本发明涉及四氢异喹啉类衍生物、制备方法、药物组合物及应用，属于化学医药
技术领域：
。
背景技术：
：乙型病毒性肝炎是发病率最高的疾病之一，全球乙肝病毒携带者高达3亿，目前临床有效的抗乙肝病毒药物主要为干扰素、拉米夫定、阿德福韦酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯及近期上市的富马酸替诺福韦艾拉酚胺。但是干扰素的有效率只有30-50%，而且有剂量限制性的毒副作用；拉米夫定有确切的抗乙肝病毒作用，但是易产生耐药性，连续使用2年后，耐药性的发生率高达40-50%；阿德福韦酯具有一定的肾毒性，富马酸替诺福韦二吡呋酯及近期上市的富马酸替诺福韦艾拉酚胺具有较高治疗乙肝的作用，但不能有效清除乙肝病毒；恩替卡韦适用于病毒复制活跃、血清转氨酶alt持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗，但恩替卡韦也具有一定的肾毒性。因此，发现新的能够有效地抑制抗病毒药物的化合物，尤其是用作治疗或预防乙型肝炎的药物具有重要的意义。技术实现要素：本发明针对现有技术存在的不足，提供了四氢异喹啉类衍生物、制备方法、药物组合物及应用，具体技术方案如下：四氢异喹啉类衍生物或其药学上可接受的盐，所述四氢异喹啉类衍生物具有如式ι所示的结构：；其中，为取代或不取代的芳环或芳杂环，代表环己氨基、4-甲基-1,4-二氮杂庚烷-1-基、3-氧代-1,4-二氮杂庚烷-1-基。作为上述技术方案的改进，所述四氢异喹啉类衍生物选自下述式1~式30中的任一化合物，化合物的结构式如下：式1式2式3式4式5式6式7式8式9式10式11式12式13式14式15式16式17式18式19式20式21式22式23式24式25式26式27式28式29式30。本发明另一个目的是提供如式i所示化合物、药学上可接受的盐的制备方法，反应原理如下：具体的制备方法包括如下步骤：（1）、利用式ii所示化合物在氯磺酸作用下反应得到式iii所示化合物，反应在20℃至100℃下进行，反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的一种或数种，反应式如下：；（2）、利用式iv所示化合物和式iii所示化合物在碱作用下反应得到式v所示化合物，反应在20℃至100℃温度下进行，碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠，反应溶剂为乙腈、二氯甲烷、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺中的一种或数种，反应式如下：；（3）、利用式v所示化合物在钯碳催化下进行还原反应得到式vi所示化合物，反应在20℃至100℃温度下进行，反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环中的一种或数种，反应式如下：；（4）、利用式vi所示化合物与式vii所示化合物进行缩合反应得到式i所示化合物，反应在20℃至100℃温度下碱催化进行，碱选自三乙胺、二异丙基乙胺（dipea）、吡啶、4-二甲基氨基吡啶；缩合剂选自o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n'-四甲基脲六氟磷酸盐、苯并三氮唑-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐（hatu）、二环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑中的一种或数种；反应溶剂为二氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺（dmf）、n,n-二甲基乙酰胺中的一种或数种，反应式如下：。本发明的另一个目的，是提供治疗和预防乙型肝炎病毒方法，其包括向需要此种治疗或预防的患者给予治疗有效量的一种或者多种本发明化合物或其药用盐、立体异构体或互变异构体。一种药物组合物，包含：如上述四氢异喹啉类衍生物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。所述四氢异喹啉类衍生物或其药学上可接受的盐在用于制备治疗或预防肝炎病毒的药物中的应用。作为上述技术方案的改进，所述肝炎病毒选自乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒中的任意一种。所述四氢异喹啉类衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防hiv病毒的药物中的应用。所述四氢异喹啉类衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防hpv病毒的药物中的应用。本发明的有益效果：1）、本发明所述四氢异喹啉类衍生物属于非核苷酸类细胞毒药物，能够显著有效地抑制乙型肝炎病毒，在用作治疗或预防乙型肝炎药物的研究领域具有重要的意义和极大的研究价值。2）、本发明所述四氢异喹啉类衍生物的合成方法，合成反应过程中副产物少，收率高，具有极大的应用价值。3）、本发明所述四氢异喹啉类衍生物或其药学上可接受的盐还能够显著有效地抑制hiv病毒、hpv病毒，在用作治疗或预防hiv抗病毒药物、hpv抗病毒药物的研究领域具有重要的意义和极大的研究价值。具体实施方式为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。本发明所述化学物中，当任何变量（例如r1、r2等）在任何组分中出现超过一次，则其每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。同样，允许取代基及变量的组合，只要这种组合使化合物稳定。自取代基划入环系统的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原子上。如果环系统为多环，其意味着这种键仅连接到邻近环的任何适当的碳原子上。要理解本领域普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代型式而提供化学上稳定的并可通过本领域技术和下列提出的方法自可容易获得的原料容易的合成的化合物。如果取代基自身被超过一个基团取代，应理解这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使结构稳定。术语“芳杂环”即“芳香杂环”，是具有平种结构特点的杂环，其环中原子构成一个环闭的共轭体系，分子呈平面型，此平面上下两侧有环状的离域电子云，共轭体系中的p电子数都符合休克尔规则。例如吡啶，呋喃环，噻唑环，嘧啶环等等。术语“药物组合物”意指包含式i化合物以及依施用方式和剂型的性质而定的至少一种选自以下可药用成分的组合物，包括：载体、稀释剂、佐剂、赋形剂或赋形剂，例如防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、香味剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。悬浮剂的实例包括乙氧化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶、或这些物质的混合物。通过多种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等，能够确保预防微生物的作用。最好包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。通过使用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶，能够使注射剂型延长吸收。适宜的载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇、它们的适宜的混合物、植物油(例如橄榄油)、和注射有机酯例如油酸乙酯。赋形剂的实例包括乳糖、枸橼酸钠、碳酸钙、磷酸二钙。崩解剂的实例包括淀粉、藻酸和一些复合硅酸盐。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石以及高分子量聚乙二醇。本发明包括如式1~式30所示化合物的游离形式，也包括其药学上可接受的盐及立体异构体。本文中一些特定的示例性化合物为胺类化合物的质子化的盐。术语“游离形式”指以非盐形式的胺类化合物。包括在内的药学上可接受盐不仅包括本文所述特定化合物的示例性盐，也包括所有式ⅰ化合物游离形式的典型的药学上可接受的盐。可使用本领域已知技术分离所述化合物特定盐的游离形式。例如，可通过用适当的碱稀水溶液例如naoh稀水溶液、碳酸钾稀水溶液、稀氨水及碳酸氢钠稀水溶液处理该盐使游离形式再生。游离形式在某些物理性质例如在极性溶剂中溶解度上与其各自盐形式多少有些区别，但是为发明的目的这种酸盐及碱盐在其它药学方面与其各自游离形式相当。可通过常规化学方法自含有碱性部分或酸性部分的本发明化合物合成本发明的药学上可接受的盐。通常，通过离子交换色谱或通过游离碱和化学计算量或过量的所需盐形式的无机或有机酸在适当溶剂或多种溶剂的组合中反应制备碱性化合物的盐。类似的，通过和适当的无机或有机碱反应形成酸性化合物的盐。因此，本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过碱性本发明化合物和无机或有机酸反应形成的本发明化合物的常规无毒盐。例如，常规的无毒盐包括得自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐，也包括自有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基一苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等制备的盐。如果本发明化合物为酸性的，则适当的“药学上可接受的盐”指通过药学上可接受的无毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐。得自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。得自药学上可接受的有机无毒碱的盐，所述碱包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环状胺及碱性离子交换树脂例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、n,n'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-乙基吗啉、n-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟钴胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪,哌啶、呱咤、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。berg等，“pharmaceuticalsalts,”j.pharm.sci.1977:66:1-19.更详细描述了上文所述药学上可接受的盐及其它典型的药学上可接受的盐的制备。由于在生理条件下化合物中脱质子化的酸性部分例如羧基可为阴离子的，而这种带有的电荷然后可被内部带有阳离子的质子化了的或烷基化的碱性部分例如四价氮原子平衡抵消，所以应注意本发明化合物是潜在的内盐或两性离子。除在文献中已知的或在实验程序中例证的标准方法外，可采用如下列方案中显示的反应制备本发明化合物。因此，下列说明性方案是为说明的目的而不是局限于所列化合物或任何特定的取代基。方案中显示的取代基数目并不必需符合权利要求中所用的数目，且为清楚起见，显示单取代基连接到在上文中式i的定义下允许有多取代基的化合物上。实施例1如式1所示的化合物：7-(环己亚胺-1-基磺酰基)-2-(4-氟苯甲酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯的制备方法，反应式如下：第一步：将化合物1a（62.2g，200.0mmol）溶于二氯甲烷（1000ml）中，降温至-10℃，加入氯磺酸（27.8g，240.0mmol），于20℃搅拌反应10小时，薄层色谱(thinlayerchromatography，简写为tlc)检测反应，反应完毕后加水（300ml）淬灭反应，有机层浓缩得到淡黄色固体54.3g，收率66.4%。（其中，需要说明的是：化合物1a是指如式1a所示的化合物；以此类推，以下不再赘述）。第二步：将化合物1b（54.0g，132.0mmol）、环己亚胺（13.1g，132.0mmol）、三乙胺（16.0，158.4mmol）溶于二氯甲烷（1000ml）中，于30℃搅拌反应12小时，tlc检测反应，反应完毕后，加水（200ml）萃灭反应，分层，有机层干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体42.1g，收率67.6%。第三步：将化合物1c（42.0g，89.0mmol），钯碳（4.0g）溶于甲醇（500ml），充入氢气搅拌反应10小时，tlc检测反应，反应完毕后加水过滤，滤液浓缩，柱层析分离得到类白色固体25.3g，收率74.4%。第四步：将化合物1d（1.9g，5.0mmol），1e（700mg，5.0mmol），dipea（774mg，6.0mmol）溶于dmf（50ml）中，加入hatu（2.3g，6.0mmol），室温反应4小时，tlc检测反应，反应完毕后用水（50ml）淬灭反应，加入乙酸乙酯（50mlx2）提取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化得到类白色固体1.8g，收率71.4%，ms-esi:m/z=505.2[m+1]。实施例2如式2所示的化合物：7-(环己亚胺-1-基磺酰基)-2-(4-氰基苯甲酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯的制备方法，反应式如下：将化合物1d（1.9g，5.0mmol），2a（735mg，5.0mmol），dipea（774mg，6.0mmol）溶于dmf（50ml）中，加入hatu（2.3g，6.0mmol），室温反应4小时，tlc检测反应，反应完毕后用水（50ml）淬灭反应，加入乙酸乙酯（50ml×2）提取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化得到类白色固体1.4g，收率54.8%，ms-esi:m/z=512.2[m+1]。实施例3如式3所示的化合物：7-(环己亚胺-1-基磺酰基)-2-(4-氨基羰基苯甲酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯的制备方法，反应式如下：将化合物1d（1.9g，5.0mmol），3a（825mg，5.0mmol），dipea（774mg，6.0mmol）溶于dmf（50ml）中，加入hatu（2.3g，6.0mmol），室温反应4小时，tlc检测反应，反应完毕后用水（50ml）淬灭反应，加入乙酸乙酯（50ml×2）提取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化得到类白色固体1.6g，收率60.5%，ms-esi:m/z=530.2[m+1]。实施例4如式4所示的化合物：7-(环己亚胺-1-基磺酰基)-2-(3,4-二氟苯甲酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯的制备方法，反应式如下：将化合物1d（1.9g，5.0mmol），4a（790mg，5.0mmol），dipea（774mg，6.0mmol）溶于dmf（50ml）中，加入hatu（2.3g，6.0mmol），室温反应4小时，tlc检测反应，反应完毕后用水（50ml）淬灭反应，加入乙酸乙酯（50ml×2）提取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化得到类白色固体1.9g，收率72.8%，ms-esi:m/z=523.2[m+1]。实施例5如式5所示的化合物：7-(环己亚胺-1-基磺酰基)-2-(4-甲氧基本甲酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯的制备方法，反应式如下：将化合物1d（1.9g，5.0mmol），5a（760mg，5.0mmol），dipea（774mg，6.0mmol）溶于dmf（50ml）中，加入hatu（2.3g，6.0mmol），室温反应4小时，tlc检测反应，反应完毕后用水（50ml）淬灭反应，加入乙酸乙酯（50ml×2）提取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化得到类白色固体1.5g，收率58.1%，ms-esi:m/z=517.2[m+1]。实施例6如式6所示的化合物：7-(环己亚胺-1-基磺酰基)2-(6-甲氧基吡啶-3-甲酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯的制备方法，反应式如下：将化合物1d（1.9g，5.0mmol），6a（765mg，5.0mmol），dipea（774mg，6.0mmol）溶于dmf（50ml）中，加入hatu（2.3g，6.0mmol），室温反应4小时，tlc检测反应，反应完毕后用水（50ml）淬灭反应，加入乙酸乙酯（50ml×2）提取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化得到类白色固体1.3g，收率50.4%，ms-esi:m/z=518.2[m+1]。实施例7如式7所示的化合物：2-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-7-(环己亚胺-1-基磺酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯的制备方法，反应式如下：将化合物1d（1.9g，5.0mmol），7a（895mg，5.0mmol），dipea（774mg，6.0mmol）溶于dmf（50ml）中，加入hatu（2.3g，6.0mmol），室温反应4小时，tlc检测反应，反应完毕后用水（50ml）淬灭反应，加入乙酸乙酯（50ml×2）提取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化得到类白色固体1.8g，收率66.3%，ms-esi:m/z=544.2[m+1]。实施例8如式8所示的化合物：7-(环己亚胺-1-基磺酰基)-2-吡啶-4-甲酰基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯的制备方法，反应式如下：将化合物1d（1.9g，5.0mmol），8a（615mg，5.0mmol），dipea（774mg，6.0mmol）溶于dmf（50ml）中，加入hatu（2.3g，6.0mmol），室温反应4小时，tlc检测反应，反应完毕后用水（50ml）淬灭反应，加入乙酸乙酯（50ml×2）提取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化得到类白色固体1.5g，收率61.6%，ms-esi:m/z=488.2[m+1]。实施例9如式9所示的化合物：7-(环己亚胺-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-甲酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯的制备方法，反应式如下：将化合物1d（1.9g，5.0mmol），9a（765mg，5.0mmol），dipea（774mg，6.0mmol）溶于dmf（50ml）中，加入hatu（2.3g，6.0mmol），室温反应4小时，tlc检测反应，反应完毕后用水（50ml）淬灭反应，加入乙酸乙酯（50ml×2）提取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化得到类白色固体1.8g，收率69.6%，ms-esi:m/z=518.2[m+1]。实施例10如式10所示的化合物：7-(环己亚胺-1-基磺酰基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯的制备方法，反应式如下：将化合物1d（1.9g，5.0mmol），10a（850mg，5.0mmol），dipea（774mg，6.0mmol）溶于dmf（50ml）中，加入hatu（2.3g，6.0mmol），室温反应4小时，tlc检测反应，反应完毕后用水（50ml）淬灭反应，加入乙酸乙酯（50ml×2）提取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化得到类白色固体1.7g，收率63.7%，ms-esi:m/z=535.2[m+1]。实施例11如式11所示的化合物：2-(4-氟苯甲酰基)-6-甲氧基-7-((4-甲基-1,4-二氮杂庚烷-1-基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯的制备方法，反应式如下：将化合物1d（1.9g，5.0mmol），11a（700mg，5.0mmol），dipea（774mg，6.0mmol）溶于dmf（50ml）中，加入hatu（2.3g，6.0mmol），室温反应4小时，tlc检测反应，反应完毕后用水（50ml）淬灭反应，加入乙酸乙酯（50ml×2）提取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化得到类白色固体2.1g，收率80.9%，ms-esi:m/z=520.2[m+1]。实施例12如式12所示的化合物：2-(4-氰基苯甲酰基)-6-甲氧基-7-((4-甲基-1,4-二氮杂庚烷-1-基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯的制备方法，反应式如下：将化合物1d（1.9g，5.0mmol），11a（735mg，5.0mmol），dipea（774mg，6.0mmol）溶于dmf（50ml）中，加入hatu（2.3g，6.0mmol），室温反应4小时，tlc检测反应，反应完毕后用水（50ml）淬灭反应，加入乙酸乙酯（50ml×2）提取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化得到类白色固体1.9g，收率72.2%，ms-esi:m/z=527.2[m+1]。实施例13如式13所示的化合物：2-(4-氨基羰基苯甲酰基)-6-甲氧基-7-((4-甲基-1,4-二氮杂庚烷-1-基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯的制备方法，反应式如下：第一步：化合物1b（40.9g，100.0mmol）、1-甲基-1,4-二氮杂庚烷（11.4g，100.0mmol）、三乙胺（12.1g，120.0mmol）溶于二氯甲烷（1000ml）中，于30℃搅拌反应14小时，tlc检测反应，反应完毕后，加水（200ml）萃灭反应,分层，有机层干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体33.7g，收率69.2%。第二步：将化合物13b（33.0g，67.7mmol），钯碳（4.0g）溶于甲醇（500ml）,充入氢气搅拌反应10小时，tlc检测反应，反应完毕后过滤，滤液浓缩，柱层析分离得到类白色固体18.5g，收率68.8%。第三步：将化合物13c（2.0g，5.0mmol），3a（825mg，5.0mmol），dipea（774mg，6.0mmol）溶于dmf（50ml）中，加入hatu（2.3g，6.0mmol），室温反应4小时，tlc检测反应，反应完毕后用水（50ml）淬灭反应，加入乙酸乙酯（50ml×2）提取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化得到类白色固体1.9g，收率69.9%。ms-esi:m/z=545.2[m+1]。实施例14如式14所示的化合物：2-(3,4-二氟苯甲酰基)-6-甲氧基-7-((4-甲基-1,4-二氮杂庚烷-1-基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯的制备方法，反应式如下：将化合物13c（2.0g，5.0mmol），4a（790mg，5.0mmol），dipea（774mg，6.0mmol）溶于dmf（50ml）中，加入hatu（2.3g，6.0mmol），室温反应4小时，tlc检测反应，反应完毕后用水（50ml）淬灭反应，加入乙酸乙酯（50ml×2）提取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化得到类白色固体1.6g，收率59.6%。ms-esi:m/z=538.2[m+1]。实施例15如式15所示的化合物：2-(4-甲氧基苯甲酰基)-6-甲氧基-7-((4-甲基-1,4-二氮杂庚烷-1-基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯的制备方法，反应式如下：将化合物13c（2.0g，5.0mmol），5a（760mg，5.0mmol），dipea（774mg，6.0mmol）溶于dmf（50ml）中，加入hatu（2.3g，6.0mmol），室温反应4小时，tlc检测反应，反应完毕后用水（50ml）淬灭反应，加入乙酸乙酯（50ml×2）提取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化得到类白色固体1.7g，收率75.0%。ms-esi:m/z=532.2[m+1]。实施例16如式16所示的化合物：2-(6-甲氧基吡啶-3-甲酰基)-6-甲氧基-7-((4-甲基-1,4-二氮杂庚烷-1-基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯的制备方法，反应式如下：将化合物13c（2.0g，5.0mmol），6a（765mg，5.0mmol），dipea（774mg，6.0mmol）溶于dmf（50ml）中，加入hatu（2.3g，6.0mmol），室温反应4小时，tlc检测反应，反应完毕后用水（50ml）淬灭反应，加入乙酸乙酯（50ml×2）提取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化得到类白色固体1.5g，收率56.4%。ms-esi:m/z=533.2[m+1]。实施例17如式17所示的化合物：2-(4-乙酰氨基苯甲酰基)-6-甲氧基-7-((4-甲基-1,4-二氮杂庚烷-1-基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯的制备方法，反应式如下：将化合物13c（2.0g，5.0mmol），7a（895mg，5.0mmol），dipea（774mg，6.0mmol）溶于dmf（50ml）中，加入hatu（2.3g，6.0mmol），室温反应4小时，tlc检测反应，反应完毕后用水（50ml）淬灭反应，加入乙酸乙酯（50ml×2）提取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化得到类白色固体2.0g，收率71.7%。ms-esi:m/z=559.2[m+1]。实施例18如式18所示的化合物：2-（吡啶-4-甲酰基）-6-甲氧基-7-((4-甲基-1,4-二氮杂庚烷-1-基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯的制备方法，反应式如下：将化合物13c（2.0g，5.0mmol），8a（615mg，5.0mmol），dipea（774mg，6.0mmol）溶于dmf（50ml）中，加入hatu（2.3g，6.0mmol），室温反应4小时，tlc检测反应，反应完毕后用水（50ml）淬灭反应，加入乙酸乙酯（50ml×2）提取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化得到类白色固体1.7g，收率67.7%。ms-esi:m/z=503.2[m+1]。实施例19如式19所示的化合物：2-(2-甲氧基吡啶-4-甲酰基)-6-甲氧基-7-((4-甲基-1,4-二氮杂庚烷-1-基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯的制备方法，反应式如下：将化合物13c（2.0g，5.0mmol），9a（765mg，5.0mmol），dipea（774mg，6.0mmol）溶于dmf（50ml）中，加入hatu（2.3g，6.0mmol），室温反应4小时，tlc检测反应，反应完毕后用水（50ml）淬灭反应，加入乙酸乙酯（50ml×2）提取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化得到类白色固体1.4g，收率52.6%。ms-esi:m/z=533.2[m+1]。实施例20如式20所示的化合物：2-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-6-甲氧基-7-((4-甲基-1,4-二氮杂庚烷-1-基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯的制备方法，反应式如下：将化合物13c（2.0g，5.0mmol），10a（850mg，5.0mmol），dipea（774mg，6.0mmol）溶于dmf（50ml）中，加入hatu（2.3g，6.0mmol），室温反应4小时，tlc检测反应，反应完毕后用水（50ml）淬灭反应，加入乙酸乙酯（50ml×2）提取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化得到类白色固体1.7g，收率61.9%。ms-esi:m/z=550.2[m+1]。实施例21如式21所示的化合物：2-(4-氟苯甲酰基)-6-甲氧基-7-((3-氧代-1,4-二氮杂庚烷-1-基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯的制备方法，反应式如下：第一步：化合物1b（40.9g，100.0mmol）、1,4-二氮杂庚烷-2-酮（11.4g，100.0mmol）、三乙胺（12.1g，120.0mmol）溶于二氯甲烷（1000ml）中，于30℃搅拌反应10小时，tlc检测反应，反应完毕后，加水（200ml）萃灭反应,分层，有机层干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体36.3g，收率74.5%。第二步：将化合物21b（36.0g，73.9mmol），钯碳（4.0g）溶于甲醇（500ml），充入氢气搅拌反应10小时，tlc检测反应，反应完毕后过滤，滤液浓缩，柱层析分离得到类白色固体24.2g，收率82.5%。第三步：将化合物21c（2.0g，5.0mmol），11a（700mg，5.0mmol），dipea（774mg，6.0mmol）溶于dmf（50ml）中，加入hatu（2.3g，6.0mmol），室温反应4小时，tlc检测反应，反应完毕后用水（50ml）淬灭反应，加入乙酸乙酯（50ml×2）提取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化得到类白色固体1.6g，收率61.5%。ms-esi:m/z=520.2[m+1]。实施例22如式22所示的化合物：2-(4-氰基苯甲酰基)-6-甲氧基-7-((3-氧代-1,4-二氮杂庚烷-1-基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯的制备方法，反应式如下：将化合物21c（2.0g，5.0mmol），11a（735mg，5.0mmol），dipea（774mg，6.0mmol）溶于dmf（50ml）中，加入hatu（2.3g，6.0mmol），室温反应4小时，tlc检测反应，反应完毕后用水（50ml）淬灭反应，加入乙酸乙酯（50ml×2）提取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化得到类白色固体1.9g，收率72.2%。ms-esi:m/z=527.2[m+1]。实施例23如式23所示的化合物：2-(4-氨基羰基苯甲酰基)-6-甲氧基-7-((3-氧代-1,4-二氮杂庚烷-1-基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯的制备方法，反应式如下：将化合物21c（2.0g，5.0mmol），3a（825mg，5.0mmol），dipea（774mg，6.0mmol）溶于dmf（50ml）中，加入hatu（2.3g，6.0mmol），室温反应4小时，tlc检测反应，反应完毕后用水（50ml）淬灭反应，加入乙酸乙酯（50ml×2）提取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化得到类白色固体1.2g，收率44.1%。ms-esi:m/z=545.2[m+1]。实施例24如式24所示的化合物：2-(3,4-二氟苯甲酰基)-6-甲氧基-7-((3-氧代-1,4-二氮杂庚烷-1-基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯的制备方法，反应式如下：将化合物21c（2.0g，5.0mmol），4a（790mg，5.0mmol），dipea（774mg，6.0mmol）溶于dmf（50ml）中，加入hatu（2.3g，6.0mmol），室温反应4小时，tlc检测反应，反应完毕后用水（50ml）淬灭反应，加入乙酸乙酯（50ml×2）提取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化得到类白色固体1.9g，收率70.8%。ms-esi:m/z=538.2[m+1]。实施例25如式25所示的化合物：2-(4-甲氧基苯甲酰基)-6-甲氧基-7-((3-氧代-1,4-二氮杂庚烷-1-基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯的制备方法，反应式如下：将化合物21c（2.0g，5.0mmol），5a（760mg，5.0mmol），dipea（774mg，6.0mmol）溶于dmf（50ml）中，加入hatu（2.3g，6.0mmol），室温反应4小时，tlc检测反应，反应完毕后用水（50ml）淬灭反应，加入乙酸乙酯（50ml×2）提取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化得到类白色固体1.4g，收率52.7%。ms-esi:m/z=532.2[m+1]。实施例26如式26所示的化合物：2-(6-甲氧基吡啶-3-甲酰基)-6-甲氧基-7-((3-氧代-1,4-二氮杂庚烷-1-基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯的制备方法，反应式如下：将化合物21c（2.0g，5.0mmol），6a（765mg，5.0mmol），dipea（774mg，6.0mmol）溶于dmf（50ml）中，加入hatu（2.3g，6.0mmol），室温反应4小时，tlc检测反应，反应完毕后用水（50ml）淬灭反应，加入乙酸乙酯（50ml×2）提取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化得到类白色固体1.7g，收率63.9%。ms-esi:m/z=533.2[m+1]。实施例27如式27所示的化合物：2-(4-乙酰胺基苯甲酰基)-6-甲氧基-7-((3-氧代-1,4-二氮杂庚烷-1-基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯的制备方法，反应式如下：将化合物21c（2.0g，5.0mmol），7a（895mg，5.0mmol），dipea（774mg，6.0mmol）溶于dmf（50ml）中，加入hatu（2.3g，6.0mmol），室温反应4小时，tlc检测反应，反应完毕后用水（50ml）淬灭反应，加入乙酸乙酯（50ml×2）提取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化得到类白色固体1.8g，收率64.5%。ms-esi:m/z=559.2[m+1]。实施例28如式28所示的化合物：2-（吡啶-4-甲酰基）-6-甲氧基-7-((3-氧代-1,4-二氮杂庚烷-1-基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯的制备方法，反应式如下：将化合物21c（2.0g，5.0mmol），8a（615mg，5.0mmol），dipea（774mg，6.0mmol）溶于dmf（50ml）中，加入hatu（2.3g，6.0mmol），室温反应4小时，tlc检测反应，反应完毕后用水（50ml）淬灭反应，加入乙酸乙酯（50ml×2）提取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化得到类白色固体1.5g，收率59.8%。ms-esi:m/z=503.2[m+1]。实施例29如式29所示的化合物：2-(2-甲基吡啶-4甲酰基)-6-甲氧基-7-((3-氧代-1,4-二氮杂庚烷-1-基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯的制备方法，反应式如下：将化合物21c（2.0g，5.0mmol），9a（765mg，5.0mmol），dipea（774mg，6.0mmol）溶于dmf（50ml）中，加入hatu（2.3g，6.0mmol），室温反应4小时，tlc检测反应，反应完毕后用水（50ml）淬灭反应，加入乙酸乙酯（50ml×2）提取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化得到类白色固体1.6g，收率60.2%。ms-esi:m/z=533.2[m+1]。实施例30如式30所示的化合物：2-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-6-甲氧基-7-((3-氧代-1,4-二氮杂庚烷-1-基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯的制备方法，反应式如下：将化合物21c（2.0g，5.0mmol），10a（850mg，5.0mmol），dipea（774mg，6.0mmol）溶于dmf（50ml）中，加入hatu（2.3g，6.0mmol），室温反应4小时，tlc检测反应，反应完毕后用水（50ml）淬灭反应，加入乙酸乙酯（50ml×2）提取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，柱层析纯化得到类白色固体1.9g，收率69.1%。ms-esi:m/z=550.2[m+1]。实施例31抗乙肝病毒活性试验用hepg2.2.15细胞体外实验法测定了目标化合物对hbvdna的抑制作用抗乙肝病毒活性的测定。通过定量pcr法测定目标化合物对hbvdna的抑制作用：hepg2.2.15细胞培养于含10%小牛血清的dmen培养液中，在5%co2培养箱中孵育，然后将细胞接种于96孔板中，细胞数3×104，继续培养，当细胞密度达到80%左右，弃去旧培养液，加入含有不同浓度的新培养液，设置3个平行孔，每隔2天更换培养液。在给药后第10天，去100ul上清，通过定量pcr的方法，测定hbvdna的含量，计算50%抑制浓度，即为ic50值；具体结果见表1：（需要说明的是：表1中的化合物1是指如式1所示的化合物，以此类推。）表1抗hbv活性试验结果化合物ic50化合物ic501b16a2b17a3a18c4c19c5c20c6a21b7a22b8b23a9b24a10c25c11c26b12a27a13b28b14c29b15a30c注：a＜50nm，50nm≤b≤500nm，500nm＜c在该实施例中，化合物1-化合物30均对乙型肝炎病毒具有良好的抑制效果。其中，化合物3、化合物6、化合物7、化合物12、化合物15、化合物16、化合物17、化合物23、化合物24、化合物27对hbvdna的抑制活性小于50nm，部分化合物如化合物6、化合物7、化合物12、化合物15、化合物23对hbvdna的抑制活性小于10nm，因此，化合物3、化合物6、化合物7、化合物12、化合物15、化合物16、化合物17、化合物23、化合物24、化合物27在药物临床试验研究中具有极大地指导价值，特别是上述对hbvdna的抑制活性小于10nm的5个化合物具有显著的临床研究的价值。实施例32抗hiv活性试验将293t细胞按每孔6x104的密度加到96孔板上，用二甲基亚砜（dmso）溶解待测化合物，并配制8个不同的浓度，于感染前15分钟加入细胞培养液中，dmso作空白对照，再加入0.5ml病毒液（根据p24浓度将病毒原液稀释至0.1-0.5ngp24/ml）。感染后48小时，去除上清液，每孔中加入50μl细胞裂解液（triton）裂解细胞，再将细胞裂解产物加入至30μl荧光素酶底物中（biotium），用荧光检测器（agilent）测定细胞荧光素酶的相对活性，以dmso作对照，计算化合物对野生型hiv-i复制的半数抑制浓度，即为ic50值；具体结果见表2：（需要说明的是：表2中的化合物1是指如式1所示的化合物，以此类推。）表2抗hiv活性试验结果化合物ic50化合物ic501b16a2b17a3a18c4c19c5c20c6a21b7a22b8b23a9b24a10c25c11c26b12a27a13b28b14c29b15a30c注：a＜50nm，50nm≤b≤500nm，500nm＜c在该实施例中，化合物1-化合物30均对hiv病毒具有良好的抑制效果。其中，化合物3、化合物6、化合物7、化合物12、化合物15、化合物16、化合物17、化合物23、化合物24、化合物27对hbvdna的抑制活性小于50nm，部分化合物如化合物6、化合物7、化合物12、化合物15、化合物23对hiv的抑制活性小于10nm，因此，化合物3、化合物6、化合物7、化合物12、化合物15、化合物16、化合物17、化合物23、化合物24、化合物27在药物临床试验研究中具有极大地指导价值，特别是上述对hiv的抑制活性小于10nm的5个化合物具有显著的临床研究的价值。实施例33抗hpv活性试验构建含有hpv11/hpv6病毒复制起始区（也称为lcr，其带有hpv的e1和e2蛋白的结合位点）和在sv40启动子转录调控下的编码荧火虫荧光素酶基因的报道分子“复制子”载体。hpv复制起始区的存在及病毒e1或e2蛋白质存在或缺损时对荧光素酶基因的表达均无任何转录上的影响。该复制子转体和表达hpve1和e2蛋白质的转体的共转染导致取决于e1和e2的存在和复制子载体数目表达增加的荧光素酶活性增强。这归因于使含有病毒复制起始区的该复制子载体在哺乳细胞中复制的病毒e1和e2蛋白质的活性。通过在源于宫颈癌细胞的人类细胞系中共转染复制子-报道分子载体和成对hpv11/hpv6e1和e2表达载体，在细胞试验中评价了化合物对依赖于hpv11/hpv6的e1和e2的病毒复制的抑制活性。在转染后，将不同浓度的化合物dmso溶液加入细胞培养基中，孵育2-6天，用荧光检测器（agilent）测定细胞荧光素酶的相对活性，以dmso作对照，计算化合物对hpv基因组复制的半数抑制浓度，即为ic50值；具体结果见表3：（需要说明的是：表3中的化合物1是指如式1所示的化合物，以此类推。）表3抗hpv活性试验结果化合物ic50化合物ic501a16a2b17b3a18c4c19b5b20c6a21a7a22b8b23b9a24a10c25c11c26b12a27a13b28b14c29b15a30c注：a＜50nm，50nm≤b≤500nm，500nm＜c在该实施例中，化合物1-化合物30均对hpv病毒具有良好的抑制效果。其中，化合物1、化合物3、化合物6、化合物7、化合物9、化合物12、化合物15、化合物16、化合物21、化合物24、化合物27对hpv基因组复制的抑制活性小于50nm，部分化合物如化合物1、化合物3、化合物7、化合物12、化合物15、化合物21、化合物24对hpv基因组复制的抑制活性小于10nm，因此，化合物1、化合物3、化合物6、化合物7、化合物9、化合物12、化合物15、化合物16、化合物21、化合物24、化合物27在药物临床试验研究中具有极大地指导价值，特别是上述对hpv基因组复制的抑制活性小于10nm的7个化合物具有显著的临床研究的价值。在上述实施例中，相对于目前临床上使用的乙肝药物大多是核苷酸类细胞毒药物，而本发明所述四氢异喹啉类衍生物属于非核苷酸类细胞毒药物，能够显著有效地抑制乙型肝炎病毒，在用作治疗或预防乙型肝炎药物的研究领域具有重要的意义和极大的研究价值。同时，本发明所述四氢异喹啉类衍生物或其药学上可接受的盐还能够显著有效地抑制hiv病毒、hpv病毒，在用作治疗或预防hiv抗病毒药物、hpv抗病毒药物的研究领域具有重要的意义和极大的研究价值。以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页12