本发明涉及制药
技术领域：
，特别是一种3-羟基-1-金刚烷胺过渡态中间体的制备方法。
背景技术：
：维格列汀（vildagliptin）是诺华研发的一款dpp-4抑制剂，适用于治疗2型糖尿病，于2011年8月正式获得cfda批准上市。关于原研公司诺华的专利申请，维格列汀化合物最早在申请日为1999年12月9日的专利申请cn1160330c中公开，该申请已经授权，保护了维格列汀化合物或其可药用盐以及它们用于抑制dpp-iv、糖尿病、肥胖症的用途，该专利到期日为2019年12月9日。3-羟基-1-金刚烷胺是其重要的中间体，在专利开放，且进入医保目录后，该药品的需求量应该会加大。根据《精细化工反应安全风险评估导则（试行）》，反应工艺危险度等级评估，等级温度后果1tp＜mtsr＜mtt＜td24反应危险性较低2tp＜mtsr＜td24＜mtt潜在分解风险3tp≤mtt＜mtsr＜td24存在冲料和分解风险4tp≤mtt＜td24＜mtsr冲料和分解风险较高、潜在爆炸风险5tp＜td24＜mtsr＜mtt爆炸风险较高其中tp是反应温度。mtsr是失控体系能达到的最高温度，即当放热化学反应处于冷却失效、热交换失控的情况下，由于反应体系存在热量累积，整个体系在一个近似绝热的情况下发生温度升高。在物料累积最大时，体系能够达到的最高温度称为失控体系能达到的最高温度。mtsr与反应物料的累积程度相关，反应物料的累积程度越大，反应发生失控后，体系能达到的最高温度mtsr越高。mtt是技术最高温度，技术最高温度可以按照常压体系和密闭体系两种方式考虑。对于常压反应体系来说，技术最高温度为反应体系溶剂或混合物料的沸点；对于密封体系而言，技术最高温度为反应容器最大允许压力时所对应的温度。工艺温度tp，目标工艺操作温度，也是反应过程中冷却失效时的初始温度。冷却失效时，如果反应体系同时存在物料最大量累积和物料具有最差稳定性的情况，在考虑控制措施和解决方案时，必须充分考虑反应过程中冷却失效时的初始温度，安全地确定工艺操作温度。td24是tmrad为24h的温度，失控反应体系的最坏情形可以视为绝热条件，在绝热条件下，失控反应到达最大反应速率所需要的时间，称为最大反应速率到达时间，可以通俗的理解为致爆时间，用tmrad表示。tmrad是温度的函数，是一个时间衡量尺度。tmrad用于评估失控反应最坏情形发生的可能性，是人为控制最坏情形发生所拥有的时间长短。通常用tdn表示，n代表时间，以小时表示。td24表示失控反应最大反应速率到达时间为24h对应的温度。现有的3-羟基-1-金刚烷胺中间体是由金刚烷胺盐酸盐、98%浓硫酸试剂级、98%浓硝酸试剂级制备所得，现有常规制备方法是在反应釜中加入金刚烷胺盐酸盐，然后缓慢加入浓硫酸，然后滴加硝酸进行反应；该工艺根据反应热风险评估得出，反应的危险度等级为5级，危险等级非常高，不达要求，且tp与td24非常接近，爆炸危险性非常高，故需要进行工艺优化。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种3-羟基-1-金刚烷胺过渡态中间体的制备方法，该制备方法的危险等级为2级，本发明的3-羟基-1-金刚烷胺过渡态中间体的制备方法解决了现有技术制备过程危险等级高、易爆炸的技术问题。为实现上述目的，本发明提供一种3-羟基-1-金刚烷胺过渡态中间体的制备方法，所述方法包括以下步骤：ss1：金刚烷胺硫酸盐硫酸混合液的制备：冰水下，在搅拌状态下向金刚烷胺盐酸盐中滴加96%~98%浓硫酸，反应0.5~1.0h备用；所述金刚烷胺盐酸盐和96%~98%浓硫酸的摩尔比为1:3~30，浓硫酸的滴加速度为1~2g/min，搅拌速度为20rpm~150rpm；ss2：向1000ml反应釜内加入发烟硝酸，在搅拌状态下再向反应釜内滴加96%~98%浓硫酸，所述发烟硝酸和浓硫酸的摩尔比为1:1~12；浓硫酸的滴加速度为9g/min~20g/min，搅拌速度为50rpm~300rpm，滴加完毕后再反应0.1~0.5h；ss3：升温反应釜至-10℃~50℃，滴加步骤ss1所配置的金刚烷胺硫酸盐硫酸混合液，所述ss2中发烟硝酸和ss1中金刚烷胺盐酸盐摩尔比为1~3:1，滴加速度0.4~2.0g/min，滴加时间4~20h，滴加结束后，保温反应1~6h，即得3-羟基-1-金刚烷胺过渡态中间体。优选地，所述步骤ss1金刚烷胺硫酸盐硫酸混合液的另一种制备方式为：金刚烷胺硫酸盐和96%~98%浓硫酸按搅拌混合均匀备用；所述金刚烷胺硫酸盐和96%~98%浓硫酸的摩尔比为1:2.5~29.5。优选地，所述步骤ss1中，金刚烷胺盐酸盐和98%浓硫酸的摩尔比中优选为1：4~8。优选地，所述步骤ss2中，发烟硝酸和浓硫酸的摩尔比优选为1：2~10。优选地，所述步骤ss2中，浓硫酸滴加速度为9g/min。优选地，所述步骤ss2中，搅拌速度优选为150~200rpm。优选地，所述步骤ss3中，升温反应釜至30~50℃。优选地，所述步骤ss3中，金刚烷胺硫酸盐硫酸混合液的滴加速度为1~1.5g/min。优选地，所述步骤ss3中，滴加时间为10~12h。优选地，所述步骤ss3中，步骤ss1所配置的金刚烷胺硫酸盐硫酸混合液滴加结束后，保温反应时间2~3h。优选地，所述步骤ss3中，所述发烟硝酸和金刚烷胺盐酸盐摩尔比优选为：2.3~2.5：1。与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明通过改变浓硫酸和浓硝酸的滴加方式，使硝酸比一直处于高比例状态，有利于加快反应速度，减少物料累积度，同时反应结束后进行产品的热稳定性测试来进行验证。同时降低反应温度，使得反应温度与二次分解温度差距加大，保障反应安全性。具体实施方式下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例1一种3-羟基-1-金刚烷胺过渡态中间体的制备方法，包括以下步骤：ss1：金刚烷胺硫酸盐硫酸混合液的制备：冰水下，在50rpm的搅拌状态下，向0.76mol金刚烷胺盐酸盐中以1.5g/min的滴加速度滴加96%浓硫酸3.68mol，搅拌反应0.5h备用；ss2：向1000ml反应釜内加入98%硝酸1.81mol，在150rpm搅拌状态下再向反应釜内滴加96%浓硫酸4.12mol，浓硫酸的滴加速度为9g/min，滴加完毕后反应0.5h；ss3：升温反应釜至30℃，滴加步骤ss1所配置好的混合液，所述ss2中发烟硝酸和ss1中金刚烷胺盐酸盐摩尔比为2.38:1，滴加速度为1g/min，滴加时间10h，滴加结束后，继续反应2h，即得3-羟基-1-金刚烷胺过渡态中间体。对该制备过程的参数进行测试，得出：tp=30℃，δt=102.62℃，q=165.40kj，热累计度为2.92%，td24=58℃，mtsr=33℃，mtt=320℃，其中mtsr=tp+δt总*热累计度结论：tp＜mtsr＜td24＜mtt评估等级为2级反应实施例2一种3-羟基-1-金刚烷胺过渡态中间体的制备方法，包括以下步骤：ss1：金刚烷胺硫酸盐硫酸混合液的制备：冰水下，在50rpm的搅拌状态下，向0.76mol金刚烷胺盐酸盐中以1.5g/min的滴加速度滴加96%浓硫酸3.68mol，搅拌反应0.5h备用；ss2：向1000ml反应釜内加入98%硝酸1.81mol，在150rpm搅拌状态下再向反应釜内滴加96%浓硫酸4.12mol，浓硫酸的滴加速度为9g/min，滴加完毕后反应0.5h；ss3：升温反应釜至50℃，滴加步骤ss1所配置好的混合液，所述ss2中发烟硝酸和ss1中金刚烷胺盐酸盐摩尔比为2.38:1，滴加速度为1g/min，滴加时间12h，滴加结束后，继续反应2h，即得3-羟基-1-金刚烷胺过渡态中间体。对该制备过程的参数进行测试，得出：tp=50℃，δt=103.62℃，q=166.40kj，热累计度为2.00%，td24=58℃，mtsr=52.07℃，mtt=320℃结论：tp＜mtsr＜td24＜mtt评估等级为2级反应实施例3一种3-羟基-1-金刚烷胺过渡态中间体的制备方法，包括以下步骤：ss1：金刚烷胺硫酸盐硫酸混合液的制备：冰水下，在50rpm的搅拌状态下，向0.26mol金刚烷胺盐酸盐中以1.5g/min的滴加速度滴加96%浓硫酸1.91mol，搅拌反应0.5h备用；ss2：向1000ml反应釜内加入98%硝酸0.61mol，在150rpm搅拌状态下再向反应釜内滴加96%浓硫酸5.6mol，浓硫酸的滴加速度为9g/min，滴加完毕后反应0.5h；ss3：升温反应釜至30℃，滴加步骤ss1所配置好的混合液，所述ss2中发烟硝酸和ss1中金刚烷胺盐酸盐摩尔比为2.35:1，滴加速度为1g/min，滴加时间10h，滴加结束后，继续反应2h，即得3-羟基-1-金刚烷胺过渡态中间体。对该制备过程的参数进行测试，得出：tp=30℃，δt=43.40℃，q=53.83kj，热累计度为1.26%，td24=58℃，mtsr=30.55℃，mtt=320℃结论：tp＜mtsr＜td24＜mtt评估等级为2级反应实施例4一种3-羟基-1-金刚烷胺过渡态中间体的制备方法，包括以下步骤：ss1：金刚烷胺硫酸盐硫酸混合液的制备：冰水下，在50rpm的搅拌状态下，向0.26mol金刚烷胺盐酸盐中以1.5g/min的滴加速度滴加96%浓硫酸1.91mol，搅拌反应0.5h备用；ss2：向1000ml反应釜内加入98%硝酸0.61mol，在150rpm搅拌状态下再向反应釜内滴加96%浓硫酸5.6mol，浓硫酸的滴加速度为9g/min，滴加完毕后反应0.5h；ss3：升温反应釜至50℃，滴加步骤ss1所配置好的混合液，所述ss2中发烟硝酸和ss1中金刚烷胺盐酸盐摩尔比为2.35:1，滴加速度为1g/min，滴加时间12h，滴加结束后，继续反应2h，即得3-羟基-1-金刚烷胺过渡态中间体。对该制备过程的参数进行测试，得出：tp=50℃，δt=40.40℃，q=50.73kj，热累计度为1.20%，td24=58℃，mtsr=50.48℃，mtt=320℃）结论：tp＜mtsr＜td24＜mtt评估等级为2级反应对比例1一种3-羟基-1-金刚烷胺过渡态中间体的制备方法，包括以下步骤：ss1：室温下，向1000ml反应釜内加入0.76mol金刚烷胺盐酸盐；ss2：以1.5g/min的滴加速度滴加96%浓硫酸7.8mol，搅拌速度为150rpm，浓硫酸的滴加速度为9g/min，滴加完毕后反应0.5h；ss3：升温反应釜至30℃，在150rpm搅拌状态下滴加1.81mol发烟硝酸，滴加时间约4h，发烟硝酸的滴加速度为2g/min。ss4：升温反应釜至50℃，继续反应2h，即得3-羟基-1-金刚烷胺过渡态中间体。对该制备过程的参数进行测试，得出：tp=50℃，δt=141.02℃，q=131.05kj，热累计度为49.84%，td24=58℃，mtsr=120℃，mtt=320℃结论：tp＜td24＜mtsr＜mtt评估等级为5级反应，危险等级非常高，不达要求，且tp与td24非常接近，爆炸危险性非常高。对比例2一种3-羟基-1-金刚烷胺过渡态中间体的制备方法，包括以下步骤：ss1：室温下，向1000ml反应釜内加入0.26mol金刚烷胺盐酸盐；ss2：以1.5g/min的滴加速度滴加96%浓硫酸7.5mol，搅拌速度为150rpm，浓硫酸的滴加速度为9g/min，滴加完毕后反应0.5h；ss3：升温反应釜至30℃，在150rpm搅拌状态下滴加0.61mol发烟硝酸，滴加时间约4h，发烟硝酸的滴加速度为2g/min。ss4：升温反应釜至50℃，继续反应2h，即得3-羟基-1-金刚烷胺过渡态中间体。对该制备过程的参数进行测试，得出：tp=50℃，δt=135.4℃，q=164.7kj，热累计度为42.5%，td24=58℃，mtsr=120℃，mtt=320℃其中mtsr=tp+δt总*热累计度结论：tp＜td24＜mtsr＜mtt评估等级为5级反应，危险等级非常高，不达要求，且tp与td24非常接近，爆炸危险性非常高。从上述的实施例和对比例可以看出，本发明可以通过调整3-羟基-1-金刚烷胺过渡态中间体制备过程中浓硫酸和浓硝酸的滴加方式，使硝酸比一直处于高比例状态，有利于加快反应速度，减少物料累积度，同时反应结束后进行产品的热稳定性测试来进行验证，本发明制备方法降低反应温度，使得反应温度与二次分解温度差距加大，保障反应安全性。而对比例中的反应等级是5级，危险等级非常高。尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。当前第1页12