1.本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种曲格列汀杂质化合物。
背景技术：
2.琥珀酸曲格列汀(trelagliptin succinate)是一种二肽基肽iv(dpp-4)抑制剂。其化学名为2-[[6-[(3r)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-基]甲基]-4-氟-苄腈琥珀酸盐，cas号为1029877-94-8，其结构式如下：：
[0003][0004]
琥珀酸曲格列汀商品名是日本武田开发的第一个上市的长效dpp-4抑制剂，于2015年3月份在日本获得新药上市批准，剂量为每周一次口服100mg。该药有良好的安全性和耐受性，每周给药一次便可有效控制血糖水平，改善患者的用药依从性。由于其显著的疗效，所以其合成研究受到了国内外广泛关注。
[0005]
在专利ep2682110b1中，提及了一种琥珀酸曲格列汀的合成工艺：用6倍质量的四氢呋喃和3倍质量的异丙醇溶解曲格列汀，在55～65℃下加入琥珀酸的四氢呋喃溶液，保温反应15min，降温析晶，过滤，干燥得到琥珀酸曲格列汀，由曲格列汀合成琥珀酸曲格列汀的过程如下：
[0006][0007]
按照上述成盐的方法合成琥珀酸曲格列汀时发现了全新的杂质n，其结构如下所示：
[0008][0009]
新药研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量标准对药物有效成分的纯度和杂质的限度都有较为严格的规定，一般而言，超过0.1％的药物杂质应通过选择性方法来鉴定并定量，对于药物研发人员来说，开发高效的杂质合成路线定向合成工艺中所产生的杂质，以便获得杂质对照品，保证每批原料药质量检测工作
的开展(如，杂质hplc定位、杂质含量测定等)也是十分重要的工作。
[0010]
目前用于曲格列汀杂质n对照品主要通过从曲格列汀中分离提取来获得，该方法步骤繁琐，产率低，纯度低，有些结构类似的杂质很难完全分离开来，从而影响检测的准确性。随着国家对药品一致性研究工作的推进，确定杂质化合物琥珀酸曲格列汀杂质n的制备方法，提供合格的对照品，能够对曲格列汀的质量控制起到积极的作用。
[0011]
目前对于该曲格列汀杂质n的制备方法未见文献报道。因此，为曲格列汀杂质n探究一种生产成本低，操作简便、收率更高的工艺路线仍然是目前需要解决的问题。
技术实现要素：
[0012]
本发明的目的是提供一种曲格列汀杂质化合物n及其制备方法，该杂质化合物可作为琥珀酸曲格列汀成品检测标准中的杂质对照品，用于琥珀酸曲格列汀生产过程中的杂质定性及定量分析的质量控制环节。其制备方法新颖、原料易得、操作简单、样品纯度高。
[0013]
本发明提供了一种如式n所示的曲格列汀杂质化合物，其具体结构如下：
[0014][0015]
一种如式n所示的曲格列汀杂质化合物的制备方法，包括如下步骤：室温下，将化合物sm-1及化合物sm-2溶于有机溶剂中，加入缩合剂及碱，室温搅拌反应，所述的产物经重结晶得化合物n，合成路线如下：
[0016][0017]
优选地，所述缩合试剂选自下列物质中的一种与1-羟基苯并三唑的组合：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
[0018]
优选地，所述碱选自三乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、n,n-二异丙基乙胺中的一种或其组合，其中特别优选三乙胺。
[0019]
优选地，所述的sm-1、sm-2、碱、缩合剂的投料摩尔比为1：1.0～1.8：2.5～3.5：1.0～1.5，其中特别优选1：1.1：3.0：1.05。
[0020]
优选地，所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈中的一种或其组合，其中特别优选二氯甲烷。
[0021]
在一优方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为，反应液中加入纯化水搅拌(与水互溶的有机溶剂加入乙酸乙酯)，分液，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥
后减压浓缩，所得固体经重结晶得化合物n；所述重结晶溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或其组合。
[0022]
所述的式n化合物可转化为药学上可接受的盐、溶剂化物。
[0023]
所述的式n化合物，及其盐或溶剂化物可在检测琥珀酸曲格列汀中间体、原料药和/或制剂中的应用。
[0024]
综上，本发明取得的技术效果是：
[0025]
1.提供了一种高纯度的曲格列汀杂质化合物n，其可作为杂质对照品，用于生产过程中的曲格列汀的质量控制。
[0026]
2.提供了一条简便高效的制备曲格列汀杂质化合物n的方法，整个合成方法路线短，操作步骤简单，反应收率高，产品纯度高。
附图说明
[0027]
图1：化合物n的高分辨质谱图；
[0028]
图2：化合物n的核磁氢谱图；
[0029]
图3：化合物n的核磁碳谱图。
具体实施方式
[0030]
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
[0031]
新化合物的表征：
[0032][0033]
化合物n的高分辨质谱：esi-hrms:m/z＝500.2310[m+h]
+
[0034]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.71
–
7.69(m,1h),7.11(t,1h),7.00(d,1h),6.28(s,1h),5.38(s,1h),5.33
–
5.23(m,2h),4.94(dd,1h),4.05(s,1h),3.30
–
3.29(m,3h),3.18(d,1h),2.81(d,2h),2.58(t,2h),2.42
–
2.39(m,2h),2.21(s,1h),1.84(d,2h),1.68(s,1h),1.23(dd,6h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ172.51,171.28,166.44,163.88,162.86,159.45,152.46,144.31,135.60,116.67,115.89 115.66,106.88,90.56,68.12,55.45,52.20,46.25,45.20,30.95,29.80,29.01,27.89,21.73.
[0035]
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
[0036]
实施例1
[0037]
室温下，化合物sm-1即曲格列汀(3.58g，10.0mmol)、化合物sm-2即琥珀酸单异丙酯(1.76g，11.0mmol)，溶解在50ml干燥的二氯甲烷中,加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳
酰二亚胺盐酸盐(2.01g，10.5mmol)，1-羟基苯并三唑(1.42g，10.5mmol)，三乙胺(3.04g，30.0mmol)，室温下反应4h后，加入30ml纯化水，搅拌10分钟后，分液，收集有机相并用30ml饱和食盐水洗涤一次，收集有机相用无水na2so4干燥后，减压浓缩得到白色固体。将白色固体用25ml异丙醇重结晶，得化合物n，收率95.17％，hplc纯度99.91％。
[0038]
实施例2
[0039]
室温下，化合物sm-1即曲格列汀(3.58g，10.0mmol)、化合物sm-2即琥珀酸单异丙酯(1.60g，10.0mmol)，溶解在50ml干燥的二氯甲烷中,加入二环己基碳二亚胺(2.17g，10.50mmol)，1-羟基苯并三唑(1.42g，10.50mmol)，三乙胺(3.04g，30.0mmol)，室温下反应4h后，加入30ml纯化水，搅拌10分钟后，分液，收集有机相并用30ml饱和食盐水洗涤一次，收集有机相用无水na2so4干燥后，减压浓缩得到白色固体。将白色固体用25ml异丙醇重结晶，得化合物n，收率92.40％，hplc纯度99.82％。
[0040]
实施例3
[0041]
室温下，化合物sm-1即曲格列汀(3.58g，10.0mmol)、化合物sm-2即琥珀酸单异丙酯(2.88g，18.0mmol)，溶解在50ml干燥的二氯甲烷中,加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(1.60g，10.5mmol)，1-羟基苯并三唑(1.42g，10.5mmol)，三乙胺(3.04g，30.0mmol)，室温下反应4h后，加入30ml纯化水，搅拌10分钟后，分液，收集有机相并用30ml饱和食盐水洗涤一次，收集有机相用无水na2so4干燥后，减压浓缩得到白色固体。将白色固体用25ml异丙醇重结晶，得化合物n，收率87.85％，hplc纯度99.51％。
[0042]
实施例4
[0043]
室温下，化合物sm-1即曲格列汀(3.58g，10.0mmol)、化合物sm-2即琥珀酸单异丙酯(3.20g，20.0mmol)，溶解在50ml干燥的二氯甲烷中,加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(1.60g，10.50mmol)，1-羟基苯并三唑(1.42g，10.50mmol)，吡啶(2.37g，30.0mmol)，室温下反应4h后，加入30ml纯化水，搅拌10分钟后，分液，收集有机相并用30ml饱和食盐水洗涤一次，收集有机相用无水na2so4干燥后，减压浓缩得到白色固体。将白色固体用25ml异丙醇重结晶，得化合物n，收率80.35％，hplc纯度98.81％。
[0044]
实施例5
[0045]
室温下，化合物sm-1即曲格列汀(3.58g，10.0mmol)、化合物sm-2即琥珀酸单异丙酯(1.76g，11.0mmol)，溶解在50ml干燥的二氯甲烷中,加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(1.92g，10.0mmol)，1-羟基苯并三唑(1.35g，10.0mmol)，n,n-二异丙基乙胺(3.88g，30.0mmol)，室温下反应4h后，加入30ml纯化水，搅拌10分钟后，分液，收集有机相并用30ml饱和食盐水洗涤一次，收集有机相用无水na2so4干燥后，减压浓缩得到白色固体。将白色固体用25ml异丙醇重结晶，得化合物n，收率94.22％，hplc纯度99.85％。
[0046]
实施例6
[0047]
室温下，化合物sm-1即曲格列汀(3.58g，10.0mmol)、化合物sm-2即琥珀酸单异丙酯(1.76g，11.0mmol)，溶解在50ml干燥的二氯甲烷中,加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(2.88g，15.0mmol)，1-羟基苯并三唑(2.03g，15.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(3.67g，30.0mmol)，室温下反应4h后，加入30ml纯化水，搅拌10分钟后，分液，收集有机相并用30ml饱和食盐水洗涤一次，收集有机相用无水na2so4干燥后，减压浓缩得到白色固体。将白色固体用25ml异丙醇重结晶，得化合物n，收率90.11％，hplc纯度99.71％。
[0048]
实施例7
[0049]
室温下，化合物sm-1即曲格列汀(3.58g，10.0mmol)、化合物sm-2即琥珀酸单异丙酯(1.76g，11.0mmol)，溶解在50ml干燥的二氯甲烷中,加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(3.26g，17.0mmol)，1-羟基苯并三唑(2.29g，17.0mmol)，4-二甲氨基吡啶(3.67g，30.0mmol)，室温下反应4h后，加入30ml纯化水，搅拌10分钟后，分液，收集有机相并用30ml饱和食盐水洗涤一次，收集有机相用无水na2so4干燥后，减压浓缩得到白色固体。将白色固体用25ml异丙醇重结晶，得化合物n，收率94.87％，hplc纯度99.41％。
[0050]
实施例8
[0051]
室温下，化合物sm-1即曲格列汀(3.58g，10.0mmol)、化合物sm-2即琥珀酸单异丙酯(1.76g，11.0mmol)，溶解在45ml干燥的三氯甲烷中,加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(2.01g，10.50mmol)，1-羟基苯并三唑(1.42g，10.50mmol)，三乙胺(2.53g，25.0mmol)，室温下反应4h后，加入30ml纯化水，搅拌10分钟后，分液，收集有机相并用30ml饱和食盐水洗涤一次，收集有机相用无水na2so4干燥后，减压浓缩得到白色固体。将白色固体用25ml异丙醇重结晶，得化合物n，收率91.35％，hplc纯度99.85％。
[0052]
实施例9
[0053]
室温下，化合物sm-1即曲格列汀(3.58g，10.0mmol)、化合物sm-2即琥珀酸单异丙酯(1.76g，11.0mmol)，溶解在50ml干燥的四氢呋喃中,加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(2.01g，10.50mmol)，1-羟基苯并三唑(1.42g，10.50mmol)，三乙胺(3.54g，35.0mmol)，室温下反应4h后，加入30ml纯化水及40ml乙酸乙酯，搅拌10分钟后，分液，收集有机相并用30ml饱和食盐水洗涤一次，收集有机相用无水na2so4干燥后，减压浓缩得到白色固体。将白色固体用25ml甲醇重结晶，得化合物n，收率89.55％，hplc纯度99.70％。
[0054]
实施例10
[0055]
室温下，化合物sm-1即曲格列汀(3.58g，10.0mmol)、化合物sm-2即琥珀酸单异丙酯(1.76g，11.0mmol)，溶解在50ml干燥的乙腈中,加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(2.01g，10.50mmol)，1-羟基苯并三唑(1.42g，10.50mmol)，三乙胺(2.22g，22.0mmol)，室温下反应4h后，加入30ml纯化水及40ml乙酸乙酯，搅拌10分钟后，分液，收集有机相并用30ml饱和食盐水洗涤一次，收集有机相用无水na2so4干燥后，减压浓缩得到白色固体。将白色固体用25ml乙醇重结晶，得化合物n，收率84.25％，hplc纯度99.50％。
[0056]
实施例11
[0057]
室温下，化合物sm-1即曲格列汀(3.58g，10.0mmol)、化合物sm-2即琥珀酸单异丙酯(1.76g，11.0mmol)，溶解在50ml干燥的乙腈中,加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(2.01g，10.50mmol)，1-羟基苯并三唑(1.42g，10.50mmol)，三乙胺(3.85g，38.0mmol)，室温下反应4h后，加入30ml纯化水及40ml乙酸乙酯，搅拌10分钟后，分液，收集有机相并用30ml饱和食盐水洗涤一次，收集有机相用无水na2so4干燥后，减压浓缩得到白色固体。将白色固体用30ml乙醇重结晶，得化合物n，收率81.22％，hplc纯度98.97％。