本发明涉及一种氨基酸及其制备方法，特别是涉及一种半胱氨酸及其衍生物和其制备方法，应用于氨基酸及其制备工艺技术领域。
背景技术：
半胱氨酸是人体必备氨基酸之一，在人体中有不可替代的地位。这类半胱氨酸的衍生物就有潜在的生物活性，或许有潜在的医药价值。
目前常见的有一些合成方法都是在钯催化下用卤代芳香化合物与半胱氨酸发生偶联反应生成目标产物。但是金属钯过于昂贵不适合大量生产使用。还有一些方法是用氨基醇与硫醇进行反应，此类方法首先硫醇气味过于难闻，再加上氨基醇价格远远高于半胱氨酸。
综上所述，目前的方法都有很大的缺陷，尤其是当前半胱氨酸衍生物合成方法中反应原料过于昂贵，反应操作过于复杂。因此，需要寻找一个更为方便更为廉价的方法，这成为亟待解决的技术问题。
技术实现要素：
为了解决现有技术问题，本发明的目的在于克服已有技术存在的不足，提供一种半胱氨酸衍生物及其合成方法，在镍催化剂催化下制备半胱氨酸衍生物，本发明方法具有催化剂金属较便宜、反应温和、操作简单、产率较高的优势。
为达到上述发明创造目的，本发明采用如下发明构思：
一种以镍为催化剂半胱氨酸衍生物的制备方法，以结构式i和ii为原料，镍为催化剂，含氮类配体，锌粉为还原剂，无水氯化镁为添加剂，无水二甲基亚砜为溶剂制备结构式如化合物iii的半胱氨酸衍生物。反应式如下所示:
反应式中i的r1为苄氧碳基，苯甲酰基，酯基等基团保护的半胱氨酸，化合物ii中其中r为腈类，菲基，4-醛基，4-甲酸甲酯基，4-三氟甲基，喹啉，异喹啉等基团。
根据上述发明构思，本发明采用如下技术方案：
一种半胱氨酸衍生物的合成方法，步骤如下：
采用芳基卤化物(ii)或其衍生物、半胱氨酯(i)或其衍生物作为原料，所述芳基卤化物(ii)或其衍生物采用芳基溴；采用镍金属或其化合物作为催化剂，采用锌粉作为还原剂；采用含氮类杂环及其衍生物作为配体；
在空气氛围下，将芳基溴、半胱氨酯(i)或其衍生物、配体、还原剂、添加剂和催化剂按(1.1～1.2):1:(0.10～0.15):(2.0～2.2):(1.0～1.1):(0.05～0.15)的摩尔比溶于溶剂中，得到反应物体溶液，在室温下均匀搅拌反应物体溶液8～12h，进行反应，从而得到半胱氨酸衍生物，其结构式为：
所述半胱氨酯(i)或其衍生物的结构式为：
其中r1为苄氧碳基和苯甲酰基中至少一种保护基团，r为腈类、菲基、4-醛基、4-甲酸甲酯基、4-三氟甲基、喹啉、异喹啉中的至少一种基团；。
优选将芳基溴、半胱氨酯(i)或其衍生物、配体、还原剂、添加剂和催化剂按(1.1～1.2):1:(0.10～0.15):(2.0～2.2):(1.0～1.1):(0.10～0.15)的摩尔比溶于溶剂中，得到反应物体溶液。
上述配体优选采用4-二甲氧基联吡啶。
上述添加剂优选采用无水氯化镁。
使催化剂优选采用ni(acac)2。本发明催化剂的特点是廉价易得。
上述溶剂优选采用无水二甲基亚砜。
一种半胱氨酸衍生物，利用本发明半胱氨酸衍生物的合成方法进行制备。
本发明与现有技术相比较，具有如下显而易见的突出实质性特点和显著优点：
1.本发明反应以半胱氨酯和芳基溴作为底物，在催化剂，配体，还原剂，添加剂的作用下，常温下温和反应6-12小时，得到半胱氨酸衍生物；本发明催化剂金属较便宜，原料简单易得，反应温和，一步反应、步骤简单，操作安全，产率较高；
2.本发明方法简单易行，成本低，适合推广使用。
具体实施方式
以下结合具体的实施例子对上述方案做进一步说明，本发明的优选实施例详述如下：
实施例一：
在本实施例中，以n苄氧碳基保护的半胱氨酯和对溴苯甲酸甲酯为原料合成产物1，其结构式为：
在本实施例中，一种半胱氨酸衍生物的合成方法，步骤如下：
向干燥的schlenk管中依次加入n苄氧碳基保护的半胱氨酯(0.03mmol，80.7mg，100mol％)，对溴苯甲酸甲酯(0.032mmol,68.8mg,110mol％)锌粉(0.06mmol,39mg,200mol％),无水氯化镁(0.03mmol,28.6mg,100mol％),ni(acac)2(0.003mmol,7.7mg,10mol％)，4-二甲氧基联吡啶(0.0045mmol,0.0148g,15mol％)，最后用注射器加入dmso1ml，在室温下搅拌8-12h。反应结束后，无需后处理，直接用柱层析色谱法分离(乙酸乙酯：石油醚＝2：8)即可得到无色液体1，产率为90～95％。
对本实施例方法合成的产物1进行表征：
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.91(d,j＝8.2hz,2h),7.38–7.30(m,7h),5.66(d,j＝7.4hz,1h),5.10–5.01(m,2h),4.68(dd,j＝12.0,4.8hz,1h),3.89(s,3h),3.61(s,3h),3.53(dd,j＝14.1,4.6hz,1h),3.43(dd,j＝14.1,4.9hz,1h).
13cnmr(151mhz,cdcl3)δ170.50,166.60,155.59,141.73,136.04,130.11,128.62,128.46,128.33,128.18,128.01,67.25,53.73,52.75,52.20,35.45,29.76。
实施例二：
本实施例与实施例一基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，以n苄氧碳基保护的半胱氨酯和4-三氟甲基溴苯为原料合成产物2，其结构式为：
在本实施例中，一种半胱氨酸衍生物的合成方法，步骤如下：
向干燥的schlenk管中依次加入n苄氧碳基保护的半胱氨酯(0.03mmol，80.7mg，100mol％)，4-三氟甲基溴苯(0.032mmol,72mg,110mol％)锌粉(0.06mmol,39mg,200mol％),无水氯化镁(0.03mmol,28.6mg,100mol％),ni(acac)2(0.003mmol,7.7mg,10mol％)，4-二甲氧基联吡啶(0.0045mmol,0.0148g,15mol％)，最后用注射器加入dmso1ml，在室温下搅拌8-12h。反应结束后，无需后处理，直接用柱层析色谱法分离(乙酸乙酯：石油醚＝2：8)即可得到黄色固体2，产率为83～88％。
对本实施例方法合成的产物1进行表征：
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.49(d,j＝8.0hz,2h),7.44(d,j＝8.0hz,2h),7.35(dt,j＝12.7,6.3hz,5h),5.65(d,j＝7.1hz,1h),5.19–5.00(m,2h),4.68(d,j＝7.0hz,1h),3.62(s,3h),3.53(dd,j＝14.1,4.5hz,1h),3.42(dd,j＝14.1,4.7hz,1h).
13cnmr(151mhz,cdcl3)δ170.50,155.62,140.28,136.05,129.44,128.67,128.42,128.27,125.87,125.85,67.31,53.79,52.75,35.86,31.52,30.29。
实施例三：
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，以n苄氧碳基保护的半胱氨酯和4溴苯甲醛为原料合成产物3，其结构式为：
在本实施例中，一种半胱氨酸衍生物的合成方法，步骤如下：
向干燥的schlenk管中依次加入n苄氧碳基保护的半胱氨酯(0.03mmol，80.7mg，100mol％)，4溴苯甲醛(0.032mmol,59.2mg,110mol％)锌粉(0.06mmol,39mg,200mol％),无水氯化镁(0.03mmol,28.6mg,100mol％),ni(acac)2(0.003mmol,7.7mg,10mol％)，4-二甲氧基联吡啶(0.0045mmol,0.0148g,15mol％)，最后用注射器加入dmso1ml，在室温下搅拌8-12h。反应结束后，无需后处理，直接用柱层析色谱法分离(乙酸乙酯：石油醚＝2：8)即可得到白色固体3，产率为70～75％。
对本实施例方法合成的产物1进行表征：
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.89(s,1h),7.72(d,j＝8.1hz,2h),7.43(d,j＝8.0hz,2h),7.33(ddd,j＝17.2,9.5,5.2hz,5h),5.65(d,j＝7.3hz,1h),5.07(s,2h),4.77–4.66(m,1h),3.65(s,3h),3.58(dd,j＝14.1,4.7hz,1h),3.45(dd,j＝14.1,4.9hz,1h).
13cnmr(151mhz,cdcl3)δ191.22,170.44,155.61,144.23,136.00,134.19,130.15,128.67,128.42,128.24,67.30,53.74,52.87,35.01。
实施例四：
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，以n苄氧碳基保护的半胱氨酯和9-溴菲为原料合成产物4，其结构式为：
在本实施例中，一种半胱氨酸衍生物的合成方法，步骤如下：
向干燥的schlenk管中依次加入n苄氧碳基保护的半胱氨酯(0.03mmol，80.7mg，100mol％)，9-溴菲(0.032mmol,82.2mg,110mol％)锌粉(0.06mmol,39mg,200mol％),无水氯化镁(0.03mmol,28.6mg,100mol％),ni(acac)2(0.003mmol,7.7mg,10mol％)，4-二甲氧基联吡啶(0.0045mmol,0.0148g,15mol％)，最后用注射器加入dmso1ml，在室温下搅拌8-12h。反应结束后，无需后处理，直接用柱层析色谱法分离(乙酸乙酯：石油醚＝2：8)即可得到黄色固体4，产率为80～86％。
对本实施例方法合成的产物1进行表征：
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.63–8.54(m,1h),8.50(d,j＝8.2hz,1h),8.39(dd,j＝5.7,3.6hz,1h),7.87(s,1h),7.70(d,j＝7.7hz,1h),7.61–7.44(m,4h),7.24–7.11(m,5h),5.60(d,j＝7.6hz,1h),4.87(dd,j＝65.1,12.2hz,2h),4.64–4.52(m,1h),3.45(dd,j＝13.9,4.5hz,1h),3.36(dd,j＝13.9,4.9hz,1h),3.32(s,3h).
13cnmr(151mhz,cdcl3)δ170.76,155.62,136.13,131.97,131.50,131.41,130.95,130.22,130.16,128.62,128.56,128.36,128.22,128.09,127.31,127.22,127.17,127.13,126.04,123.24,122.64,67.10,53.88,52.50,36.84,31.52,30.29。
实施例五：
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，以n苄氧碳基保护的半胱氨酯和4溴-3-甲基苯甲腈为原料合成产物5，其结构式为：
在本实施例中，一种半胱氨酸衍生物的合成方法，步骤如下：
向干燥的schlenk管中依次加入n苄氧碳基保护的半胱氨酯(0.03mmol，80.7mg，100mol％)，4溴-3-甲基苯甲腈(0.032mmol,62.7mg,110mol％)锌粉(0.06mmol,39mg,200mol％),无水氯化镁(0.03mmol,28.6mg,100mol％),ni(acac)2(0.003mmol,7.7mg,10mol％)，4-二甲氧基联吡啶(0.0045mmol,0.0148g,15mol％)，最后用注射器加入dmso1ml，在室温下搅拌8-12h。反应结束后，无需后处理，直接用柱层析色谱法分离(乙酸乙酯：石油醚＝2：8)即可得到白色固体5，产率为85～90％。
对本实施例方法合成的产物1进行表征：
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.42–7.28(m,8h),5.65(d,j＝7.2hz,1h),5.07(q,j＝12.1hz,2h),4.69(d,j＝6.7hz,1h),3.68(s,3h),3.54(dd,j＝13.8,4.5hz,1h),3.39(dd,j＝13.8,5.0hz,1h),2.32(s,3h).
13cnmr(151mhz,cdcl3)δ170.39,155.58,141.95,138.05,135.94,133.04,129.90,128.66,128.44,128.25,126.95,118.81,108.94,67.30,53.53,52.89,34.61,20.21。
实施例六：
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，以n苄氧碳基保护的半胱氨酯和6-溴-2-甲基喹啉为原料合成产物6，其结构式为：
在本实施例中，一种半胱氨酸衍生物的合成方法，步骤如下：
向干燥的schlenk管中依次加入n苄氧碳基保护的半胱氨酯(0.03mmol，80.7mg，100mol％)，6-溴-2-甲基喹啉(0.032mmol,71mg,110mol％)锌粉(0.06mmol,39mg,200mol％),无水氯化镁(0.03mmol,28.6mg,100mol％),ni(acac)2(0.003mmol,7.7mg,10mol％)，4-二甲氧基联吡啶(0.0045mmol,0.0148g,15mol％)，最后用注射器加入dmso1ml，在室温下搅拌8-12h。反应结束后，无需后处理，直接用柱层析色谱法分离(乙酸乙酯：石油醚＝2：8)即可得到黄色液体6，产率为87～92％。
对本实施例方法合成的产物1进行表征：
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.95(dd,j＝13.5,8.7hz,2h),7.78(s,1h),7.66(d,j＝8.4hz,1h),7.29(dt,j＝16.4,7.6hz,6h),5.75(d,j＝7.6hz,1h),5.05(d,j＝12.2hz,1h),4.97(d,j＝12.2hz,1h),4.72–4.65(m,1h),3.55(dd,j＝14.2,4.6hz,1h),3.50(s,3h),3.49–3.44(m,1h),2.73(s,3h).
13cnmr_(151mhz,cdcl3)δ170.62,159.27,155.58,146.51,136.01,135.70,132.25,131.96,129.15,128.78,128.55,128.24,128.05,126.75,122.79,67.14,53.81,52.58,36.73,25.20。
实施例七：
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，以n苄氧碳基保护的半胱氨酯和4-溴异喹啉为原料合成产物7，其结构式为：
在本实施例中，一种半胱氨酸衍生物的合成方法，步骤如下：
向干燥的schlenk管中依次加入n苄氧碳基保护的半胱氨酯(0.03mmol，80.7mg，100mol％)，4-溴异喹啉(0.032mmol,66.6mg,110mol％)锌粉(0.06mmol,39mg,200mol％),无水氯化镁(0.03mmol,28.6mg,100mol％),ni(acac)2(0.003mmol,7.7mg,10mol％)，4-二甲氧基联吡啶(0.0045mmol,0.0148g,15mol％)，最后用注射器加入dmso1ml，在室温下搅拌8-12h。反应结束后，无需后处理，直接用柱层析色谱法分离(乙酸乙酯：石油醚＝2：8)即可得到黄色液体7，产率为80～85％。
对本实施例方法合成的产物1进行表征：
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ9.12(s,1h),8.65(s,1h),8.30(d,j＝8.4hz,1h),7.93(d,j＝8.1hz,1h),7.76(t,j＝7.6hz,1h),7.62(t,j＝7.4hz,1h),7.31(dd,j＝19.5,6.6hz,5h),5.90(d,j＝7.4hz,1h),5.01(dd,j＝31.0,12.1hz,2h),4.61(d,j＝7.1hz,1h),3.60–3.34(m,5h).
13cnmr(151mhz,cdcl3)δ170.52,155.57,152.65,146.79,136.30,136.08,131.42,128.67,128.54,128.35,128.22,128.15,128.08,127.92,126.96,124.35,67.10,53.89,52.57,37.43.
实施例八：
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，以n苯甲酰基保护的半胱氨酯和4-溴苯甲酸甲酯为原料合成产物8，其结构式为：
在本实施例中，一种半胱氨酸衍生物的合成方法，步骤如下：
向干燥的schlenk管中依次加入n苯甲酰基保护的半胱氨酯(0.03mmol，72.3mg，100mol％)，4溴苯甲酸甲酯(0.032mmol,68.8mg,110molmol％)锌粉(0.06mmol,39mg,200mol％),无水氯化镁(0.03mmol,28.6mg,100mol％),ni(acac)2(0.003mmol,7.7mg,10mol％)，4-二甲氧基联吡啶(0.0045mmol,0.0148g,15mol％)，最后用注射器加入dmso1ml，在室温下搅拌8-12h。反应结束后，无需后处理，直接用柱层析色谱法分离(乙酸乙酯：石油醚＝2：8)即可得到白色固体8，产率为85～90％。
对本实施例方法合成的产物1进行表征：
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.85(d,j＝8.4hz,2h),7.62(d,j＝7.5hz,2h),7.46(t,j＝7.4hz,1h),7.42–7.33(m,4h),6.95(d,j＝7.0hz,1h),5.09(dt,j＝7.1,4.7hz,1h),3.86(s,3h),3.70(dd,j＝14.3,4.6hz,1h),3.65(s,3h),3.52(dd,j＝14.3,4.7hz,1h).
13cnmr(151mhz,cdcl3)δ170.70,167.01,166.50,141.76,133.35,131.99,130.16,128.60,128.59,128.02,127.10,52.86,52.17,35.15。
综合上述实施例可知，本发明半胱氨酸衍生物的合成方法进行反应时，以半胱氨酯和芳基溴作为底物，在催化剂，配体，还原剂，添加剂的作用下，常温下温和反应6-12小时，得到半胱氨酸衍生物。本发明具有催化剂金属较便宜，原料简单易得，反应温和，一步反应、步骤简单，操作安全，产率较高。
上面对本发明实施例进行了说明，但本发明不限于上述实施例，还可以根据本发明的发明创造的目的做出多种变化，凡依据本发明技术方案的精神实质和原理下做的改变、修饰、替代、组合或简化，均应为等效的置换方式，只要符合本发明的发明目的，只要不背离本发明的技术原理和发明构思，都属于本发明的保护范围。