一种含磷化合物及其制备方法与流程

本发明涉及一种补磷剂，新陈代谢促进剂和免疫力增强剂的化学合成制备，即托定磷钠的制备方法，属医药化学合成领域。
背景技术：
：托定磷钠全称[4-(二甲基氨基)-2-甲基苯基]亚磷酸钠，化学式c9h13nnao2p，分子量221.17，是一种补磷剂、新陈代谢促进剂与免疫力增强剂。托定磷钠从1920年开始被用于人类医学，用于手术和传染病导致的身体虚弱，以及慢性应激和脑力体力过度劳累等症状的治疗。托定磷钠在兽用医学方面也早有应用，主要用于分娩及围生期疾病，幼畜发育及营养障碍，骨骼生长及四肢伸展障碍引起的轻瘫的治疗与预防。托定磷钠最早于1999年由德国hoechst公司研发上市，现今国外以托定磷为原料药的兽药较多，包括印度的vetphosplus，英国的foston20％，德国的metaphosol，爱尔兰的phosphonortonic，法国的phosphonortonic20％等。国内没有同类产品上市，国内试剂平台上生产托定磷原料药的较多，但多为生产销售标准品，实际大批量生产的厂家几乎没有。托定磷钠适用范围广，研究托定磷钠的制备对畜牧业、养殖业以及宠物行业都具有重要意义。已经公开的托定磷钠合成方法为：德国专利de397813记载了关于托定磷钠的合成方法：将n,n-二甲基间甲基苯胺与三氯化磷混合水浴加热至110℃，搅拌4h，将反应液搅拌加入氢氧化钠冰水溶液中，蒸馏除去n,n-二甲基间甲基苯胺，至溶液开始结晶，将晶体用冰冷的饱和食盐水洗涤，用醇重结晶，即得托定磷钠精制品。该专利并未注明收率，根据实际操作(对比例1与对比例2)，该合成工艺收率很低，仅能得到很少的产物；后处理费时费力，需要蒸馏除去原料和大量的水；且结晶得到的产物夹杂着盐，后续还需要醇来去除。本发明提供的方法操作简便并提高了收率。本发明人对现有合成方法进行了研究，发现现有方法具有以下缺陷：1该合成工艺收率很低，2该合成工艺后处理操作费时费力，需要蒸馏除去未反应的原料与大量的水来得到产物。技术实现要素：本发明旨在克服现有合成技术存在的问题，根据已有反应条件进行革新，提供一种托定磷钠的合成方法。本发明的技术方案如下：一种托定磷钠的合成方法，包括以下步骤：步骤1、将n,n-二甲基间甲基苯胺与三氯化磷和催化剂加入到溶剂中，升温反应；步骤2、冷却，将反应液滴加到定量氢氧化钠水溶液中，搅拌反应，过滤；步骤3、滤出固体加溶剂加热回流热过滤，滤液旋干，即得粗品，粗品重结晶即得精制品。步骤1所述的n,n二甲基间甲基苯胺与催化剂的摩尔比为1：0.01-0.3。步骤1所述的n,n二甲基间甲基苯胺与三氯化磷的摩尔比为1：1-2。步骤1所述的催化剂为吡啶、三氯化铁、三氟化硼、三乙胺中的一种或几种。步骤1所述的升温反应反应温度为室温-150℃。步骤2所述的氢氧化钠加入量与三氯化磷的摩尔比为3：1。步骤3所述的精制过程所用溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、dmf中的一种或几种。与原有合成工艺相比，克服了原有工艺费时费力的缺点；重新筛选了反应时间、摩尔比、催化剂，降低了反应所需的仪器条件，简化了操作，提高了收率。本发明在现有合成工艺的基础上，对原料与后处理方式进行了改进，主要改进点如下：1调节了反应时间，投料比，增加了催化剂，增加了溶剂，解决了反应后期体系粘度增大导致的难处理的状态，提高了收率。2改变氢氧化钠水溶液加入量，过滤代替了蒸馏，减少了能量损耗，简化了操作，提高了效率。经过以上改进，本发明的有益效果如下：1原有合成工艺反应完毕后体系混杂，粘度较大，且其收率实际不足15％，经过改进投料与后续处理方式，反应收率可达50％左右。2原来需要蒸馏大量沸点很高的溶剂，需要消耗大量时间与能源，现在仅需过滤即可解决。以下通过对比实验数据进一步说明本发明的有益效果：表1(注：摩尔比为n,n-二甲基间甲基苯胺与三氯化磷与催化剂的摩尔比)本发明的方法，其中，有关反应条件是经过筛选获得的，筛选过程和方法如下：1控制其他条件不变，对反应投料比进行了筛选，根据实际效益与收率权衡，得到最佳投料比。摩尔比催化剂反应时间收率13：1三氟化硼24h5.9％21：1.2三氟化硼24h8.9％31：1.5三氟化硼24h32.8％41：2三氟化硼24h41.9％51：2.5三氟化硼24h42.3％表2(注：摩尔比为n,n-二甲基间甲基苯胺与三氯化磷的摩尔比)2控制其他条件不变，在反应投料比确定的基础上，根据实际效益与收率权衡，得到最佳反应时间。表3(注：摩尔比为n,n-二甲基间甲基苯胺与三氯化磷的摩尔比)3控制其他条件不变，对反应催化剂进行筛选，根据实际效益与收率权衡，确定使用的催化剂。摩尔比催化剂(0.1eq)反应时间收率11：2三氟化硼24h41.9％21：2三氯化铁24h35.7％31：2三乙胺24h47.3％41：2吡啶24h43.8％表4(注：摩尔比为n,n-二甲基间甲基苯胺与三氯化磷的摩尔比)4控制其他条件不变，对反应催化剂量进行筛选，根据实际效益与收率权衡，确定使用的催化剂。摩尔比三乙胺量反应时间收率11：20.124h20.9％21：20.224h47.3％31：20.324h47.5％表5(注：摩尔比为n,n-二甲基间甲基苯胺与三氯化磷的摩尔比)附图说明图1为反应流程图。具体实施方式实施例1称取244gn,n-二甲基间甲基苯胺与69g三氯化磷加入到50ml氯仿中，加入7g三氟化硼，100℃保温反应24h。冷却后冰浴将反应液滴加至200ml23％的氢氧化钠水溶液中，滴加完毕过滤，滤饼用-10℃乙醇洗涤，将所得固体烘干，即得粗品。加乙醇回流打浆热过滤滤液旋至有固体析出降温析晶过滤，即得精制品，收率11.1％。实施例2称取68gn,n-二甲基间甲基苯胺与164g三氯化磷加入到50ml氯仿中，加入7g三氟化硼，加热回流反应24h。冷却后冰浴将反应液滴加至500ml23％的氢氧化钠水溶液中，滴加完毕过滤，滤饼用-10℃乙醇洗涤，将所得固体烘干，即得粗品。加甲醇回流打浆热过滤滤液旋至有固体析出降温析晶过滤，即得精制品，收率8.9％。实施例3称取68gn,n-二甲基间甲基苯胺与205g三氯化磷加入到50ml氯仿中，加入16g三氯化铁，加热回流反应24h。冷却后冰浴将反应液滴加至700ml23％的氢氧化钠水溶液中，滴加完毕过滤，滤饼用-10℃乙醇洗涤，将所得固体烘干，即得粗品。加甲醇回流打浆热过滤，滤液旋至有固体析出降温析晶过滤，即得精制品，收率20.8％。实施例4称取68gn,n-二甲基间甲基苯胺与205g三氯化磷加入到50ml氯仿中，加入200g吡啶，加热回流反应24h。冷却后冰浴将反应液滴加至700ml23％氢氧化钠水溶液中，滴加完毕过滤，滤饼用-10℃乙醇洗涤，将所得固体烘干，即得粗品。加甲醇回流打浆热过滤，滤液旋至有固体析出降温析晶过滤，即得精制品，收率28.7％。实施例5称取68gn,n-二甲基间甲基苯胺与274g三氯化磷加入到50ml氯仿中，加入10g三乙胺，加热回流反应24h。冷却后冰浴将反应液滴加至1000ml23％的氢氧化钠水溶液中，滴加完毕过滤，滤饼用-10℃乙醇洗涤，将所得固体烘干，即得粗品。加dmf回流打浆热过滤，滤液旋至有固体析出降温析晶过滤，即得精制品，收率47.3％。对比例1称取122gn,n-二甲基间甲基苯胺与69g三氯化磷加入到烧瓶中，加热升温至100℃搅拌反应4h。将反应液搅拌滴加至200ml35％的氢氧化钠冰水溶液中，滴加完毕后蒸馏，至多余n,n-二甲基间甲基苯胺除去，补加水至体系完全溶解，继续蒸馏至有晶体析出，降温析晶，过滤，晶体用冰冷饱和氯化钠溶液洗涤，多次重复，得粗品。所得固体用甲醇热过滤重结晶，得精制品，收率2.4％。对比例2称取169gn,n-二甲基间甲基苯胺加入到烧瓶中，升温至75℃，搅拌滴加三氯化磷69g，保温50度，体系自然升温，至体系温度75℃。将反应液搅拌滴加至200ml35％的氢氧化钠冰水溶液中，滴加完毕后蒸馏，至多余n,n-二甲基间甲基苯胺除去，补加水至体系完全溶解，继续蒸馏至有晶体析出，降温析晶，过滤，晶体用冰冷饱和氯化钠溶液洗涤，多次重复，得粗品。所得固体用乙醇热过滤重结晶，得精制品，收率4.5％。2反应试验记录称取270gn,n-二甲基间甲基苯胺至2l四口瓶，量取250ml氯仿至四口瓶，机械搅拌，体系呈橙红色。量取并滴加275g三氯化磷，0.5h左右滴加完毕。量取并滴加40g三乙胺，十分钟左右滴加完毕，体系呈黄色。升温至80℃，反应开始，反应24h。过程开始体系略有浑浊，回流液体呈油状，随着反应的进行体系逐渐呈橙黄色澄清状，回流亦澄清。冰浴配制23％的氢氧化钠水溶液1500ml，机械搅拌。反应体系自然降温缓慢滴加至配制好的氢氧化钠水溶液中，该过程应保证反应液少接触水汽与空气。滴加完毕后，搅拌3h。过滤，滤出固体压干，待漏斗不再有液体滴出，继续抽滤20min。加入4倍量的甲醇，升温回流热打浆2h，降温，于50℃热过滤，滤液旋干，即得粗品，粗品加4倍甲醇，加热溶解，-10度降温析晶，过滤，收率47.3％。当前第1页12