1.通式ⅰ的2-氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药,
其中,
x和y相同或不同,分别独立地选自n、ch、ch-nh;
q为nh、ch2;
z选自nh、nch3、o或一根化学键;
m和n相同或不同,为1-3之间的整数,优选为1或2;
r1和r2相同或不同,分别独立地选自氢、卤素、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、卤代(c1-c6)烷基、氰基、氨基、硝基,或r1和r2一起形成(c6-c10)芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基,所述杂环基任选包括0-3个双键;
r3为(c1-c6)烷基酰基、(c6-c10)芳基、5-10元杂芳基,所述芳基或者杂芳基任选被1-3个相同或不同的r8取代;
r8为氢、羟基、卤素、氰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基酰基、(c1-c6)氨基甲酰基、-nr5r6、-(ch2)pnr5r6、-conr5r6、-nhconr5r6、-o(ch2)pnr5r6、-so2(ch2)pnr5r6、-so2(ch2)pconr5r6;
其中,r5和r6相同或不同,分别独立地选自氢、(c1-c6)烷基、(c3-c7)环烷基、(c2-c6)烯基、(c2-c6)炔基、(c1-c6)烷基酰基、(c1-c6)烷氧基;
或r5和r6与和它们所连接的氮原子一起形成4-10元杂环基或5-10元杂芳基,所述杂环基或杂芳基除了与r5和r6连接的氮原子外,任选含有0-4个选自n、o和/或s的杂原子,所述杂环基任选包括0-3个双键,所述杂环基或杂芳基任选被0-3个相同或不同的r7取代;
r7为(c1-c6)烷基、(c3-c7)环烷基;
p为0-4的整数,优选为2-3;
r4为(c1-c6)烷基、(c3-c7)环烷基、(c6-c10)芳基、5-10元杂芳基、(c6-c10)芳基甲基、5-10元杂芳基甲基,所述芳基或者杂芳基任选被1-3个相同或不同的r9取代;
r9为氢、羟基、卤素、卤代(c1-c6)烷基、卤代(c1-c6)烷氧基、硝基、氨基、氰基、(c1-c6)烷基、(c2-c6)烯基、(c2-c6)炔基、(c1-c6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的(c1-c6)烷基或(c1-c6)烷氧基、被1-2个(c1-c6)烷基取代的氨基、(c1-c6)烷基酰胺基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(c1-c6)烷基亚磺酰基、(c1-c6)烷基磺酰基、(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷基酰基、(c1-c6)氨基甲酰基、被1-2个(c1-c6)烷基取代的氨基甲酰基、(c1-c3)亚烷基二氧基、烯丙基。
2.权利要求1的通式ⅰ的2-氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药,
x和y相同或不同,分别独立地选自n、ch;优选为n;
z为一根化学键;
m为2;
n为2;
r3为苯基、5-6元杂芳基,所述苯基或者杂芳基任选被1-3个相同或不同的r8取代;
r8为氢、(c1-c6)烷氧基、(c1-c6)烷基酰基、(c1-c6)氨基甲酰基、-nr5r6、-(ch2)pnr5r6、-conr5r6、-nhconr5r6、-o(ch2)pnr5r6、-so2(ch2)pnr5r6;
r5和r6相同或不同,分别独立地选自氢、(c1-c4)烷基、(c3-c6)环烷基、(c1-c4)烷基酰基;
或r5和r6与和它们所连接的氮原子一起形成
3.权利要求1或2的通式ⅰ的2-氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药,
r4为苯基、5-6元杂芳基,所述苯基或者杂芳基任选被1-3个相同或不同的r9取代。
4.权利要求1-3任何一项的通式i的2-氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药,
r1和r2相同或不同,分别独立地选自氢、卤素、(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、(c1-c4)烷基、氰基、氨基、硝基,或r1和r2一起形成(c6-c10)芳基、5-6元杂芳基;
优选地,r1和r2相同或不同,分别独立地选自氢、氟、氯、甲基、乙基、环丙基、甲氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基,或r1和r2一起形成苯基、噻吩基。
5.下列通式i的2-氨基嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药:
n-(4-甲氧基苯基)-4-{2-[(4-吗啉基苯基)氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酰胺;
n-(4-三氟甲氧基苯基)-4-{2-[(4-吗啉基苯基)氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酰胺;
n-(4-乙基苯基)-4-{2-[(4-吗啉基苯基)氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酰胺;
n-苯基-4-{2-[(4-吗啉基苯基)氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酰胺;
n-(4-甲氧甲酰苯基)-4-{2-[(4-吗啉基苯基)氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酰胺;
n-(4-乙酰苯基)-4-{2-[(4-吗啉基苯基)氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酰胺;
n-(4-硝基苯基)-4-{2-[(4-吗啉基苯基)氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酰胺;
n-(4-氰基-3-氟苯基)-4-{2-[(4-吗啉基苯基)氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酰胺;
n-(4-异丙氧基苯基)-4-{2-[(4-吗啉基苯基)氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酰胺;
n-(4-氨基甲酰基苯基)-4-{2-[(4-吗啉基苯基)氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酰胺;
n-(4-甲氨基甲酰基苯基)-4-{2-[(4-吗啉基苯基)氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酰胺;
n-(4-氨基磺酰基苯基)-4-{2-[(4-吗啉基苯基)氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酰胺;
n-(4-乙酰氨基苯基)-4-{2-[(4-吗啉基苯基)氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酰胺;
n-(4-甲磺酰基苯基)-4-{2-[(4-吗啉基苯基)氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酰胺;
n-(4-氨基甲酰基苯基)-4-(2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺;
n-(4-乙酰苯基)-4-[2-({4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺;
n-(4-乙酰苯基)-4-(2-{[4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺;
n-(4-乙酰苯基)-4-(2-{[4-(2-吗啉基乙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺;
n-(4-乙酰苯基)-4-(2-{[4-(3-吗啉基丙氧基)苯基]氨基}嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺;
n-(4-氰基苯基)-4-{5-甲基-2-[(4-吗啉基苯基)氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酰胺;
n-(4-氰基苯基)-4-{6-甲基-2-[(4-吗啉基苯基)氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酰胺;
n-(4-乙酰基苯基)-4-{5-甲基-2-[(4-吗啉基苯基)氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酰胺;
n-(4-乙酰基苯基)-4-{6-甲基-2-[(4-吗啉基苯基)氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酰胺;
n-(4-乙酰基苯基)-4-{2-[(4-吗啉基苯基)氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酰胺;
n-(4-乙酰苯基)-4-{2-[(4-吗啉基苯基)氨基]喹唑啉-4-基}哌嗪-1-甲酰胺;
n-(4-乙酰苯基)-4-{5-三氟甲基-2-[(4-吗啉基苯基)氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酰胺;
n-(4-乙酰基苯基)-4-{5-氨基-2-[(4-吗啉基苯基)氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酰胺;
n-(4-乙酰基苯基)-3-({5-甲基-2-[(4-吗啉基苯基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)吡咯烷-1-甲酰胺;
1-(4-乙酰基苯基)-3-(1-{5-甲基-2-[(4-吗啉基苯基)氨基]嘧啶-4-基}吡咯烷-3-基)脲;
n-(4-乙酰基苯基)-3-({5-甲基-2-[(4-吗啉基苯基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺;
1-(4-乙酰基苯基)-3-(1-{5-甲基-2-[(4-吗啉基苯基)氨基]嘧啶-4-基}氮杂环丁烷-3-基)脲;
n-(4-乙酰苯基)-4-({5-甲基-2-[(4-吗啉基苯基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)哌啶-1-甲酰胺;
n-(4-乙酰基苯基)-1-{5-甲基-2-[(4-吗啉基苯基)氨基]嘧啶-4-基}哌啶-4-甲酰胺;
n-(4-乙酰基苯基)-4-[5-甲基-2-({4-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]苯基}氨基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酰胺;
n-(4-乙酰基苯基)-4-{5-甲基-2-[(3-氟-4-吗啉基苯基)氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酰胺;
n-(4-乙酰基苯基)-4-{5-甲基-2-[(3-乙酰氨基-4-吗啉基苯基)氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酰胺;
n-(4-乙酰基苯基)-4-{5-甲基-2-[(3-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基]嘧啶-4-基}哌嗪-1-甲酰胺。
6.权利要求1-5任何一项的通式i化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药,其中所述药学上可接受的盐为与酸形成的盐,所述酸选自:盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟乙酸或天冬氨酸,优选为盐酸、甲磺酸。
7.一种药用组合物,所述组合物含有权利要求1-6任何一项的通式i化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药。
8.权利要求1-6中任何一项的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或权利要求7所述的药物组合物在制备用于预防或治疗与jak2激酶和/或flt3激酶抑制剂有关的疾病的药物中的用途。
9.权利要求1-6中任一项所述的通式i化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗增生性疾病或恶性血液疾病的药物中的应用。
10.权利要求9所述的应用,其中所述的增生性疾病包含骨髓纤维化、多发性骨髓瘤、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症;所述的恶性血液疾病包含急性髓细胞白血病、急性淋巴细胞白血病。