65%。
实施例2：5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯
装好装置，在三口烧瓶中依次5-乙酰氧基-1，2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯（17.9g，0.065mol）、催化剂（对甲基异丙基苯）-二氯化钌二聚体（4.0g，0.0065mol），n-溴代琥珀酰亚nbs（46.28g，0.26mol）和200ml二甲基乙酰胺dma，在氮气保护下油浴缓慢升温到90℃，维持反应温度反应24h，待反应结束后；冷却反应液至室温，向反应液中加入适量的水，用乙酸乙酯萃取5次，合并有机相，干燥，旋干溶剂，得到固体，用丙酮重结晶，析出白色粉末状固体，真空干燥，得到5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯23.3g。产率80%。
实施例3：6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯
装好装置，在三口烧瓶中加入150ml甲醇溶剂，在搅拌下缓慢加入固体氢氧化钾8.6g，待全部溶解后冷却至室温，然后在搅拌下加入苯硫酚(6.2g,0.05ml)，约15min后，最后加入5-乙酰氧基-6-溴-2-溴甲基-1-甲基吲哚-3-羧酸乙酯(23.3g,0.05mol)，室温搅拌反应4h，待反应完毕后。向反应液滴加10％醋酸滴加至反应液ph=3-4，待有大量黄色固体析出后，抽滤得到固体，用水洗涤1次，抽滤，烘干箱中7o℃干燥5h，得粗产品。用乙酸乙酯做重结晶，得黄白色晶体6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯12.6g。产率60%。
实施例4：阿比朵尔
装好装置，在三口烧瓶中加入100ml冰醋酸溶液，冷却至0℃，在搅拌在，缓慢加入40ml40％的甲胺水溶液，再加入10ml37％的甲醛水溶液，待反应搅拌15min后，加入6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧酸乙酯(12.6g,0.03mol)，搅拌均匀10min后，然后开始升温至80℃，维持反应温度，完全溶解后反应4h，待反应结束后，将反应液倒入水中，搅拌下加适量20％氢氧化钾溶液中和，调节溶液ph=7.0，析出固体，抽滤，用水洗涤1次，抽滤得到固体，烘干箱70℃干燥5h，得到粗产品。用乙腈做重结晶，完全溶解后，加入1g活性炭回流30min，热过滤，冷却，析出棕色固体阿比朵尔8.5g。产率60%。
实施例5：盐酸阿比朵尔
装好装置，在三口烧瓶中加入适量丙酮溶剂，在搅拌下加入阿比朵尔（8.5g，0.018mol），加热至回流，滴加10ml浓盐酸，回流30min，待反应结束后，冷却反应液至室温，抽滤，得到盐酸阿比朵尔粗品，烘箱中5o℃干燥3h。用丙酮：乙醇(3：2)溶剂做重结晶，室温冷却10h，冰箱中冷冻10h，抽滤，用少量丙酮洗涤固体，得到精制的盐酸阿比朵尔7.0g产率75%。ms(ei):m/z:513.8754([m]+)。
实施例6：该新工艺与传统工艺产率和成本对比表
由上表一可知，传统工艺中盐酸阿比朵尔总产率为12.6%,新工艺中盐酸阿比朵尔总产率为14.04%,由原来的6.4g增加到7.0g，纯度由原来的99%增加到99.8%。不仅降低了成本，还提高了纯度和产率，增加了工厂的收入，提高了利润。最终产物纯度也有所增加，符合医药要求。
改进后的工艺，安全性，环保性都得到了显著的提高，后处理相对较容易，工艺过程绿色环保。