一种铜催化合成芳基(3-砜基苯并呋喃-2-基)甲酮化合物的方法与流程

本发明属于有机合成领域，涉及一种铜催化合成反应，具体涉及一种铜催化合成芳基(3-砜基苯并呋喃-2-基)甲酮化合物的方法。

背景技术：

苯并呋喃是一类重要的有机小分子骨架，不仅是许多生物活性天然产物、药物以及有机导电材料等的关键结构单元，而且还是多用途的有机合成子，所以发展苯并呋喃的合成方法一直是有机合成化学的重要研究课题之一。在各种天然和合成苯并呋喃衍生物中，它们表现出了良好的抗肿瘤、抗病毒、抗真菌、抗氧化、抗结核、免疫抑制剂等生理活性，例如：benzbromarone(尿酸排泄药)，amiodarone(抗心律失常药)，obovaten(抗肿瘤活性)，saprisartan(治疗高血压)和anigopreissina(抗微生物药)等活性。近年来，一些有效构建苯并呋喃类化合物的策略得到了充分发展(nat.chem.2019,11,797；org.lett.2019,21,955；org.lett.2019,21,8008；adv.synth.catal.2016,358,2984；angew.chem.int.ed.2013,52,4607；j.am.chem.soc.2009,131,17387etc.)。然而，这些方法大部分是对已发展策略的拓展，并不能从根本上解决苯并呋喃合成上存在的局限，缺乏实用价值。截止目前为止一种最常见合成苯并呋喃的方法是利用碱介导的亲核偶联物，随后由过渡金属催化活化炔烃与2-卤代酚heck型环化生成目标化合物。这一公开的催化策略还存在着一些缺陷例如：区域选择性差，需要使用强氧化剂和昂贵的配体，以及各种取代基的限制，反应条件苛刻，产物产率低等。因此，这样迫切的要求科学工作者们开发新的简便、高效的方法制备苯并呋喃。

磺酰(砜)类是另一类普遍的片段，广泛存在于许多具有高生物活性的天然产物以及药物分子当中，在有机合成以及药物化学中极为有用。由于磺酰类化合物在药物化学中的重要地位，研究开发温和条件下基于磺酰类化合物的合成具有重要的意义，能够为含磺酰基团药物及其衍生物的合成打开一个新的通道，为有机合成提供新的手段。同时，利用发展的方法学得到的结构类似的磺酰类化合物可以直接用于一些特定生物靶体的高通量筛选中。这样的小分子化合物库一旦经过有价值的生物模型的筛选，其结果不仅可以为得到活性高，选择性好的先导化合物提供可能性，而且在此过程中得到的构效关系将会为更加准确地揭示生命过程建立更为坚实可靠的数据库。因此，将砜基官能团引入到同时具有特殊生物活性的苯并呋喃骨架中，进而广泛地培养其生物学特性具有重要的意义。然而，经过大量的文献调研发现仅有少量的例子关于它们的合成，且现有的方法普遍存在着预设计的底物分子，收率低，反应条件苛刻，反应步骤繁琐，环境不友好等缺点。近年来，铜催化的有机化学反应成为了当前有机化学研究的热点方向之一，多种铜催化的化学反应已经被报道，比如碳-碳偶联反应、碳-杂原子偶联反应、分子内反应、多组分反应等。随着全球生态环境的急剧恶化，如何实现可持续发展已成为人类面临的重大问题，以从源头上消除污染、节省资源为核心的绿色化学研究已经成为解决日益严峻的生态环境问题的强有力手段。异氰与炔的反应具有环境友好、价格低廉等优点，这些优点使其特别适合作为化学工业生产。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种铜催化合成芳基(3-砜基苯并呋喃-2-基)甲酮化合物的方法，原料廉价易得，环境友好。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：一种铜催化合成芳基(3-砜基苯并呋喃-2-基)甲酮化合物的方法，在有机溶剂体系中，以式(1)所示的2-(1-羟基-3-芳基丙-2-炔-1-基)苯酚和式(2)所示的对甲苯磺酰基甲基异氰为原料，以碘化亚铜为催化剂，加热搅拌反应，通过tlc跟踪检测至反应完全，反应液后处理后得到式(3)所示的芳基(3-砜基苯并呋喃-2-基)甲酮化合物；其中，2-(1-羟基-3-芳基丙-2-炔-1-基)苯酚、对甲苯磺酰基甲基异氰的投料摩尔比为1.5：1；

式中，r¹为氢、甲氧基、甲基、氟、氯，ar为苯基、取代苯基、杂芳基、稠芳基，其中取代基为甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟或氯。

优选的，所述有机溶剂选自乙腈、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯中的一种。

更优选的，所述有机溶剂选自乙腈。

优选的，所述碘化亚铜的用量为式(1)所示的2-(1-羟基-3-芳基丙-2-炔-1-基)苯酚的物质的量的10mol％。

优选的，所述反应温度为60-100℃。

优选的，所述反应液后处理的方法为：反应结束后，将反应液倾入饱和食盐水中，用二氯甲烷萃取，然后用饱和食盐水反洗有机相，经无水氯化钙干燥、抽滤、减压蒸馏后再经硅胶柱层析分离，所得洗脱液减压蒸馏，干燥，制得式(3)所示的芳基(3-砜基苯并呋喃-2-基)甲酮化合物。

优选的，所述硅胶柱层析的洗脱液为石油醚：乙酸乙酯＝4：1，v/v。

与现有技术相比，本发明具有操作简单，原料和试剂易得，条件温和，反应体系绿色环保，产物易分离纯化，适用于合成各种高度官能化的芳基(3-砜基苯并呋喃-2-基)甲酮类化合物，特别适用于大规模的工业生产，可以高效、高收率(75％以上)地制得高纯度的芳基(3-砜基苯并呋喃-2-基)甲酮类化合物。

附图说明

图1为芳基(3-砜基苯并呋喃-2-基)甲酮衍生物3a的1h-nmr的核磁共振谱；

图2为芳基(3-砜基苯并呋喃-2-基)甲酮衍生物3a的13c-nmr的核磁共振谱；

图3为芳基(3-砜基苯并呋喃-2-基)甲酮衍生物3b的1h-nmr的核磁共振谱；

图4为芳基(3-砜基苯并呋喃-2-基)甲酮衍生物3b的13c-nmr的核磁共振谱；

图5为芳基(3-砜基苯并呋喃-2-基)甲酮衍生物3c的1h-nmr的核磁共振谱；

图6为芳基(3-砜基苯并呋喃-2-基)甲酮衍生物3c的13c-nmr的核磁共振谱；

图7为芳基(3-砜基苯并呋喃-2-基)甲酮衍生物3d的1h-nmr的核磁共振谱；

图8为芳基(3-砜基苯并呋喃-2-基)甲酮衍生物3d的13c-nmr的核磁共振谱；

图9为芳基(3-砜基苯并呋喃-2-基)甲酮衍生物3e的1h-nmr的核磁共振谱；

图10为芳基(3-砜基苯并呋喃-2-基)甲酮衍生物3e的13c-nmr的核磁共振谱。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明。

实施例1：苯基(3-砜基苯并呋喃-2-基)甲酮衍生物3a的制备

向带有磁力搅拌装置的25ml耐压管中加入ch3cn(4ml)、2-(1-羟基-3-芳基丙-2-炔-1-基)苯酚1a(0.224g，1.0mmol)和对甲苯磺酰基甲基异氰tsch2nc2a(0.293g，1.5mmol)，加入碘化亚铜(0.019g，0.1mol)搅拌均匀后，将其放入80℃油浴中继续搅拌。tlc检测底物消失，反应结束。将反应液倾入饱和氯化钠水溶液中(10ml)，用二氯甲烷(3×10ml)萃取，合并有机相，然后用水(3×10ml)反洗有机相，经过无水氯化钙干燥、抽虑、减压蒸馏等步骤得到粘稠的固体，最后经过硅胶柱层析(洗脱液为v石油醚:v乙酸乙酯＝4:1)得到黄色固体，经过nmr、ms证实为苯基(3-砜基苯并呋喃-2-基)甲酮衍生物3a，其收率为91％。

谱图解析数据3a：

黄色固体,m.p.115-116℃；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δh8.22-8.20(m,1h,arh),8.14-8.12(m,2h,arh),7.95-7.92(m,2h,arh),7.69-7.65(m,1h,arh),7.57-7.46(m,5h,arh),7.34(d,j＝8.0hz,2h,arh),2.41(s,3h,ch3)(图1)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δc184.7,153.7,152.7,144.8,138.1,135.6,134.6,130.3,129.8,128.8,128.2,127.8,125.54,125.45,123.7,122.3,112.4,21.7(图2)；hrms(esi-tof,m/z):calcdforc22h17o4s[m+h]⁺:377.0842,found377.0839.

实施例2：与实施例1不同的是，有机溶剂选自1,2-二氯乙烷，其收率为83％。

实施例3：与实施例1不同的是，有机溶剂选自1,4-二氧六环，其收率为75％。

实施例4：与实施例1不同的是，有机溶剂选自n，n-二甲基甲酰胺，其收率为87％。

实施例5：与实施例1不同的是，有机溶剂选自二甲基亚砜，其收率为84％。

实施例6：与实施例1不同的是，有机溶剂选自甲苯，其收率为82％。

实施例7：与实施例1不同的是，反应温度为60℃，其收率为77％。

实施例8：与实施例1不同的是，反应温度为100℃，其收率为88％。

实施例9：

用1b代替实施例1中的1a，其他条件同实施例1，其收率为87％。

谱图解析数据3b：

黄色固体,m.p.112-113℃；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δh.8.12(d,j＝8.0hz,2h,arh),7.98-7.93(m,3h,arh),7.70-7.66(m,1h,arh),7.55-7.51(m,2h,arh),7.43-7.38(m,1h,arh),7.35(d,j＝8.0hz,2h,arh),7.26-7.21(m,1h,arh),2.40(s,3h,ch3)(图3)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δc184.2,153.5,147.9(d,jf-c＝251.9hz),145.1,141.1(d,jf-c＝12.5hz),137.6,135.2,134.8,130.3,129.8,128.8,128.2,126.8(d,jf-c＝2.2hz),126.3(d,jf-c＝5.7hz),125.1(d,jf-c＝2.2hz),117.7(d,jf-c＝4.6hz),113.8(d,jf-c＝15.5hz),21.6(图4)；hrms(esi-tof,m/z):calcdforc22h16fo4s[m+h]⁺:395.0748,found395.0752.

实施例10：

用1c代替实施例1中的1a，其他条件同实施例1，其收率为79％。

谱图解析数据3c：

黄色固体,m.p.102-103℃；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δh8.11(d,j＝8.0hz,2h,arh),8.00(d,j＝8.0hz,1h,arh),7.96-7.04(m,2h,arh),7.69-7.64(m,1h,arh),7.54-7.50(m,2h,arh),7.38-7.28(m,4h,arh),2.47(s,3h,ch3),2.39(s,3h,ch3)(图5)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δc184.9,152.9,152.4,144.7,138.1,135.6,134.5,130.3,129.7,128.7,128.5,128.1,125.6,125.3,123.1,122.7,119.4,21.6,14.8(图6)；hrms(esi-tof,m/z):calcdforc23h19o4s[m+h]⁺:391.0999,found391.0986.

实施例11：

用1d代替实施例1中的1a，其他条件同实施例1，其收率为81％。

谱图解析数据3d：

白色固体,m.p.121-122℃；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δh8.11(d,j＝8.4hz,2h,arh),7.96-7.04(m,2h,arh),7.74(dd,j＝8.0hzand0.8hz,1h,arh),7.68-7.63(m,1h,arh),7.53-7.49(m,2h,arh),7.40-7.32(m,3h,arh),6.97(dd,j＝8.0hzand0.8hz,1h,arh),3.96(s,3h,och3),2.40(s,3h,ch3)(图7)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δc184.6,152.9,145.8,144.8,143.4,138.0,135.5,134.5,130.3,129.7,128.7,128.1,126.3,125.4,125.2,113.6,109.2,56.2,21.6(图8)；hrms(esi-tof,m/z):calcdforc23h19o5s[m+h]⁺:407.0948,found407.0952.

实施例12：

用1e代替实施例1中的1a，其他条件同实施例1，其收率为74％。

谱图解析数据3e：

白色固体,m.p.132-133℃；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δh8.15(d,j＝8.8hz,1h,arh),8.12-8.09(m,2h,arh),7.93-7.91(m,2h,arh),7.70-7.66(m,1h,arh),7.58(d,j＝2.0hz,1h,arh),7.55-7.51(m,2h,arh),7.47(dd,j＝8.4hzand2.0hz,1h,arh),7.35(d,j＝8.4hz,2h,arh),2.41(s,3h,ch3)(图9)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δc184.1,153.5,153.0,145.1,137.8,135.3,134.7,134.0,130.2,129.8,128.8,128.2,126.5,125.6,122.9,122.4,112.8,21.7(图10)；hrms(esi-tof,m/z):calcdforc22h16clo4s[m+h]⁺:411.0452,found411.0461.

实施例13：

用1f代替实施例1中的1a，其他条件同实施例1，其收率为75％。

谱图解析数据3f：

白色固体,m.p.113-114℃；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δh8.22-8.20(m,1h,arh),8.12(d,j＝8.4hz,2h,arh),8.01-7.96(m,2h,arh),7.58-7.46(m,3hv),7.34(d,j＝8.0hz,2h,arh),7.22-7.17(m,2h,arh),2.40(s,3h,ch3)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δc183.0,166.6(d,jf-c＝256.6hz),153.7,152.3,144.9,138.0,133.0(d,jf-c＝9.6hz),132.0(d,jf-c＝2.7hz),129.7,128.1,127.9,125.6,123.6,122.3(d,jf-c＝22.3hz),116.1,112.3,21.6；hrms(esi-tof,m/z):calcdforc22h16fo4s[m+h]⁺:395.0748,found395.0738.

实施例14：

用1g代替实施例1中的1a，其他条件同实施例1，其收率为79％。

谱图解析数据3g：

白色固体,m.p.137-138℃；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δh8.22(dd,j＝6.8hzand1.6hz,1h,arh),8.13-8.11(m,2h,arh),7.91-7.87(m,2h,arh),7.58-7.46(m,5h,arh),7.34(d,j＝8.0hz,2h,arh),2.40(s,3h,ch3)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δc183.3,153.7,152.0,144.9,141.1,137.9,133.9,131.5,129.7,129.1,128.1,128.0,125.8,125.6,123.6,122.3,112.3,21.6；hrms(esi-tof,m/z):calcdforc22h16clo4s[m+h]⁺:411.0452,found411.0451.

实施例15：

用1h代替实施例1中的1a，其他条件同实施例1，其收率为82％。

谱图解析数据3h：

白色固体,m.p.141-142℃；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δh8.19(dd,j＝6.4hzand2.0hz,1h,arh),8.12(d,j＝8.4hz,2h,arh),7.84(d,j＝8.4hz,2h,arh),7.56-7.44(m,3h,arh),7.34-7.31(m,4h,arh),2.46(m,3h,ch3),2.40(s,3h,ch3)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δc184.3,153.6,153.1,145.9,144.7,138.1,133.1,130.4,129.7,129.5,128.1,127.6,125.4,125.0,123.6,122.1,112.3,21.9,21.6；hrms(esi-tof,m/z):calcdforc23h19o4s[m+h]⁺:391.0999,found391.0982.

实施例16：

用1i代替实施例1中的1a，其他条件同实施例1，其收率为81％。

谱图解析数据3i：

白色固体,m.p.151-152℃；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δh8.17(dd,j＝6.8hzand2.8hz,1h,arh),8.12(d,j＝8.0hz,2h,arh),7.93(d,j＝8.8hz,2h,arh),7.55-7.43(m,3h,arh),7.33(d,j＝8.0hz,2h,arh),6.98(d,j＝8.8hz,2h,arh),3.90(m,3h,och3),2.39(s,3h,ch3)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δc183.1,164.8,153.6,153.4,144.7,138.1,132.8,129.7,128.6,128.1,127.5,125.4,124.5,123.6,122.0,114.1,112.2,55.6,21.6；hrms(esi-tof,m/z):calcdforc23h19o5s[m+h]⁺:407.0948,found407.0953.

实施例17：

用1j代替实施例1中的1a，其他条件同实施例1，其收率为87％。

谱图解析数据3j：

白色固体,m.p.144-145℃；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δh8.19(dd,j＝6.4hzand2.0hz,1h,arh),8.13(d,j＝8.4hz,2h,arh),7.87-7.85(m,2h,arh),7.55-7.44(m,3h,arh),7.35-7.32(m,4h,arh),2.75(q,j＝7.6hz,2h,ch2),2.40(s,3h,ch3),1.28(t,j＝7.6hz,3h,ch3)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δc184.4,153.7,153.2,152.0,144.8,138.2,133.4,130.6,129.8,128.4,128.2,127.7,125.5,125.0,123.7,122.2,112.3,29.2,21.7,15.1；hrms(esi-tof,m/z):calcdforc24h21o4s[m+h]⁺:405.1155,found405.1161.

实施例18：

用1k代替实施例1中的1a，其他条件同实施例1，其收率为81％。

谱图解析数据3k：

白色固体,m.p.145-147℃；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δh8.16(dd,j＝6.0hzand1.6hz,1h,arh),8.12(d,j＝8.4hz,2h,arh),7.93-7.89(m,2h,arh),7.55-7.52(m,1h,arh),7.50-7.43(m,2h,arh),7.32(d,j＝8.4hz,2h,arh),6.98-6.94(m,2h,arh),4.13(q,j＝6.8hz,2h,ch2),2.39(s,3h,ch3),1.45(t,j＝7.2hz,3h,ch3)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δc183.2,164.4,153.7,153.6,144.8,138.3,132.9,129.8,128.5,128.2,127.6,125.5,124.5,123.7,122.1,114.6,112.4,64.1,21.7,14.7；hrms(esi-tof,m/z):calcdforc24h21o5s[m+h]⁺:421.1104,found421.1121.

实施例19：

用1l代替实施例1中的1a，其他条件同实施例1，其收率为75％。

谱图解析数据3l：

白色固体,m.p.123-124℃；¹hnmr(cdcl3,400mhz):δh8.25-8.22(m,1h,arh),8.14-8.12(m,2h,arh),7.73-7.71(m,1h,arh),7.68-7.65(m,1h,arh),7.58-7.47(m,4h,arh),7.39-7.34(m,3h,arh),2.41(s,3h,ch3)；¹³cnmr(cdcl3,100mhz):δc183.2(d,jf-c＝2.6hz),162.6(d,jf-c＝247.2hz),153.7,151.8,144.9,137.9,137.4(d,jf-c＝6.8hz),130.5(d,jf-c＝7.6hz),129.8,128.2,128.1,126.2(d,jf-c＝3.1hz),126.1,125.7,123.6,122.3,121.6(d,jf-c＝21.4hz),116.6(d,jf-c＝22.8hz),112.4,21.7；hrms(esi-tof,m/z):calcdforc22h16fo4s[m+h]⁺:395.0748,found395.0752.

实施例20：

用1m代替实施例1中的1a，其他条件同实施例1，其收率为85％。

谱图解析数据3m：

白色固体,m.p.152-153℃；¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.32(s,1h),8.24-8.22(m,1h),8.10(d,j＝8.0hz2h),8.06(dd,j＝8.4hzand2.0hz,1h),7.95(d,j＝8.8hz,1h),7.91-7.87(m,2h),7.66-7.62(m,1h),7.59-7.47(m,4h),7.30(d,j＝8.4hz,2h),2.38(s,3h)；¹³c-nmr(cdcl3,100mhz)δ184.7,153.8,153.0,144.8,138.1,136.2,133.5,133.0,132.2,129.9,129.7,129.4,128.8,128.1,127.9,127.7,127.0,125.5,125.2,124.4,123.7,122.1,112.4,21.6.；hrms(esi-tof)m/zcalculatedforc26h19o4s[m+h]⁺:427.0999found:427.0992.

实施例21：

用1n代替实施例1中的1a，其他条件同实施例1，其收率为74％。

谱图解析数据3n：

白色固体,m.p.125-126℃；¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ8.34(d,j＝7.6hz,1h),8.18(d,j＝8.0hz,2h),7.97(d,j＝4.0hz,1h),7.83(d,j＝4.4hz,1h),7.61-7.48(m,3h),7.34(d,j＝8.0hz,2h),7.23-7.20(m,1h),2.40(s,3h)；¹³c-nmr(cdcl3,100mhz)δ174.9,153.4,151.2,144.8,142.1,138.2,136.4,136.2,129.6,128.6,128.3,128.3,126.2,125.6,124.1,122.9,112.3,21.7；hrms(esi-tof)m/zcalculatedforc20h15o4s2[m+h]⁺:383.0406found:383.0411.