一、技术领域
本发明涉及化学合成的方法，特别是一种避免使用硫醚(作为起始原料或中间体)来合成非罗考昔关键中间体的新方法。
二、
背景技术：
非罗考昔是一种兽用非甾体类抗炎药，可通过选择性抑制环氧酶-2(cox-2)介导的前列腺素合成，从而发挥解热、镇痛和抗炎作用。cox-2是环氧化酶的一种亚型，主要负责合成前列腺素，调控疼痛、炎症以及发烧。选择性抑制cox-2可以有效缓解骨关节炎疼痛。在犬体外的全血检测中，非罗考昔对cox-2的选择性约为cox-1的380倍。经fda批准，非罗考昔目前可以用于治疗马类骨关节炎以及由临床手术引起的急性、慢性疼痛和炎症。由于该产品具有良好的治疗效果和适口性，具有非常好的市场前景。
目前，关于非罗考昔的合成报道还很少，专利wo9714691中公开的非罗考昔的合成方法，主要还是利用苯甲硫醚为原料，依次经过f-c酰基化反应、氧化反应、溴代反应、和环丙氧基乙酸反应制得非罗考昔。
利用上述方法合成，不可避免的要使用到硫醚(作为起始原料或中间体)，而硫醚有着容易挥发、臭味重的缺点，为避免使用硫醚(作为起始物料或中间体)，前人已经做了一系列的研究，其中包括：
cn110452199中使用如下方法：直接使用氧化好的对甲基磺酰基苯乙酸甲酯作为起始原料；
cn110105314、cn107686471和cn111201212中使用如下通式方法:
cn107778204中使用如下通式方法：
三、
技术实现要素：
本发明目的在于提供一种污染少、反应条件温和的非罗考昔关键中间体的制备方法。
本发明所制备的非罗考昔中间体结构式为如下，即式i化合物(2-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-丙酮)；
考虑到市售或易于获得的各种硼酸和硼酸酯，以及这些化合物与众多官能团的相容性，我们考虑在制备砜时将这些硼衍生物用作前体。
为了实现上述目的，本发明非罗考昔中间体的制备方法采用的技术方案为：
一种非罗考昔关键中间体的制备方法，包括如下步骤：
(1)将含(4-异丁酰基苯基)硼酸或硼类衍生物、甲基亚磺酸钠、催化剂、碱加入有机溶剂中，再将体系加热到40℃～190℃，反应5～20h，得到反应液。
(2)反应液中加入适量的饮用水，再加入合适的有机溶剂进行多次萃取，合并有机相后，减压蒸去有机溶剂得到该中间体，即式i化合物(2-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-丙酮)。
上述制备方法进一步地，
其中所述步骤(1)中催化剂为cui、cubr2、cu(no3)2、cu(acac)2、cu(oac)2、cu(tfa)2中的一种或几种，进一步优选为cu(oac)2；
所述步骤(1)中碱为三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、吡啶，dbu中的一种或多种，进一步优选为碳酸钾。
所述步骤(1)中有机溶剂为二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、异丙醇、二氯甲烷中的一种或几种，进一步优选为二甲基亚砜；
所述步骤(1)中催化剂铜盐用量为含(4-异丁酰基苯基)硼酸或硼类衍生物的0.001～1.5当量，进一步优选为0.1当量。
所述步骤(1)中碱用量为含(4-异丁酰基苯基)硼酸或硼类衍生物的1.5～5.0当量，进一步优选为2.0当量。
所述步骤(1)中有机溶剂体积用量为含(4-异丁酰基苯基)硼酸或硼类衍生物的质量的5～20倍，进一步优选为10倍。
所述步骤(1)中反应温度为40～190℃，反应时间为5～20h，进一步优选为反应温度60～120℃，反应时间6～10h。
其中所述步骤(2)中，适量饮用水为含(4-异丁酰基苯基)硼酸或硼类衍生物的质量的5～20倍，进一步优选为8倍。
所述步骤(2)中，有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸异丙酯、甲苯中的一种，进一步优选为乙酸乙酯。
所述步骤(2)中，减压蒸除有机溶剂的温度为35～75℃，进一步优选为45～55℃。
本发明的技术路线如下所示：
与现有的技术相比较，本发明的优点是：
1、本发明采用含(4-异丁酰基苯基)硼酸或硼类衍生物作为反应原料，不仅能够得到高收率的目标产物，而且避免使用到硫醚类或亚砜类等对环境危害大的化合物原料或中间体，生产更加环保化；
2、本发明采用一锅法制备该目标化合物，采用一次性加料，一步反应的方式，副反应少，反应便于控制，目标化合物易于分离，使产品的质量和收率都得到大幅提高。
四、具体实施案例：
式i化合物的合成工艺具体操作为：
(1)将式ii化合物(28.80g，0.15mol)溶于dmso(288ml)中，常温下依次直接加入cu(oac)2(3.00g，0.015mol)、碳酸钾(41.16g，0.30mol)、甲基亚磺酸钠(30.63g，0.30mol)，加料完毕搅拌数分钟后，缓慢升温至60℃，反应12h，hplc监测原料(式ii化合物)反应完全。
(2)降温后向反应液中加入饮用水(230ml)，分三批次加入乙酸乙酯萃取反应液(150ml+100ml+100ml)，将三次萃取的有机相合并之后，加入无水硫酸钠干燥1h，滤除干燥剂，滤液于50℃减压浓缩溶剂至干，得到式i化合物(30.21g，0.13mol，淡黄色固体，收率：86.7％)；1hnmr(400mhz，cdcl3)，δ：8.26～7.94(m,4h),3.34(s，1h)，3.31(m，3h)，1.19～1.17(m，6h)。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。